Estimation de la fonction rénale pour la prescription

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1 Colloque PCL-PHA 31/05/2012 Estimation de la fonction rénale pour la prescription F Livio, Pharmacologie clinique, DL

2 Maladie rénale chronique : prévalence Dans population générale, en augmentation (diabète, HTA): Europe 7-10% USA 15% ( ) 13% ( ) Coresh et al. JAMA 2007;298: US Renal Data System

3 Maladie rénale chronique : classification National Kidney Foundation Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) Une classification controversée Stades (KDOQI) GFR (ml/min/1.73m 2 ) 1 90* * <15 * + anomalies biologiques, histologiques ou morphologiques 3

4 Prévalence de l insuffisance rénale à l hôpital Prévalence très élevée Fonction de l âge, du type d unité hospitalière GFR<60 ml/min : 70% patients dans unité de réhabilitation 30% à l admission aux urgences Pather et al. Int J Gen Med 2009;2:117-9 De Francisco et al. Eur J Int Med 2010:21:

5 Impact de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique Impact sur ADME, mais excrétion surtout Adaptation posologique si : Médicaments éliminés 50% par voie rénale Fonction rénale débit de filtration glomérulaire <60 ml/min Mais tenir compte aussi de : Marge thérapeutique étroite Métabolites actifs ou toxiques éliminés par voie rénale Médicaments glucuroconjugués éliminés par voie rénale 5

6 Quelques médicaments à clairance rénale prédominante (Q 0 <0.5) anti-infectieux cardio-vasculaire psychotropes antiagrégants antinéoplasiques antidiabétiques hypolipémiants bêta-lactames, quinolones, trimethoprime, aminoglycosides, vancomycine, teicoplanine, daptomycine, fluconazole, ethambutol, tenofovir, emtricitabine, lamivudine, aciclovir, valaciclovir, valganciclovir digoxine, aténolol, lisinopril, sotalol lithium, gabapentine, prégabaline eptifibatide cisplatine, carboplatine, méthotrexate metformine, exenatide, sitagliptine bezafibrate non exhaustif 6

7 Patiente de 85 ans, diabétique, admise en urgence pour douleurs abdominales aiguës et souffle court, créatinine 98 micromol/l Laparotomie (blanche), décès Acidose lactique sous metformine Clairance selon Cockcroft-Gault : 23 ml/min Van der Linden et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2007;151:

8 Créatinine p : un marqueur très imparfait de la GFR Créatinine p résultante de : Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire Masse musculaire Diète Selon Shemesh et al Kidney Int 1985;28:830-8 Particulièrement mauvaise : âgés; dénutris; hospitalisés 8

9 Estimation de la fonction rénale pour adaptation posologique La méthode idéale Simple, rapide Proche de la vraie GFR, pour tous les patients Idem études pharmacocinétiques faites par l industrie 9

10 Estimation de la fonction rénale dans l industrie Pendant ~40 ans : Clairance de la créatinine selon formule Cockcroft-Gault Avec mesure de créatinine non standardisée Recommandation FDA récente pour essais cliniques: Cockcroft-Gault et MDRD, créatinine standardisée M pdf (mai 2012) 10

11 Clairance de la créatinine selon Cockcroft-Gault (1976) Clairance créatinine (ml/min) = [(140-âge) poids/créat p ] k Créat p µmol/l; k 1.23 homme, k 1.03 femme 249 patients, hommes, ans, 72 kg, clairance créatinine 73 ml/min Référence clairance de la créatinine par récolte urinaire 24h Créatinine non standardisée Simple, développée pour adaptation posologique, bon recul Surestimation si poids élevé (obésité, ascite ) Basé sur créatinine = marqueur imparfait de la filtration glomérulaire Cockcroft DW, Gault H. Prediction of creatinine clearance Nephron 1976;16:

12 GFR estimée par MDRD (2006) egfr (ml/min/1.73m 2 )= 175 (Créat p ) âge (0.742 si femme) (1.212 si noir) Créat p en µmol/l, standardisée Collectif de l étude Modification of Diet in Renal Disease 1628 patients, 50 ans, 80 kg, caucasiens, peu de diabétiques (6%), GFR 40 ml/min/1.73m 2, référence 125 I-iothalamate Transmission automatique par laboratoire, détection IR GFR normalisée pour 1.73 m 2 Basé sur créatinine = marqueur imparfait de la filtration glomérulaire Levey et al. Ann Intern Med 1999;130: Levey et al. Ann Intern Med 2006;145:

13 MDRD normalisé versus dénormalisé Dénormalisation : MDRD BSA/1.73 Jones. Clin Biochem Rev 2011;32:

14 Performance MDRD IC ligne d identité moyenne IC Imprécision +++ au delà de 60 ml/min/1.73 m 2 Froissard et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

15 Performance MDRD versus Cockcroft-Gault Levey et al. Ann Int Med 2006;145:247-54

16 GFR estimée par CKD-EPI (2009) egfr (ml/min/1.73m 2 ) = 141 min( creat p /k,1) α max( creat p /k,1) âge (1.018 si femme) (1.159 si noir) Créat p µmol/l standardisée; K 0.9 homme, 0.7 femme; α homme, femme CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 8254 patients, 50 ans, 82 kg, caucasiens et noirs, diabétiques 30%, GFR 68 ml/min/1.73m 2, référence iothalamate Transmission automatique par laboratoire, détection IR GFR normalisée pour 1.73 m 2 Basé sur créatinine = marqueur imparfait de la filtration glomérulaire Levey et al. Ann Intern Med 2009;150:

17 Performance CKD-EPI versus MDRD CKD-EPI meilleure que MDRD pour GFR >60 CKD-EPI ± idem MDRD pour GFR <60 Limite des 2 équations : imprécision +++ Levey et al. Ann Intern Med 2009;150:

18 Estimation fonction rénale pour la prescription Concordance entre ces différentes estimations? Supériorité d une équation sur les autres? 18

19 Adaptation posologique : Cockcroft-Gault vs MDRD Etudes très hétérogènes Discordance GFR et doses de médicaments dans toutes les études Impact clinique non évalué : efficacité?, tolérance? Stevens et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:

20 Comparaison des adaptations posologiques Cockcroft-Gault versus MDRD La plus grande étude comparative : 5500 sujets Evaluation des posologies de 15 médicaments éliminés par voie rénale Cockcroft-Gault versus MDRD dénormalisé Taux de concordance des posologies : 89% Concordance plus faible si 4-5 paliers posologiques : ~80% Posologies plus basses avec MDRD Stevens et al. Am J Kidney Dis 2009;54:

21 Equations recommandées pour l adaptation posologique National Kidney Disease Education Program : Cockcroft-Gault ou MDRD Dénormaliser MDRD si BSA hors normes Utiliser toujours la même équation Jones. Estimating renal function for drug dosing decisions. Clin Biochem Rev 2011;32:81-8 : CKD-EPI, à dénormaliser si BSA hors normes 21

22 Estimation de la fonction rénale chez l obèse Prévalence obésité : 15% (population lausannoise , ans) 14% (population suisse , ans) MDRD ou CKD-EPI : à dénormaliser (MDRD BSA/1.73) Cockcroft Gault : surestimation si calcul avec poids réel Marques-Vidal et al. BMC Public Health 2008;8:330 Ogna et a. Prevalence of overweight and obesity in the Swiss population. SSMI 2012, poster

23 Obésité Cockcroft-Gault modifié Poids idéal : 22 (taille [m] 2 ) Poids maigre : 0.9 (taille en cm-152) + (50 homme; 45.5 femme) Poids ajusté : poids idéal (poids poids idéal) la meilleure? Forbes et al. Int J Obesity 1983;7:

24 Obésité et hyperfiltration (GFR 140 ml/min) GFR mesurée (inuline) avant et après bypass : BMI 48 BMI 32 Chagnac et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:

25 Obésité et hyperfiltration Hyperfiltration ne se voit pas sur MDRD (rendu max 60) ; Cockcroft-Gault à poids ajusté? Y penser chez sujet obèse morbide (BMI >40 kg/m 2 ) et jeune Mécanisme : Augmentation du débit sanguin rénal Augmentation pression hydrostatique Glomerulomégalie 25

26 Obésité morbide hyperfiltration Risque de sous-dosage Homme 25 ans, 150 kg, créatinine p 80 µmol/l, vancomycine 2x1 g/24h iv Taux résiduel vancomycine : 3.6 mg/l CL vancomycine GFR C av,ss = F Dose / CL τ Augmentation poids augmentation GFR (non proportionnel) Obèse : dose/kg ± idem non obèse, soit 30-(40) mg/kg/24h iv Blouin et al. Antimicrob Agents Chemother 1982;21: Grace. J Antimicrob Chemother 2012;67:

27 Clairance daptomycine - BMI Dvorchik et al. J Clin Pharmacol 2005;45:

28 Clairance créatinine mesurée par récolte urinaire Une place dans la prescription? Imprécision : erreurs récolte + variabilité biologique créatinine Utilité? Wuerzner et al. Obes Facts 2011;4:

29 GFR mesurée par traceurs exogènes Une place dans la prescription? Inuline, iothalamate, iohexol, 51 Cr-EDTA, 99m Tc-DTPA Mesure vraie GFR (filtrés, non sécrétés, non réabsorbés) A envisager si fonction rénale difficile à estimer (ex cachexie, myopathie ), médicament à marge thérapeutique étroite au long cours, pas de TDM Oncologie ex carboplatine Stevens et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:

30 Conclusions Il n existe pas d équation idéale pour estimer la fonction rénale, mais les équations restent meilleures qu une estimation basée sur une simple créatinine p Le Cockcroft-Gault, le MDRD et le CKD-EPI peuvent toutes trois être utilisées pour l adaptation posologique. Le MDRD et le CKD-EPI sont à dénormaliser si la surface corporelle est hors normes Rester critique! Suivi clinique, éventuellement TDM, en particulier si médicaments à marge thérapeutique étroite, estimation GFR difficile (atrophie musculaire, dénutrition, ), hospitalisés (créatinine p pas au steady state) 30