Les médicaments hypolipémiants et les médicaments de l obésité

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1 Les médicaments hypolipémiants et les médicaments de l obésité Julien Bezin Service de pharmacologie médicale Université de Bordeaux

2 Les médicaments hypolipémiants 2

3 I. Rappels physiopathologiques Lipides : transport par protéines plasmatiques : lipoprotéines sauf acide gras Dyslipidémie Hypertriglycéridémie : risque de pancréatite aiguë Hypercholestérolémie (LDL) : risque d athérosclérose Sitostérolémie : Maladie génétique rare (orpheline) Risque coronaire (entre autres)

4 I. Rappels physiopathologiques Cholestérol nécessaire à hormones stéroïdiennes, mb cellulaires Mais excès : facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (LDL/HDL) Provenance : Exogène (alimentation) : 30% Endogène (hépatocytes) : 70%

5 I. Rappels physiopathologiques Épidémiologie Maladies cardio-vasculaires : deuxième cause de mortalité en France 1/3 des décès ( /an) 1 décès sur 4 chez l homme 1ère cause de mortalité chez la femme Troisième cause de décès prématuré, après les tumeurs et les morts violentes Athérosclérose : facteur de risque cardiovasculaire Hypercholestérolémie : la + fréquente des dyslipidémies > 37% des adultes âgés de 35 à 64 ans, soit 9,1 millions de personnes (Ferrières, 2009)

6 I. Rappels physiopathologiques INTESTIN HMGCoA réductase FOIE Acides biliaires + CH + TG Chylomicron Remnants R ApoE Chylomicron Acétyl CoA TG AG HMG CoA CE, CH VLDL IDL CH CH, CE R- LDL ApoE+B LDL Sels biliaires LPL Ac gras libres CELLULES ENDOTHÉLIALES ApoCII ADIPOCYTES Ac gras libres HDL CH, CE CELLULES PÉRIPHÉRIQUES

7 I. Rappels physiopathologiques Hyperlipoprotéinémies Classification de Fredrickson Lipoprotéines élevées Cp CT Cp TG I Chylomicrons N à IIa LDL N IIb III LDL et VLDL Apoprotéine an IV VLDL N à V VLDL et chylomicrons à Peuvent être secondaires Pathologies (obésité, dysfonctionnement thyroïdien, insuffisance rénale, syndrome néphrotique ) Médicaments (corticoïdes, contraceptifs oraux )

8 I. Rappels physiopathologiques Facteurs de risque CV Age Homme : 50 ans ou plus Femme : 60 ans ou plus Antécédents familiaux de maladie coronaire précoce IDM ou mort subite avant l âge de 55 ans chez le père/frère IDM ou mort subite avant l âge de 65 ans chez la mère/sœur Tabagisme actuel ou arrêté depuis < 3 ans Hypertension artérielle permanente traitée ou non Diabète de type 2 traité ou non HDL-cholestérol < 0,40 g/l (1 mmol/l) Facteur protecteur CV HDL-cholestérol 0,60 g/l (1,5 mmol/l)

9 I. Rappels physiopathologiques Patient à haut risque CV Antécédents de maladie CV avérée Diabète type II à haut risque Atteinte rénale Au moins 2 autres FR Risque de survenue d un événement coronaire dans les 10 ans 20%

10 II. Objectifs thérapeutiques

11 II. Objectifs thérapeutiques Prévention primaire HTA Non diabétique ET un autre FDR CV : LDL-c < 1,6g/l (4,1mmol/l) Non diabétique ET 2 autres FDR CV : LDL-c < 1,3g/l (3,4mmol/l) Diabétique : LDL-c < 1,3g/l (3,4mmol/l) Diabétique + autre FDR : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) (ou atteinte rénale ou microalbuminurie) Diabète Si diabète < 5 ans, pas FDR ni microangiop. : LDL-c < 1,9g/l (4,8mmol/l) Si un FDR : LDL-c < 1,6g/l (4,1mmol/l) Si 2 FDR et diab < 10 ans : LDL-c < 1,3g/l (3,4mmol/l) Si atteinte rénale ou diab > 10 ans et 2 FDR : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l)

12 II. Objectifs thérapeutiques Prévention Secondaire HTA : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) Diabète : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) Infarct. cérébral ou AIT : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) AOMI avec Hchol : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) AOMI stade III-IV : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l) Prévention secondaire : LDL-c < 1 g/l (2,6mmol/l)

13 II. Objectifs thérapeutiques Pour info Recommandations européenne (2011) Cibles thérapeutiques plus strictes Très haut risque CV (risque 10% à 10 ans) LDL-C < 0,7 g/l ou réduction de 50% Haut risque CV (5% < risque < 10% à 10 ans) LDL-C < 1,0 g/l Risque CV modéré (1% < risque < 5% à 10 ans) LDL-C < 1,15 g/l Recommandations américaine (2013) Abandon des cibles thérapeutiques

14 II. Objectifs thérapeutiques Traitements Régime adapté et assidu au moins 3 mois : première intention à poursuivre. à vie Médicaments inhibant la synthèse du cholestérol statines Agents systémiques ì lipoprotéines lipases : fibrates acide nicotinique Médicaments inhibant l absorption du cholestérol ézétimibe Médicaments inhibant l absorption des sels biliaires colestyramine

15 II. Objectifs thérapeutiques Recommandations HAS, juillet 2010 patient avec LDL-c >1,6 g/l (4,1 mmol/l), ainsi que tout sujet ayant au moins un facteur de risque CV prise en charge diététique prévention primaire à risque CV faible diététique en monothérapie pendant au moins 3 mois, poursuivi même si objectif thérapeutique atteint si objectif non atteint au-delà des 3 mois : un traitement médicamenteux doit être instauré patient à haut risque CV traitement médicamenteux doit être instauré le plus tôt possible associé à la prise en charge diététique correction des autres facteurs de risque

16 III. Règles hygiéno-diététiques limiter apport en acides gras saturés (graisses d origine animale) au profit des acides gras mono ou poly-insaturés augmenter consommation en acides gras poly-insaturés oméga 3 (poissons) augmenter consommation de fibres et de micronutriments (fruits, légumes et produits céréaliers) limiter cholestérol alimentaire (voire aliments enrichis en stérols végétaux) Si hypertg isolée : î stricte alcool, sucres rapides

17 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase = Statine Principale classe des hypolipémiants DCI suffixe : -vastatine Principaux médicaments existants Atorvastatine Tahor Fluvastatine Fractal, Lescol Pravastatine Elisor, Vasten Rosuvastatine Crestor Simvastatine Lodales, Zocor

18 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Mécanisme d action Inhibition de la biosynthèse du CT Inhibition compétitive de la catalyse de l HMG-CoA en mévalonate CT intrahépatocytaire expression R au LDL capture des LDL Cp LDL CT

19 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Mécanisme d action Diminution de l inflammation et du stress oxydant Amélioration des fonctions endothéliales Stabilisation / résorption de la plaque athéromateuse

20 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Mécanisme d action INTESTIN HMGCoA réductase Acides biliaires + CH + TG STATINES Chylomicron Remnants R ApoE Chylomicron Acétyl CoA TG AG HMG CoA CE, CH VLDL IDL CH CH, CE R- LDL ApoE+B LDL Sels biliaires LPL Ac gras libres CELLULES ENDOTHÉLIALES ApoCII ADIPOCYTES Ac gras libres HDL CH, CE CELLULES PÉRIPHÉRIQUES

21 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Pharmacocinétique Absorption : Uniquement voie orale +/- prodrogue De préférence le soir Distribution : Forte liaison protéines plasmatiques Métabolisme : Hépatique +++ Simvastatine et atorvastatine : biotransformation par CYP 3A4 Attention aux IM

22 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Pharmacocinétique Élimination : Biliaire +++ (> urinaire) Attention en cas d insuffisance hépatique En cas d insuffisance rénale sévère : préférer atorvastatine et fluvastatine (élimination exclusivement hépatique)

23 Pour info IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Pharmacocinétique

24 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Indications Hypercholestérolémies pures (type IIa) ou mixtes (type IIb) Antécédents de maladie coronaire, d AVC, d'artériopathie périphérique avec ou sans hyperlipidémie associée. Diabète avec haut risque cardiovasculaire, avec ou sans hyperlipidémie associée.

25 Pour info IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Evaluation de l efficience des statines par la HAS en 2012

26 Pour info

27 Pour info IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Depuis juin 2014 Rosuvastatine : accord préalable auprès de l'assurance maladie pour chaque patient

28 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Contre-indications Affection hépatique évolutive et ou élévation prolongée des transaminases Myopathie Femme enceinte ou qui allaite

29 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Interactions Autre statines ou Fibrates : risque majoré d'effets indésirables : rhabdomyolyse Inhibiteurs du CYP 450 3A4 Azolés, antiprotéases, macrolides, ciclosporine : métabolisme hépatique statine = toxicité AVK : activité AVK et risque hémorragique +++ simvastatine et fluvastatine

30 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Effets indésirables Toxicité hépatique : transaminases 3N intermittente >3N chez environ 2% des patients arrêt du traitement Myalgies traduisant une toxicité musculaire détectée par une augmentation des CPK sériques (10 % des patients) Survenue très rare de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë

31 IV. Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase Précautions d emplois Surveillance des enzymes hépatiques au départ, puis tous les 2 à 4 mois (1 an). Arrêt si concentrations > 3 fois la normale. En cas de signes d atteinte musculaire, dosage de CPK. Arrêt si concentrations > à 3 fois la normale Risque musculaire supérieur en association avec un fibrate

32 V. Fibrates DCI radical : -fibr- Principaux médicaments existants : Bézafibrate Befizal Ciprofibrate Lipanor Fénofibrate Lipanthyl Gemfibrozil Lipur

33 V. Fibrates Mécanisme d action Complexe Activation PPARα activité LPL VLDL (riches en TG) (Peroxizome Proliferator Activated Receptor)

34 V. Fibrates Mécanisme d action INTESTIN HMGCoA réductase FOIE Acides biliaires + CH + TG Fibrates Chylomicron Remnants R ApoE Chylomicron Acétyl CoA TG AG HMG CoA CE, CH VLDL IDL CH CH, CE R- LDL ApoE+B LDL Sels biliaires LPL Ac gras libres CELLULES ENDOTHÉLIALES ApoCII ADIPOCYTES Ac gras libres HDL CH, CE CELLULES PÉRIPHÉRIQUES

35 V. Fibrates Pharmacocinétique Absorption : Voie orale Distribution : Forte liaison aux protéines plasmatiques seule la fraction libre est active Attention IM Métabolisme : hépatique Élimination : rénale

36 V. Fibrates Indications Hypertriglycéridémies (type IV) Dyslipidémies mixtes (types IIb et III) lorsqu'un régime adapté et assidu s'est avéré insuffisant, lorsque la cholestérolémie après régime reste élevée et/ou qu'il existe des facteurs de risque associés. Hypercholestérolémies (type IIa) en cas d effets indésirables aux statines

37 V. Fibrates Indications La poursuite du régime est toujours indispensable A l'heure actuelle, on ne dispose pas d'essais contrôlés à long terme démontrant l'efficacité des fibrates dans la prévention primaire ou secondaire des complications de l'athérosclérose

38 V. Fibrates Contre-indications Insuffisance rénale et hépatique sévère Grossesse Précautions d emplois Insuffisance rénale et hépatique modérée (utilisation prudente)

39 V. Fibrates Interactions Potentialisation de l'effet des antivitamines K (déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques) Risque hémorragique Association avec les statines ou autres fibrates Risque majoré de rhabdomyolyse

40 V. Fibrates Effets indésirables Atteinte musculaire, exceptionnellement rhabdomyolyse sévère. Ils sont le plus souvent réversibles à l'arrêt du traitement. Atteinte hépatique : Surveillance (1 / 3 mois / 12 mois) EI gastro-intestinaux fréquents transaminases Réactions cutanées : éruptions, prurit, urticaire, photosensibilisation

41 VI. Résines chélatrices Résines chélatrices des acides biliaires Principaux médicaments existants : Colestyramine Questran Colesevalam Cholestagel

42 VI. Résines chélatrices Mécanisme d action Résine cationique : Fixe les acides biliaires : ì élimination des sels biliaires î des sels biliaires dans les hépatocytes ì de la transformation de cholestérol en sels biliaires î du cholestérol ì des récepteurs à LDL î des LDL circulantes (MAIS ì des TG)

43 VI. Résines chélatrices Mécanisme d action INTESTIN HMGCoA réductase FOIE Acides biliaires + CH + TG Chylomicron RESINES Remnants R ApoE Chylomicron Acétyl CoA TG AG HMG CoA CE, CH VLDL IDL CH CH, CE R- LDL ApoE+B LDL Sels biliaires LPL Ac gras libres CELLULES ENDOTHÉLIALES ApoCII ADIPOCYTES Ac gras libres HDL CH, CE CELLULES PÉRIPHÉRIQUES

44 VI. Résines chélatrices Pharmacocinétique Absorption Fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale et empêchent leur réabsorption Pas de résorption du principe actif Précautions d emploi Prise en 2 ou 3 fois par jour au cours des repas, les résines fixant les sels biliaires prises entre les repas n'ont aucun effet Posologie optimale atteinte progressivement.

45 VI. Résines chélatrices Indications Hypercholestérolémie lorsque le régime adapté et assidu s'est avéré insuffisant lorsque la cholestérolémie après régime reste élevée et (ou) qu'il existe des facteurs de risques associé poursuite du régime est toujours indispensable Prévention primaire? Une étude positive Prurits des cholestases intra et extrahépatiques incomplètes

46 VI. Résines chélatrices Contre-indications Insuffisance hépatique (obstruction complète des voies biliaires) Constipation chronique

47 VI. Résines chélatrices Interactions +++ Réduction de la résorption intestinale de vitamine K et des antivitamines K Réduction de la résorption intestinale d'autres médicaments : les digitaliques, les thiazides, la levothyroxine, certaines statines, l'aspirine etc. Tout médicament coprescrit avec la colestyramine : 1 heure avant ou 2 heures après la prise de colestyramine.

48 VI. Résines chélatrices Effets indésirables Digestifs : constipation ++ (cas d occlusions intestinales) diarrhées, douleurs abdominales, ballonnement, nausées, vomissements, stéatorrhée

49 VI. Résines chélatrices Évaluation Dernier avis de transparence en 2007 Réévaluation tous les 5 ans Doit être réévalué cette année

50 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale DCI suffixe : -imibe Seul représentant : Ezétimibe Ezetrol

51 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Mécanisme d action Inhibition de l absorption du cholestérol au niveau des cellules en brosse de l intestin grêle (NPC1L1)

52 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Mécanisme d action INTESTIN HMGCoA réductase FOIE Acides biliaires + CH + TG EZÉTIMIBE Chylomicron Remnants R ApoE Chylomicron Acétyl CoA TG AG HMG CoA CE, CH VLDL IDL CH CH, CE R- LDL ApoE+B LDL Sels biliaires LPL Ac gras libres CELLULES ENDOTHÉLIALES ApoCII ADIPOCYTES Ac gras libres HDL CH, CE CELLULES PÉRIPHÉRIQUES

53 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Pharmacocinétique Absorption : orale Distribution : Forte liaison protéines plasmatiques Métabolisme : glucurono-conjugaison (métabolite actif) Elimination : biliaires ++ Posologie : 1 cp/j

54 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Indications Hypercholestérolémie primaire / Hypercholestérolémie familiale homozygote en association aux statines en plus du régime quand contrôle lipidique insuffisant OU en monothérapie en cas d intolérance aux statines (Hypercholéstérolémie primaire) Sitostérolémie familiale en monothérapie, en association au régime

55 VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Contre-indication Affection hépatique évolutive ou élévation persistantes des transaminases Interaction surveillance INR si prescrit chez un patient sous AVK Effets indésirables Douleurs abdominales, Stéatorrhée, diarrhée Céphalées Douleurs musculaires

56 Pour info VII. Inhibiteurs de l absorption intestinale Évaluation Chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire et qui ne sont pas contrôlés par une statine seule : ASMR IV Chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire pour lesquels un traitement par statine contre-indiqué ou mal toléré : ASMR IV En association avec une statine, en cas d hypercholestérolémie familiale homozygote : ASMR III En cas de sitostérolémie homozygote : ASMR II Depuis juin 2014 Pour chaque patient : accord préalable auprès de l'assurance maladie

57 Pour info «Demande d'accord préalable médicaments hypocholestérolémiants» qu'il adresse au service du contrôle médical placé près l'organisme d'assurance maladie de l'assuré. FORMeDOC Tous droits réservés 57

58 VIII. Autres Les oméga-3 (Maxepa, Omacor ) Huiles de poisson Indiquées dans les hypertriglycéridémies Inhibition agrégation plaquettaire : synergie avec AVK Risque hémorragique Acide nicotinique (+/- laropiprant)

59 IX. Conclusion Dans l hypercholestérolémie pure ou mixte, les statines ayant démontrées leur efficacité sur des preuves cliniques (morbimortalité) sont le traitement de première intention Les autres traitements médicamenteux (résines, ézétimibe, fibrates) sont recommandés si intolérance aux statines L ANSM met en garde sur la dangerosité de certaines associations statine + fibrate (y compris gemfibrozil), fibrate + AVK, colestyramine + autre médicament association de plusieurs hypolipémiants appartenant à la même classe

60 IX. Conclusion D abord règles hygiéno-diététiques Ensuite statines Sauf si patient à haut risque CV Associations possibles mais augmentation des risques d EI : surveillance +++ Coût en France des traitements hypolipémiants 1 Milliard d (en remboursement) / an (75% statines)

61 Les médicaments de l obésité

62 I. Rappels physiopathologiques

63 II. Prise en charge de l obésité Prise en charge globale : la réduction de la sédentarité, activité physique, un suivi alimentaire visant à réduire les apports caloriques sans restriction trop sévère, éventuellement, soutien psychologique, surveillance médicale, traitement pharmacologique des comorbidités, chirurgie (exceptionnelle)

64 II. Prise en charge de l obésité Action centrale Plus aucun! Médicaments de l obésité Mucilages Orlistat 120 mg Xenical Action digestive 60 mg Alli

65 III. Médicaments d action centrale Les premiers Fenfluramine (Pondéral ), dexfenfluramine (Isoméride ) Développées dans les années 70 Amphétamines : Modifient le comportement alimentaire Anorexigènes Entre autres Efficacité revendiquée dans le ttt de l obésité Années 90 : mise en évidence d un risque d HTAP et de valvulopathie

66 III. Médicaments d action centrale Le benfluorex (Médiator ) AMM en 1974, commercialisé en 1976 Présenté comme antidiabétique, avec intérêt quant à l amélioration du profil lipidique Pharmacologique : apparenté amphétaminique métabolite actif commun avec la fenfluramine Mésusage important en tant qu anorexigène

67 III. Médicaments d action centrale Le benfluorex (Médiator ) 1 er cas d HTAP en France : 1998 Mise en enquête en pharmacovigilance 1998 Mises en garde successives en comité technique de PV, mais le produit reste sur le marché (données jugées insuffisantes à plusieurs reprises ) 1999 : Commission de la transparence estime SMR insuffisant mais reste remboursé à 65% Novembre 2009 : Suspension d AMM Juin 2010 : sortie du livre «Médiator, sous-titre censuré» (Combien de morts?) Novembre 2010 : nb de morts estimés à 500 Entre 1976 et 2009 : environ 5 millions de sujets exposés Nouvelle estimation qq jours plus tard : 1000 à 2000 morts

68 III. Médicaments d action centrale Rimonabant (Acomplia ) Antagoniste des récepteurs aux endocannabinoïdes Dépression et suicide Risque de trouble de l humeur connu dès les essais thérapeutiques Confirmé après AMM avec passage à l acte suicidaire Suspension AMM en 2008

69 IV. Médicaments d action digestive Inhibiteur de la lipase pancréatique Orlistat Xénical (120 mg) : sur prescription Alli (60 mg) : OTC Interaction médicamenteuse avec anticoagulants (ì INR) Suspicion de risque d atteinte hépatique Sous surveillance renforcée par l ANSM Ré-évalué par EMA (03/2012) balance B/R confirmé + (dans les indications de l AMM)

70 V. Futur? Association Phentermine Topiramate (Qsymia ) Topiramate : utilisé dans le traitement de l épilepsie et dans des essais cliniques sur les migraines pharmacorésistantes => Patients avec perte de poids importante Phentermine : anorexigène amphétaminique Médicament AVEC risques Rejet de la demande d AMM par l EMA (autorisé aux USA) Lorcaserin (Belviq ) Agoniste sérotoninergique : anorexigène Rejet de la demande d AMM par l EMA (autorisé aux USA)

71 VI. Conclusion Recommandations HAS (Sept. 2011) Conseils diététiques Augmentation activité physique Traitement médicamenteux Prescription d orlistat n est pas recommandé Prescription de médicament hors AMM pour perte de poids est proscrite