Cancer et thrombose Relation bidirectionnelle

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1 Traitements anticoagulants et thrombose en oncogériatrie Annick Ankri UF d Hémostase, Hématologie biologique HU Pitié Salpêtrière CFX, Paris DIU Hématologie et cancérologie du sujet âgé jeudi 12 Mai 2016 Cancer et thrombose Relation bidirectionnelle «Les patients atteints de cancer présentent un risque augmenté de coagulopathies qui peut se traduire par des désordres tels que thrombose veineuse, EP, CIVD.» 1

2 Risque élevé de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) chez les patients atteints de cancer L incidence de la MTEV chez les patients atteints de cancer est de l ordre de : 10 à 15 % : MTEV confirmée 35 à 50% : formes asymptomatiques d EP découvertes sur autopsies Les patients cancéreux présentent : risque multiplié par 4-6 de développer une MTEV par rapport aux sujets non cancéreux (RR = 4,05 [ IC95%= (1,93-8,52]) risque est multiplié par 7 en cas de chimiothérapie (RR = 6,53 [ IC95%= 2,11-20,23]) risque de récidive de MTEV plus élevé chez le cancéreux: OR = 3,2 à 12 mois Prandoni, Blood, Le Risque de découverte d un cancer est élevé chez les patients atteints d une MTEV idiopathique La survenue insolite d une TVP peut faire découvrir un cancer dans 10 à 25% des cas. Le risque de découverte d un cancer est ainsi 2 à 3 fois plus élevé au cours de la 1 ère année chez les patients présentant une TVP sans diagnostic connu de cancer. Le risque de découverte d un cancer est multiplié par 10 en cas de thrombose veineuse idiopathique récidivante. 4 2

3 Impact Pronostique La MTEV est la 2 ème cause de décès chez le patient cancéreux Le cancer triple le risque d EP fatale La survenue d une MTEV est un facteur de mauvais pronostic pour la survie des patients avec un cancer. 5 Incidence de la MTEV en fonction du type de cancer 1 20% des patients avec un cancer développent une MTEV au cours de l évolution du cancer White RH Thrombosis research 2007 AY C et al, J Clin Oncol,

4 Incidence au cours de la maladie Un risque de MTEV variable au cours de l histoire naturelle du cancer mais toujours important 8 7 Hospitalisation Fin de vie Risque Relatif de MTEV diagnostic Chimiotherapie Métastases Rémission Risque de MTEV dans la population cancéreuse 1 0 Risque de MTEV dans la population générale Temps Khorana et al. Annals of Oncology 20: , 2009 MTEV et âge MTEV x 2 tous les 10 ans après 60 ans Prévalence MTEV: 3,5 pour 1000 entre 60 et 74 ans : 1% par an après 75 ans Prandoni, 2008, Br J Haematol Montreal, Thromb Res, 2007; 120 suppl 2 : S62-3 Vieillissement» => état prothrombotique Altération de la fonction plaquettaire-> activation plaquettaire TS raccourci, βtg, F4P, PL Coagulation: f VIII, V, VII, IX, XIII, fg, pk et KHPM Fibrinolyse PAI-1 et TAFI Franchini M, 2006; Crit Rev Oncol Hematol 4

5 MTEV-Age- Cancer Prévalence de la MTEV avec l'âge Incidence du cancer x 3 après 65 ans Cancer => état prothrombotique chez le sujet agé, l association TB et cancer est plus fréquente que dans le reste de la population Enghers MJ J Thromb Haemost 2010 Le cancer, facteur de risque indépendant de maladie thromboembolique veineuse 5

6 Rôle des facteurs de coagulation dans la croissance tumorale et la dissémination métastatique -1 via la thrombine FT IIa thrombine Prolifération et migration des cellules endothéliales dvpt de néo-vx indispensables à la croissance tumorale Régulation de l expression de facteurs proangiogenique au niveau des cellules endotheliales et tumorale en particulier levegf libéré aussi lors de l activation plaquettaire liée au IIa Induit l expression de protéines adhésives αiiβ3, P sélectine et cd 40 ligant adhésion plaquettaire et des cellules tumorales à l endothélium et à la matrice extracellulaire Favorise perméabilité vasculaire et activation de métalloprotéases dégradation de la membrane basale dissémination tumorale dans l espace extravasculaire libération de f de croissance, de chemokines et de protéines extracellulaires qui favorisent la prolifération et migration des c tumorales fibrinogène- fibrine matrice proangiogenique facilitant l infiltration vasculaire 6

7 Mécanisme d activation de la coagulation liés au cancer Brick NEJM2003 Types de thromboses au cours du cancer MTEV : Thrombose veineuse profonde embolie pulmonaire Thrombose Artérielle + rare IDM, AVC (Imid, antiangiogenique) Diagnostic de MTEV doit être établi Echo-doppler Angioscanner pulmonaire Définie : symptomatique ou non localisation exacte Proximale ou distale EP segmentaire ou bilatérale.. Récidivante Extensive Mode de survenue : insolite, facteur déclenchant et lequel, symptomatique ou non 7

8 Présentation clinique de la MTEV MTEV TVP Œdème des extrémités 80% Douleur 75% Erythème 26% EP : dyspnée : 85% Douleur thoracique : 40% Thrombose sur cathéter : même symptomatologie + dysfonctionnement du cathéter Conséquences Risque de mort précoce Influence la qualité de vie Consultations +fréquentes Risque hémorragique Cout du traitement + élevé Syndr post-phlébitique Risque de récidive thrombotique Modification de la prise en charge du cancer pfs JCO 2003; 21: Haematologica 2008; 93: Quel traitement anticoagulant utiliser au cours du cancer Rappels Hémostase Les antithrombotiques Mécanismes d action des antithrombotiques Recommandations : les antithrombotiques utilisés au cours de la maladie cancéreuse 8

9 Schéma actuel de la coagulation Coagulation : schéma classique simplifié «Voie endogène» «Voie exogène» XII PK KHPM XIIa XI IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL* Facteur tissulaire VII Ca 2+ X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine Thrombine (IIa)** II Fibrinogène I Fibrine soluble XIIIa Ca 2+ * PL = PhosphoLipide Caillot de fibrine insoluble ** La thrombine active les plaquettes, les facteurs V, VIII, XI, XIII et la PC Caillot sanguin

10 Les anticoagulants en 2016 Anticoagulants «classiques» indirects -Antithrombine dépendant Héparines Voie parentérale Héparine standard non fractionnée Héparine de bas poids moléculaire ex : Lovenox, Innohep, Fraxiparine Fondaparinux sodique : Arixtra Danaparoïde sodique : Orgaran Antivitamine K : synthèse facteurs vitk dpdt coumadine, previscan, sintrom Nouveaux anticoagulants Antithrombine indépendant= Anti IIa direct Dabigatran etexylate Pradaxa Argatroban : Arganova - Hirudine recombinante (supprimée) antixa direct: Rivaroxaban : Xarelto Apixaban : Eliquis 19 Objectif des traitements antithrombotiques Antiagrégant plaquettaire : inhiber la fonction plaquettaire 20 10

11 But des traitements anticoagulants (Rappels) Inhiber le facteur Xa Inhiber la thrombine (IIa) Diminuer la production de Xa et de IIa empêcher l apparition d un thrombus empêcher limiter l apparition son extension d un thrombus Traitements de la maladie thromboembolique veineuse Aigue : traitement curatif Héparine standard non fractionnée (HNF) Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Fondaparinux sodique (Arixtra ) Rivaroxaban : Xarelto Apixaban : Eliquis Prévention HNF HPBPM Fondaparinux sodique Primaire Rivaroxaban : Xarelto, Pradaxa, apixaban: Eliquis Antivitamines K Rivaroxaban : Xarelto Apixaban : Eliquis Secondaire Si TIH : Curatif et préventif Danaparoide sodique (Orgaran ) ou Argatroban (Arganova ) 11

12 Sites d action des antithrombotiques utilisés dans la MTEV Voie endogène Voie exogène PK KHPM XII XIIa AVK XI* IX XIa IXa VIIICa Ca 2+ PL X Xa X Ca 2+ Va PL Prothrombine II Fibrinogène I IIa * XIIIa Facteur Tissulaire VII Ca 2+ Monomère de fibrine AVK Fondaparinux-AT HNF-AT HBPM-AT Caillot de fibrine insoluble PL = PhosphoLipide Caillot sanguin * La thrombine active les plaquettes, le VIIIC, le V, le XIII, le XI et la PC Facteur XIIa Antithrombotiques "Nouveaux" Antithrombotiques "Intermédiaires" "Classiques" (1916 ( ) (2002) & 1976) Facteur XIa Facteur VIIa Facteur Tissulaire HNF AT Calciparine Anti IIa Directs Dabigatran Argatroban Hirudine r Facteur IXa Facteur VIIIa Facteur Xa Facteur Va Thrombine HBPM Anti Fragmine Xa Directs AT Indirects Rivaroxaban Lovenox AT Innohep Fondaparinux Apixaban Danaparoide sodique Fibrine 24 12

13 Les tests d exploration de la coagulation en routine: les tests globaux Variabilité des résultats en fonction des réactifs Temps de Quick (TQ) : en secondes / témoin - en % : Taux de prothrombine TP Valeurs normales : % - en INR = International Normalized Ratio (TQ M / TQ T) ISI pour les traitements AVK uniquement Temps de Céphaline + Activateur (TCA) : en seconde / à un témoin Ratio M/T < 1,2 (variable en fct des laboratoires) 25 Les tests d exploration de la coagulation en routine: les tests analytiques Temps de Thrombine : TT en secondes / témoin Dosage des facteurs du complexe prothrombinique - II, VII,X, V : valeurs normales : % Dosage des facteurs de la voie endogène - VIII, IX, XI XII : % Dosage du fibrinogène : 2 à 4 g/l Dosage de l activité anti Xa variable - selon l antithrombotique utilisée : HNF, HBPM, Fondaparinux Rivaroxaban - zones thérapeutiques variables en fonction des médicaments utilisés 26 13

14 HNF et les tests de coagulation Temps de Céphaline + Activateur TCA : en sec / T TCA M/TCA T : valeur normale < 1,18 (GHPS) Vérifier la valeur normale du laboratoire Temps de Thrombine prop quantité d héparine circulante et axa Activité anti Xa = anti IIa Zone curative fct situation TBV : 0,3 à 0,7 UI/ml Temps de Quick (TQ): sec /T ou ratio M/T en % : Taux de prothrombine TP: nles : % Reste normal car réactif en général est insensible à l héparine jusqu à 2UI/ml 27 Variabilité des résultats en fonction des réactifs et des laboratoires Surveillance biologique d un traitement par HNF HNF, indications actuelles : péri opératoire et opératoire, réanimation, insuffisance rénale - en principe contrôles quotidiens -A quel moment? IV continue: à n importe quel moment mais de l autre coté de la perfusion SC discontinue: entre 2 injections curatif préventif activité antixa (héparinémie) = 0,3 0,7 UI/ml et/ou TCA x2 et 3 fois (T) activité antixa (héparinémie) = <0,2UI/ml et/ou TCA isocoagulable Surveillance numération plaquettaire 2 fois /semaine 14

15 HBPM test de surveillance du traitement HBPM ou HNF : plaquettes 2 fois par semaine HBPM préventive Non obligatoire mesure axa (HBPM) 4 h après l injection Zone :?, ne doit pas >zone observées 4h après l injection en curatif (pas de recommandation) HBPM curative: Non obligatoire mesure axa (HBPM) 4 h après l injection Zone : fct de l HBPM - Surveillance indiquée que si personne âgée insuffisance rénale, obésité ATCD ou situation à risque hémorragique ou thrombotique Grossesse (hors AMM) vérifier les recommandations de l AMM pour chaque HBPM axa = activité antixa 29 HBPM : axa : au pic» en traitement curatif : HBPM: Surveillance non obligatoire mesure de l activité anti Xa (axa) 4 h après l injection (2 inj) 4-6h après inj (si 1inj /24h curatif) Zone : variable en fonction de l HBPM N est indiquée que si personne âgée insuffisance rénale, obésité ATCD ou situation à risque hémorragique ou thrombotique ou Thrombose ou récidive thrombotique sous HBPM ou Hémorragie sous HBPM Grossesse (hors AMM) vérifier les recommandations de l AMM pour chaque HBPM Tinzaparine innohep Daltéparine fragmine Nadroparine fraxiparine Nadroparine fraxodi Enoxaparine Lovenox 0,87±0,15 0,59±0,25 1,01±0,18 1,34±0,15 1,20±0,17 HBPM plaquettes 2 fois par semaine en fonction de 30 la situation clinque 15

16 Pradaxa et Xarelto, Eliquis : action sur les tests standard de la coagulation et tests de surveillance Après traitement, les tests standards modifiés fct des réactifs utilisés En fonction du lieu d action Dabigatran : anti IIa TCA allongé TP diminué TT allongé Anti IIa Dabigatran Rivaroxaban Rivaroxaban : anti Xa TCA allongé TP diminué Apixaban TT normal Anti Xa rivaroxaban Apixaban : pas de modification des tests standard anti Xa apixaban Dabigatran Pradaxa Surveillance des plaquettes au cours du traitement par HBPM ANSM 2011 Traitement préventif ou curatif dans les situations suivantes : après chirurgie ou traumatisme de moins de 3mois en cas d exposition préalable aux héparines (HNF ou HBPM) en cas de comorbidité importante pendant toute la durée du traitement, mais les thrombopénies induites par l héparine sont très rares En pratique cette surveillance plaquettaire ne pose pas trop de problème en cancérologie où le contrôle des toxicités médullaires induites par les traitements est fréquent. Les autres situations ne nécessitent pas de surveillance plaquettaire systématique. 16

17 Problématique MTEV et oncogériatrie Les HBPM, médicament de 1ere intention en prévention et en tt curatif au long cours chez les patients présentant un cancer en évolution (en l absence de contreindication ) Patient cancéreux TT atc le risque hémorragique Potentialisé par thrombopénie, thrombopathies médicamenteuses Insuffisance rénale Interactions médicamenteuses Troubles digestifs Cancer risque de récidive thrombotique Escalade anticoagulante si récidive sous atc Risque hémorragique et thrombotique mieux maitrisé par HBPM HNF seule Que HBPM ou HNF relais AVK Patient en gériatrie fragilité Utilisation d HBPM Fonction rénale Interactions médicamenteuses à risque hémorragiques par ex antiagrégants plaquettaires Si AVK Interactions médicamenteuses Fonctions cognitives compliance chutes ++ Aidants Education thérapeutique dans tous les cas Problématique du tt anticoagulant du sujet âgé atteint de cancer Traitement recommandé quel que soit âge HBPM HNF Fondaparinux sodique Exclusion des essais cliniques HBPM et fondaparinux Viellissement physiologique Polypathologies et polymédications Altération de la fonction rénale Elimination rénale des HBPM et du fondaparinux risque d accumulation surveillance biologique ++++ à discuter Injections parentérales organisation Horaires fixes Intervention d un aidant : infirmier famille 17

18 Traitement anticoagulant et cancer Comme pour tous les traitements anticoagulants ++ car injections parentérales (SC) quotidiennes Information et implication du patient, de sa famille ou de l aidant dans la décision thérapeutique indispensable Lettre mentionnant l anticoagulant choisi HBPM la plupart du temps au cours du cancer 18

19 Cas clinique 1 Femme de 85 ans, hospitalisée pour insuffisance cardiaque sur cardiopathie hypertensive ATCD cancer du sein droit, 2 ans auparavant, sous tamoxifen Œdème du MI Dt suspicion de phlébite Echodoppler veineux des M Inf thrombose veineuse ilio fémorale droite Bilan biologique? Choix du traitement antithrombotique? Prescriptions non médicamenteuses? 19

20 Bilan biologique Avant la mise sous traitement anticoagulant NFS, plaquettes Hémostase : TCA, TP, Fibrinogène Créatininémie Clairance rénale selon Cockcroft Bilan hépatique D Dimères : faut il les faire? Marqueurs : pourquoi? Résultats Clairance de la créatinine : > 60ml/min (Cockroft) Bilan hépatique normal Hémogramme normal Plaquettes normales D Dimères (Vidas) = 4500ng/ml Ca 15 3 : 100 ACE : nle Intérêt du dosage quantitatif des D Dimères dans la stratégie diagnostique d une MTEV D Dimères : marqueurs d activation de la coagulation Dosage par ELISA ou ELISA like (ex VIDAS) valeur seuil < 500 ng/ml jusqu à 60 ans Puis augmentation de 100 ng/ml toutes les 10 années < 600 ng/ml à 70 ans, < 700 ng/ml entre 70 et 80 ans ; Permet d exclure une MTEV phlébite ou EP en l absence de traitement anticoagulant VPN >95% Dg d exclusion de la MTEV Taux > 500 ng aucune conclusion test non spécifique tous les états d activation de la coagulation 20

21 Cas clinique 1 Aucun intérêt au dosage des D Dimères Echo doppler réalisé Age : 85 ans Insuffisance cardiaque foie droit? ATCD de cancer Difficile d interpréter les D Dimères 21

22 Quel traitement anti-thrombotique prescrire et pendant quelle durée? HBPM pendant 10 jours avec relais par AVK HBPM seule pendant 3 à 6 mois Anticoagulant oral direct (AOD) seul pendant 3 mois Fondaparinux pendant 3 mois 22

23 Traitement des thromboses veineuses chez le patient cancéreux HBPM > AVK chez patient cancéreux Etude CLOT : NEJM 2003; 349: Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE : HR 0.47; 95% CI 0.32 to Akl EA, Cochrane Database Syst Rev Jun 15;(6):CD Prescriptions 48 premieres heures? Bilan biologique? Choix du traitement Prescription non médicamenteuses 23

24 Fonction rénale Cas clinique 1 suite clairance > 60ml/mim (Cockroft) Fonction hépatique normale Choix de l héparine : HNF? HBPM? Enoxaparine : Lovenox 100 UI/10kg toutes les 12h Tinzaparine : Innohep 175UI /kg /24h Daltéparine : Fragmine 200 UI/kg/ 24 h Elément du choix? Durée? Relais AVK? Relais nouveaux ATC? Compression veineuse? laquelle Cas clinique 1 À discuter Etiologie de la thrombose veineuse ilio fémorale Faut il faire un bilan clinique? Et lequel? Bilan biologique, recherche de thrombophilie? Durée du tt et quel traitement anticoagulant, 24

25 Ca 15 3 augmenté Diagnostic TVP ilio fémorale probablement associée à récidive ou extension métastatique du cancer bilan d extension Traitement des thromboses veineuses chez le patient cancéreux HBPM > AVK chez patient cancéreux Etude CLOT : NEJM 2003; 349: Anticoagulation for the long term treatment of venous thromboembolism in patients with cancer statistically significant reduction in VTE : HR 0.47; 95% CI 0.32 to Akl EA, Cochrane Database Syst Rev Jun 15;(6):CD

26 Traitement initial de la MTEV -1 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Recommendations..The definition of initial treatment corresponds to the first 10 days of anticoagulation 1 - LMWH is recommended for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 1B]. Values and preferences: LMWHs are easier to use than UFH. 2 - Fondaparinux and UFH can be also used for the initial treatment of established VTE in cancer patients [Grade 2D]. Values and preferences: fondaparinux is easier to use than UFH.. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Traitement initial de la MTEV -2 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer 3- Thrombolysis in cancer patients with established VTE may only be considered on a case-by-case basis, with specific attention paid to contraindications, especially bleeding risk (brain metastasis) [Best clinical practice, based on evidence of very low quality and the high bleeding risk of thrombolytic therapy]. Values and preferences: an expert opinion is recommended before using thrombolytics 4- In the initial treatment of VTE, vena cava filters may be considered in the case of contraindication for anticoagulation or in the case of PE recurrence under optimal anticoagulation. Periodic reassessment of contraindications for anticoagulation is recommended and anticoagulation should be resumed when safe. Vena cava filters are not recommended for primary VTE prophylaxis in cancer patients. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis,

27 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer established VTE : Early maintenance treatment and long-term treatment by use of LMWH. 1- LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A]. Values and preferences: daily subcutaneous injection may represent a burden for patients LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients; however, patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A]. Values and preferences: daily subcutaneous injection may represent a burden for patients. 4- After 3 6 months, termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio, tolerability, patients preference and cancer activity [Best clinical practice, in the absence of data]. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Alternatives aux HBPM HNF si insuffisance rénale Cl Cr Cockroft < 30ml/min Fondaparinux sodique mais ½ vie longue : 17h risque hémorragique sans antidote CI si IR insuffisance rénale à moduler Surveillance pas de recommandation.. Peut être discuté si TIH Rivaroxaban et apixaban, dabigatran etexilate : Pas de recommandation actuellement 27

28 Durée du traitement anticoagulant chez les patients porteurs d un cancer Evaluation risque hémorragique et du risque thrombotique Etat du patient et stade du cancer Type de traitement anticancéreux, impact sur la qualité de vie ASCO 2013 : 12 mois mais si risque persistant traitement jusqu à remission ou pendant toute la durée de la maladie 4 After 3 6 months, termination or continuation of anticoagulation (LMWH or VKA) should be based on individual evaluation of the benefit-risk ratio, tolerability, patients preference and cancer activity [Best clinical practice, in theabsence of data] D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, études actuellement sur cette détermination de la durée ALICAT ( select-d ( ISRCTN ). Cas clinique 2 85 ans ACFA sous coumadine 5 mg/j INR = 2,6 Dyspnée++, douleur du mollet droit Diagnostic : Phlébite tibiale antérieure droite + EP bilatérale attitude thérapeutique? Bilan? 28

29 Traitement des récidives MTEV au cours du cancer Risque de récidive MTEV au cours cancer x 3 Blood 2002; 100: Recommendation. In the event of VTE recurrence, three options can be considered: (i) switch from VKA to LMWH in patients treated with VKA; (ii) increase in LMWH dose in patients treated with LMWH, and (iii) vena cava filter insertion [Best clinical practice, based on evidence of very low quality and an unknown balance between desirable and undesirable effects].values and preferences: individual decision. En conclusion : traitement des thromboses veineuses profondes et Cancer en activité HBPM HNF si intolérance SC ou allergies si nécessaire et en fonction de l indication AVK relais Nouveaux anticoagulants : pas de recul en cancérologie. Il est actuellement déconseillé de les utiliser en cas de cancer actif Si rémission sous hormonothérapie par ex : discuter aussi FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 Kuderer, Lyman, Thrombosis Research,

30 Prévention de la MTEV au cours du cancer Post-opératoire En médecine La chirurgie carcinologique est un facteur de risque de MTEV 30

31 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prevention post-opératoire en chirurgie carcinologique-1 1- Use of LMWH once a day or a low dose of UFH three times a day is recommended to prevent postoperative VTE in cancer patients; pharmacological prophylaxis should be started 12 2 h preoperatively and continued for at least 7 10 days there are no data allowing conclusions regarding the superiority of one type of LMWH over another [Grade 1A]. Values and preferences: LMWH once a day is more convenient. 2- There is no evidence to support fondaparinux as an alternative to LMWH for the prophylaxis of postoperative VTE in cancer patients [Grade 2C]. Values and preferences: similar. 3- Use of the highest prophylactic dose of LMWH to prevent postoperative VTE in cancer patients is recommended [Grade 1A]. Values and preferences: equal. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer : Prevention post-opératoire en chirurgie carcinologique Extended prophylaxis (4 weeks) to prevent postoperative VTE after major laparotomy in cancer patients may be indicated in patients with a high VTE risk and low bleeding risk [Grade 2B]. -- > Values and preferences: longer duration of injections 5 - The use of LMWH for the prevention of VTE in cancer patients undergoing laparoscopic surgery may be recommended in the same way as for laparotomy Values and preferences: daily injections. Costs: In some countries, the price of LMWH may influence the choice. 6 - Mechanical methods are not recommended as monotherapy except when pharmacological methods are contraindicated [Grade 2C]. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis,

32 Prévention de la MTEV chez les patients cancéreux en médecine Incidence de MTEV varie entre 5 et 15% Etude SAVE-ONCO Semuloparin vs placebo NEJM 2012; 366: ). Results VTE with semuloparin : 1.2% vs 3.4% with placebo; P=0.001, but the FDA decided not to promote this ultra-lmwh, as the results did not clarify which cancer patients would most benefit, given the side-effect of bleeding. Major bleeding occurred at similar rates with placebo (1.1%) and semuloparin (1.2%). 32

33 Comment évaluer le risque thrombotique chez les patients atteints de cancer Le risque thrombotique doit être systématiquement évalué Avant la chimiothérapie Au cours de la chimiothérapie Pendant toute la durée de l évolution de la maladie JCO 2013; 31: Autres scores non encore validés CATS (étude australienne) et SENDO italienne Khorana modifié D-Dimères P Selectine Non encore validé Blood 2010, 116: Sexe +1 Site de la tumeur primitive +1 ATCD de MTEV +1 Cancer du sein -1 Stade 1 de la maladie -1 Circulation

34 Score Padua en médecine Babar S, J Thromb Haemost

35 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients. Recommendations 1 1 We recommend prophylaxis with LMWH, UFH or fondaparinux in hospitalized medical patients with cancer and reduced mobility [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. Costs: In some countries price differences between LMWH, UFH or fondaparinux may influence the choice.. 3 In patients receiving chemotherapy, prophylaxis is not recommended routinely [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. 4 Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 1B]. Values and preferences: subcutaneous injections. D. FARGE et al, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2013 International clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer Prophylaxis of VTE in medical cancer patients hospitalized cancer patients. Recommendations 2 5 Primary pharmacological prophylaxis of VTE may be indicated in patients with locally advanced or metastatic lung cancer treated with chemotherapy and having a low bleeding risk [Grade 2B]. Values and preferences: subcutaneous injections. 6 In patients treated with IMiDs combined with steroids and/ or chemotherapy (doxorubicin), VTE prophylaxis is recommended; in this setting, VKA at low or therapeutic doses, LMWH at prophylactic doses and low dose aspirin have shown similar effects with regard to preventing VTE; however, the efficacy of these regimens remains unclear [Grade 2C]. Values and preferences: subcutaneous injections Patients traités par epo 35

36 Complications des traitements hépariniques Hémorragies TIH de type 2 classique mais extrêmement rare HNF (1%) > HBPM (10 fois moins) Chute de 40% du chiffre des plaquettes / chiffre antérieur Thromboses artérielles et /ou veineuses Extension de la thrombose malgré tt bien conduit Score 4 T (Thrombopénie, temps de survenue, Thromboses, autre) Impose l arrêt du traitement substitution : danaparoide sodique ou argatroban hospitalisation Intolérance au points d injection Allergie Ostéoporose HNF >>HBPM Situations particulières-1 Thromboses sur cathéter 1- Prévention par AVK petite dose ne sert à rien JCO 2005; 23: Tt curatif thrombose sur cathéter 36

37 Traitements curatif des thromboses sur cathéter 3 Que le cathéter soit laissé en place ou enlevé, la durée du traitement n est pas standardisée. Debourdeau, J Thromb Haemost 2013; 11: Prévention de la thrombose sur cathéter Debourdeau, J Thromb Haemost 2013; 11:

38 Cas clinique 3 75 ans, Cancer du poumon sous chimiothérapie NFS : HB : 10g/100ml GB: 2800/mm3 Plaquettes 50000/mm3 Survenue d une embolie pulmonaire pendant cure de chimiothérapie Situations particulières - 2 In cancer patients with thrombocytopenia if the platelet count is > 50 G /L and no evidence of bleeding full doses of anticoagulant for the treatment of established VTE If the platelet count below 50 G /L, decisions on treatment and dosage case-by-case basis with the utmost caution [Best clinical practice, in the absence of data and a balance between desirable and undesirable effects depending on the bleeding risk vs. VTE risk]. Discuter transfusion de plaquettes dans les TVP constituées si plaquettes < 50 G/l Dans tous les cas : compression veineuse des membres inférieurs 38

39 Thrombopénie et prévention de la MTEV oncologie. 7- Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie modérée, la prophylaxie pharmacologique peut être utilisée si le taux de plaquettes est supérieur à 80 GL -1 si le taux de plaquettes est inférieur à 80 GL -1, la prophylaxie pharmacologique doit être discutée au cas par cas et une surveillance rapprochée est recommandée. [Avis d experts en l absence de données, en fonction du rapport bénéfice / risque dépendant des niveaux respectifs de MTEV et d hémorragie D après THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES, Traduction P. Debourdeau 2012 Traitements ATC. Situations spéciales Les tumeurs cérébrales ne sont pas en elles même une contre indication à un traitement anticoagulant pour une MTEV constitué [Grade 2C]. Valeurs et préférences: basé sur une évaluation clinique individuelle. 2- Les HBPM sont à privilégier pour le traitement d une MTEV constituée chez les patients atteints de cancer avec une tumeur cérébrale. [Avis d experts basé sur le faible niveau d évidence des publications de faible qualité et sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque en fonction du risque hémorragique]. Valeurs and préférences: différentes suivant les membres du groupe de travail. 3- L initiation des HBPM ou de l HNF est recommandée en post opératoire pour la prévention de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une intervention neurochirurgicale [Grade 1A]. Valeurs et préférences: injections sous cutanées. D après THROMBOSIS AND CANCER INTERNATIONAL CLINICAL PRACTICE GUIDELINES, Traduction P. Debourdeau

40 Limitation of Noac in cancer patients with thrombosis LEE, ICHTIC 2014 Cas clinique 4 80 ans, sous Xarelto 20mg/j pour TVP survenue 6 semaines auparavant Douleur du mollet gauche Œdème Discrète tachycardie Commentaire Attitude thérapeutique Bilan Récidive thrombotique sous tt atc : - Résistance ou compliance défaillante? - Utilité des tests de surveillance pour les AOD - Mais pas encore clairement recommandés - Déclaration Pharmacovigilance - Bilan cancer 40

41 Les nouveaux anticoagulants oraux Au moment de l élaboration des recommandations, en l absence de données concernant l utilisation des nouveaux anticoagulants oraux pour le traitement de la MTEV chez les patients ayant un cancer, il n a pas été possible d émettre de recommandation

42 La Triade de VIRCHOW appliquée au cancer Hypercoagulabilité Conséquences Accroissement du potentiel pro thrombotique Diminution du potentiel antithrombotique 84 Lésion endothéliale Conséquences Exposition du tissu sousendothélial => activation et adhésion plaquettaire => thrombogenèse Exposition de Facteur Tissulaire => génération de thrombine Triade de Virchow Virchow Stase sanguine Conséquences Accumulation des facteurs procoagulants Concentration des facteurs activés 42

43 Cancer et facteurs de risque de MTEV Liés à la maladie Localisation Stade tumoral Délai depuis le dg OR = 28 dans les hémopathies malignes OR = 22,2 dans les cancers bronchiques OR = 20,3 cancers gastro-intestinaux Histologie++ adenok bronchique < K epidermoide poumon Liés au patients Age > 65 ans Maladie cérébrovasculaire : OR = 3,13 Diabète : OR = 1,89 HTA : OR = 2,43 Insuffisance cardiaque : OR = 10,8 FA OR = 2,82 Obésité : OR = 2,26 ATCD MTEV KT central Frere C, Seminars in Oncology, 2014 Kadlec, Scientific World journal 2014 Huang, J Thromb Thrombolysis, 2012 Facteurs de risque de MTEV liés au traitement : 43

44 Les «traitements anticancéreux» sont des FR de thromboses veineuses Relation bidirectionnelle entre cancer et hémostase Cercle vicieux Cancer Surexpression du facteur tissulaire (FT) FT determinant de la thrombogénécité de la néoplasie Generation de thrombine-> fibrine thrombus Cancer + chimiothérapie état d hypercoagulabilité Secretion, expression de facteurs pro coagulants production de thrombine Coagulation : FT, thrombine, cascade de la coagulation activation de la coagulation thrombose prolifération cellulaire, angiogénèse, adhésion des cellules tumorales à la cellule endothéliale, aux plaquettes, à la matrice extra cellulaire prolifération tumorale et la dissémination métastatique DONGMEI DIAO, J. Surg. Oncol

45 45

46 La Triade de VIRCHOW appliquée au cancer Hypercoagulabilité Causes : Aggravée chez le sujet agé par : insuffisance rénale Hypo albuminémie Insuffisance veineuse Déshydratation fqte Insuffisance cardiaque Diabète immobilisation 91 Lésion endothéliale Causes : effraction des vaisseaux Traumatismes opératoires Cathéters Veineux Centraux Chimiothérapies IV veinotoxiques Anti angiogéniques Radiothérapie Triade de Virchow Virchow Stase sanguine Causes : Immobilisation prolongée Compression tumorale extrinsèque Hyperviscosité sanguine Déshydratation. La survenue d une MTEV est multifactorielle Thrombophilies acquises Age Sexe Grossesse ATCD MTEV Immobilisation Chirurgie majeure Chirurgie orthopédique Cancer Chimiothérapie Antiangiogéniques, immunomodulateurs SAPL, SMP HPN Obésité COP, THS Tabac Thrombophilies constitutionnelles Déficit en AT Déficit en PC Déficit en PS Facteur V Leiden Prothrombine G20210A Dysfibrinogénémie 46