Prise en charge de la dyslipidémie du patient DT 2 en prévention primaire. Dr Baghous Service de Diabétologie ( Pr BOUDIBA) CHU Mustapha Alger

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1 Prise en charge de la dyslipidémie du patient DT 2 en prévention primaire Dr Baghous Service de Diabétologie ( Pr BOUDIBA) CHU Mustapha Alger

2 Introduction le diabète de type 2 est associé à une augmentation des MCV liée à une progression rapide de l athérosclérose Le contrôle glycémique intensif améliore très peu ce risque dans les études médicales (ACCORD /ADVANCE) Les anomalies lipidiques (quantitatives,qualitative et cinétiques ) qui sont fréquentes chez le diabétique participent grandement à cette morbimortalité Le traitement hypolipemiant permet une réduction des événements CV et de la mortalité des DT 2.

3 Anomalies des LP dans le diabète Hyperproduction de VLDL et d Apo par le foie VLDL volumineuses riches en TG Transfert accru des TG via CETP vers les LDL et HDL avec déplétion de ces derniers en CE RESULTATS : LDL petites et denses à potentiel atherogene Oxydation et glycation des LDL HDL dysfonctionnelle La glycation des HDL augmente son catabolisme et réduit sa capacité antiinflammatoire et anti oxydative au niveau de l endothélium vasculaire

4 DT2 : un profil lipidique souvent peu éloquent Les anomalies qualitatives qui n apparaissent pas dans le bilan lipidique de routine font toute la gravité du diabète de type 2 Données des 3713 patients nouvellement diagnostiqués pour un diabète dans l étude UKPDS

5 Ne pas passer devant passer devant une dyslipidémie familiale pouvant etre associée au DT2 À évoquer devant : LDLc > 190 mg/dl MCV prématurée ATDS Familiaux d hypercholestérolémie ou de MCV précoce Si presence d arc cornéen,de xanthélesmas ou de xanthomes tendineux

6 Dutch Lipid Clinic Network diagnostic criteria for FH (DLC N) Le diagnostic est : "certain si > 8 points; probable si 6 8 points; possible si 3-5 points. Un test génétique est préconisé dès lors que le score > 5

7 Changement du profil lipidique dans les des situations pouvant s associer au DT2 En plus du profil de la dyslipidémie métabolique : CT /LDLc normal ou légèrement élevé, TG, HDL,d autres situations associées au diabète peuvent aggraver ou modifier le profil initial Elévation du LDL-c Hypertriglycéridémie Diminution du HDL-c Hépatopathies cholestatiques Syndrome néphrotique Hypothyroïdie Grossesse Obésité IRC Médicaments œstrogènes, thiazidiques, bêtabloquants, corticostéroïdes Alcool Tabagisme Obésité

8 Etat des lieux de la PEC du risque CV et de la dyslipidémie en prévention primaire chez les diabétiques Sur un échantillon de 167 patients DT2 suivi en consultation de Diabétologie des Anassers Alger centre Caractéristique des patients N = 167 N % Age /- 9.8 Sexe 70 H + 97 F Durée d évolution 9.3 +/- 6.9 HTA % Micro-albuminurie % Atteinte coronaire % AOMI %

9 167 PATIENTS 32 PATIENTS en prévention secondaire 135 PATIENTS en prévention primaire 27 patients sous statine 84 % 47 patients sous STATINE 34 % 8 patients sous FIBRATES 6 % BILAN LIPIDIQUE 135 PATIENTS Cholestérol total CT 173 +/- 40 mg/dl LDLc 112 +/ mg/dl LDLc < 100 mg/dl 43 P 30 % HDLc /- 15 mg/dl TG / mg/dl

10 Les étapes de la PEC en prévention cardiovasculaire 1- Prédire Le risque d événements CV 2- Planifier Des objectifs thérapeutiques 3- Prescrire des traitements médicamenteux nécessaires pour réaliser ces objectifs

11 1- Prédire Le risque d événements CV Le risque cardiovasculaire chez le diabétique est il justifiable d une action en prévention primaire? patients Pas d ATCDs de MCV 7% de diabétiques événements vasculaires non fatal ou fatal 8,49 million personnes années de follow up issues de 102 études prospectives

12 Résultat 1 : comparé au sujet non diabétique,le diabétique est à risque plus élevé de morbimortalité CV Hazard ratios (HRs) for vascular outcomes in people with versus those without diabetes at baseline

13 Résultat 2 : le risque d événements coronariens est corrélé au degré d élévation de la GAJ Hazard ratios (HRs) for coronary heart disease by clinically defined categories of baseline fasting Blood glucose concentration Analyses were based on participants

14 03 niveaux de risque chez le diabétique en prévention primaire Risque très élevé Age > 40ans + FDR ou atteinte d un Organe cible Risque élevé Age < 40ans + FDR ou atteinte d un Organe cible Risque modéré Age < 40ans sans FDR + LDLc < 1 g/l Majorité des patients

15 2- Planifier Des objectifs thérapeutiques Cibles thérapeutiques : 1. LDLc : corrélation avec le risque CV 2. Non HDLc : son intérêt dans le diabète : Si TG > 400 mg/dl : non HDLc cible primaire car LDLc non calculable Si TG élevé et/ou HDLc bas : 2 ème cible après correction du LDLc

16 Algorithme de la prise en charge en prévention cardiovasculaire 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias Treatment targets and goals for cardiovascular disease prevention

17 3-Prescrire des traitements médicamenteux nécessaires pour réaliser ces objectifs Les statines toujours en première ligne La méta- analyse «Cholesterol Treatment Trialists ou CTT démontre que chaque abaissement de 40 mg/dl du LDLc résulte en une réduction d environ 20% de l incidence des événements cardiovasculaires à 4-5 ans Relation linéaire entre la concentration de LDL-C et les événements coronariens.

18 L ETUDE CARDS Essai thérapeutique, contrôlé, randomisé En double aveugle : bras placebo / bras atorvastatine patients PO : évaluer l efficacité sur la prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez des DT2 sans antécédents CV et sans élévation importante du LDL-cholestérol

19 L ETUDE HPS essai prospectif randomisé qui a inclus adultes âgés de 40 à 80 ans SIMVASTATINE 40 vs PLACEBO patients (29 %) étaient diabétiques, dont sans atteinte coronaire. La durée moyenne de suivi a été de 5 ans La réduction des événements coronaires majeurs est de 25 % (p 0,0001) en prévention primaire

20 Thérapeutiques permettant d atteindre les cibles thérapeutiques PRAVA 20 FLUVA % ATORVA 10 SIMVA 20-35% ROSUVA 10 ATORVA 20-45% ROSUVA 20 ATORVA 40 ATORVA 80 Chaque doublement de la dose entraine une supplémentaire du LDLc de - 6% - 50%

21 Statine et métabolisme glucidique 1 ère situation : chez le sujet diabétique : L effet des statines sur le contrôle glycémique semble très faible et peu important cliniquement. 2 ème situation : chez le sujet prédiabetique : Diverses méta-analyses confirment une majoration de 9 % du risque de diabète. Ceci se traduit donc par une augmentation d un cas de diabète par 255 sujets sur quatre ans. Décision partagée entre soignant-soigné après une information claire Enjeu : faire un diabète ou faire un événement CV

22 MAYO-CLINIC aide à la décision médicale par le calcul du risque d événements CV en ligne : statindecisionaid.mayoclinic.org

23 L ézétimibe à combiner pour atteindre les cibles Ezétimibe: un inhibiteur de l absorption intestinale du cholestérol. Ezétimibe + Statine : additionnelle du LDLc de 20 à 25%. une nouvelle combinaison fixe a été commercialisée, l Atozet o Dans l étude IMPROVE-IT (18144 patients à très haut risque CV) o Ezétimibe + Statine : baisse supplémentaire de 16 mg (20%) du LDLc et une réduction des évènements CV de 7,8% en analyse «on-treatment» ROSUVA 20 ATORVA 40 ATORVA 80-50% + EZETIMIBE -25% Association acide nicotinique + statine pas d amélioration du risque cardiovasculaire dans l étude HPS2-THRIVE

24 Place de la nouvelle classe : les anticorps monoclonaux anti-pcsk9 PCSK9 est protéine qui joue un rôle dans l expression des LDL-R Son inhibition entraine une expression plus importante des LDL-R avec LDLc de % Produits : Alirocumab / Evolocumab / Bococizumab Injections S/C 1-2 /mois Bon profil de tolérance et de sécurité Indications : ohypercholestérolémies familiales (hétéro et homo zygotes ) opatients à risque très élevé avec LDLc encore trop élevé ointolérance aux statines

25 PEC de l hyper TG dans le DT2 Place des fibrates dans la prévention du risque cardiovasculaire dans le DT2 Etude Field + analyse post-hoc Etude ACCORD-LIPID / Etude ACCORD-EYE Etude FIELD fenofibrate intervention and event lowring in diabetes 9795 DT2 bien contrôlé (A1c moy 6.9 %) 78 % en PP Le traitement par fenofibrate 200 a entrainé une réduction non significative de 11% du PO (IDM non fatal et décès coronarien ) L'analyse en post-hoc des 78% de diabétiques en prévention primaire montre que ce sont eux qui bénéficient majoritairement de la réduction des évènements cardiovasculaires qui atteint dans ce sous groupe 19%.

26 Etude ACCORD-LIPID : Effects of Combination Lipid Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus patients des de la cohorte totale d ACCORD, avec un taux de cholestérol LDL proche de 100 mg/dl à l inclusion Bras statine + fenofibrate 160 / Bras statine + placebo The combination of fenofibrate and simvastatin did not reduce the rate of fatal cardiovascular events, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke, as compared with simvastatin alone These results do not support the routine use of combination therapy with fenofibrate and simvastatin to reduce cardiovascular risk in the majority of high-risk patients with type 2 diabetes

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28 Notion de risque résiduel et de dyslipidémie athérogene Risque résiduel? : -Excès de risque persistant sous statine -Serait liée à la «dyslipidémie atherogene»: hyper TG + HDLc -D autres mécanismes en cause Stress oxydatifs Inflammation bas grade Hyperglycémie (AGE-RAGE) Etude ACCORD-LIPID Proportion de patients DT2 avec un événement CV grave selon la présence ou non d une dyslipidémie athérogène

29 FIBRATES : résultats positifs sur le versant des complications micro vasculaires Rétinopathie diabétique Etude ACCORD-EYE : PO : la progression significative d une RD ou le développement d une RD nécessitant le recours à la photocoagulation ou à la vitrectomie Progression de la rétinopathie ACCORD-LIPID n = ,60 (0,42-0,87) P = 0,006 Perte modérée de vision 1,04 (0,83-1,32) P = 0,73

30 FIBRATES : moins de risque d amputations mineures Etude FIELD : le traitement par FIBRATES était associé à un moindre risque d amputations mineures sans atteinte des gros vaisseaux. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009 May;373(9677):1780-8

31 Place des fibrates dans la prévention du risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2 Etude Field Etude ACCORD-LIPID Etude ACCORD-EYE Complications macro vasculaires bénéfice discuté Bénéfice chez le DT2 avec TG+ HDLc (risque résiduel? ) (étude sous groupe + analyse post hoc) Nécessité d étude cliniques + Complications micro-vasculaires Bénéfice dans la RD préexistante Bénéfice dans le risque d amputation mineure avec atteinte des petits vaisseaux

32 Fibrates et recommandations Recommandations ESC /EAS 2016 pour le traitement de l hyper TG Le traitement médical est préconisé chez les patients à haut risque avec TG > 200 mg/dl Les statines sont considérées comme le traitement de choix pour réduire le risque CV chez les patients à haut risque avec hyper TG Chez les patients à haut risque avec TG >200 mg/dl,en plus du traitement par statine,une combinaison avec le fenofibrate est à considérer AUSTRALIE : nouvelle indication thérapeutique pour Ralentir la progression de la Rétinopathie Diabétique chez les patients DT2 ayant une RD préexistante

33 Conclusion Chez les patients diabétiques, en prévention primaire, la correction du profil lipidique est importante en raison du risque athérogene particulièrement important chez ces patients. le traitement de première ligne est la réduction du LDLc via la prescription d une statine, éventuellement associée à l ézétimibe pour les Fibrates,en 2 ème intention, 2 indications émergent : o Sujets à très haut risque avec hyper TG+ HDLc sous statine o profil évolutif des DT2 avec progression des complications microvasculaires ( RD et troubles trophiques liés à la neuropathie )