DEFINITION DE LA RESERVE OVARIENNE

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1 DEFINITION DE LA RESERVE OVARIENNE

2 EXPLORATION DE LA RESERVE OVARIENNE Qui? Quand? Quoi? Comment? 2

3 Qui? Pas chez toutes les femmes!! Contexte d infertilitd infertilité Situation à risque d altd altération de la RO Bilan pré-amp Pronostic: Prédiction d une d hypo/hyper réponse Protocole thérapeutique 3

4 Quand? J3 (J2-J4) J4) Normo-ovulantes ovulantes Dysovulantes avec test P+ Indifféremment si aménorrh norrhée e avec test P-P Faire βhcg! 4

5 QUOI? Les marqueurs de la réserve r ovarienne Age, cycles Etat basal (J2-J4) J4) FSH E2 Inhibine B AMH CFA 5

6 Le couple estradiolgonadotrophines Le couple FSH/E2 évalue la réserve ovarienne: baisse de réserve si FSH élevée/e2 normal FSH normal/ E2 élevé Le couple E2/LH (+/-FSH) évalue l axe gonadotrope : Hypogonadisme hypogonadotrope? Hypogonadisme hypergonadotrope?

7 QUOI? Les marqueurs de la réserve r ovarienne Age, cycles Etat basal (J2-J4) J4) FSH E2 Inhibine B AMH CFA 7

8 Quoi? Bilan pré-amp AMP: : le «BRO» Prédiction d une d mauvaise réponse: r FSH E2 AMH ECHO 8

9 FSH vs AMH vs CFA Broer SL et al., Fertil Steril Steril. 2009;91:

10 L AMH sérique: s quel seuil pour prédire une mauvaise réponse? r Broer SL et al., Fertil Steril Steril 2009;91:

11 CFA : quel seuil prédictif de MR? 11

12 Le BRO: pour quoi faire? adaptation de la dose de départd exclusion des cas «désespérés»??? 12

13 Undetectable serum anti-müllerian hormone levels and occurrence of ongoing pregnancy. Fraisse T, Ibecheole V, Streuli I, Bischof P, de Ziegler D. Fertil Steril. 2008;89:

14 Les marqueurs de la réserve r ovarienne Age, cycles Etat basal (J3) FSH E2 Inhibine B AMH CFA Tests dynamiques: Test au CC Test «EFORT» Test «GAST» 1 ère re tentative... 14

15 Quoi? Bilan pré-amp AMP: : le «BRO» Prédiction d une d mauvaise réponse: r FSH? E2? AMH ECHO Prédiction d une d hyper-réponse: ponse: AMH ECHO 15

16 Hum Reprod Update. 2011;17:

17 Difficultés concernant le CFA et le dosage d AMH

18 5 mm 2 nd nd millénaire 3 rd rd millénaire 18

19 Les nouvelles sondes sont-elles trop sensibles?

20 Nombre de follicules par ovaire chez des femmes témoins In DEFINITION AND SIGNIFICANCE OF POLYCYSTIC OVARIAN MORPHOLOGY (PCOM). A consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society and the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). (Dewailly et al., submitted)

21 95ème percentile du compte folliculaire par ovaire chez des femmes avec cycles réguliers et androgènes normaux First Author Technical Aspects FNPO 5th FNPO Med FNPO 95th Duijkers 2010 TVUS/6 MHz Dewailly 2011 TVUS/5-9 MHz Kristensen 2012 TVUS/4-9 MHz Lujan 2013 TVUS/6-12 MHz Bentzen 2013 TVUS/4-9 MHz Cedars TVUS/4-8 MHz

22 L AMH: un autre moyen de quantifier l excès folliculaire? Expression of AMH by human follicles according to their sizes. Weenen et coll, Mol Hum Reprod. 2004;10:77-83

23 L AMH: un autre moyen de quantifier l excès folliculaire? Serum AMH PCO: AMH AMH U/S? Not vascularised Les follicules de 5-8 mm contribuent le plus au taux d AMH sérique (60% de l AMH circulant chez la femme) (Jeppesen J et al. Mol. Hum. Reprod. 2013;19: ) De plus, des taux élevés d AMH reflètent une dysfonction des cellules de la granulosa des OPK (Helen Mason s group) 23

24 L AMH: un autre moyen de quantifier l excès folliculaire? 500 AMH (pmol/l) 50 Group 1A Group 1B Group 2 Group 3 Corrélation entre le nombre de follicules à l échographie et les taux d AMH sérique chez les témoins et les femmes avec (S)OPK. Dewailly et al., Hum Reprod, 2011, 26: FN 100

25 Pourquoi n y a-t-il pas encore de seuil d AMH sérique pour le diagnostic du SOPK?

26 Pour l analyse par courbe ROC, les populations «témoin» et «malade» doivent être bien définies. La population témoin doit être sans PCOM Témoins «contaminés» (n=105) La population des patientes doit avoir un «vrai» SOPK SOPK? (1 symptôme) (n=73) SOPK: 2 symptômes (n=62) CLUSTER ANALYSIS (no thresholds) - Androgens + - LH + + FSH - - AMH + - AFC + Vrais témoins (n=66) PCOM (n=39) SOPK «complet» Dewailly et al., Hum Reprod, 2011, 26:3123-9

27 Les nouveaux critères diagnostiques par courbes ROC après analyse par cluster Follicles/ovary AMH sens = 81% spe = 92% sens = 92% spe = 97% 19 foll/ov ov 35 pmol/l (5 ng/ml) Zone sous la courbe Varia Variable(s) de résultats tests: FOLL 2D MOY (2 (2-9) Intervalle de confiance 95% asymptotique Zone Erreur Std. a asymptotique b inférieure supérieure Signif. Borne Borne,949,017,017,000,0,915,915,982,982 Vari Variable(s) de résultats tests: AMH Dewailly et al., Hum Reprod, 2011, 26: Zone sous la courbe Intervalle de confiance 95% asymptotique Signif. Borne Borne Zone a b Erreur Std. a asymptotique b inférieure supérieure,973,013,000,947,998 27

28 Dans notre étude, l AMH est plus sensible que l échographie pour détecter des OPK asymptomatiques et des formes modérées de SOPK Témoins PCO PCOS1 PCOS2 78% 59% Témoins PCO PCOS1 PCOS2 Dewailly et al., Hum Reprod, 2011, 26:

29 Pourquoi n y a-t-il pas encore de seuil d AMH sérique pour le diagnostic du SOPK? GenII

30 Différents dosages Dosage DSL (Diagnostic Systems Laboratories) Dosage Immunotech (Beckman Coulter) Technique Elisa en deux étapes diffèrent principalement par leur standardisation: AMH humaine recombinante pour Immunotech et vraisemblablement AMH produite à partir de sérum de veau fœtal pour DSL par la spécificité des anticorps utilisés (deux monoclonaux dirigés respectivement contre les régions C et N-terminales pour la technique Immunotech et deux anticorps monoclonaux, reconnaissant des épitopes communs à différentes espèces, pour la technique DSL).

31 Taieb J et al., Ann Biol Clin (Paris). 2008;66:537-47

32 Dosage Gen II Fusion des 2 sociétés par Beckman Coulter Un dosage unique à la place des 2 précédents: Anticorps DSL Gen I Normes du dosage Immunotech

33 Le dosage par GenII: comparaison avec le dosage Immunotech à Lille témoins SOPK

34

35 August 2013

36 Où en est-on actuellement? Beckman Coulter proposent de nouvelles recommandations pour l utilisation de Gen II D autres laboratoires mettent au point de nouveaux kits de dosages non encore disponibles

37 Comment interpréter le BRO? Aucune norme consensuelle! Que doit-on on utiliser comme référence? r rence? 5 ème me ème me percentiles d une d population Générale (trousses)? Normale (centres)? Seuils de meilleur compromis sens/spe spe? Quelques «tendances» + universelles: Seuil FSH «haut»:: UI/L Seuil AMH «bas»:: 1 ng/ml (7,14 picom/l) Seuil E2 «haut»:: pg/ml 37

38 Attention aux facteurs de confusion! Âge+++ IMC Traitements Présence d un d kyste ovarien 38

39 Kyste ovarien Kyste ovarien fonctionnel folliculaire Oestrogénosecrétant E2 avec FSH et LH Intérêt d une échographie le même jour que le bilan hormonal!

40 Attention aux facteurs de confusion! Âge+++ IMC Traitements Présence d un d kyste ovarien Unités: métrique m vs SI 40

41 En conclusion Faisceau d arguments pour évoquer une baisse de réserve ovarienne L excès folliculaire échographique est pour le moment le meilleur marqueur d ovaires multifolliculaires mais son seuil est très dépendant de la technologie Des améliorations et une standardisation des dosages sont attendues pour pouvoir réellement utiliser l AMH