Hyperandrogénies. Pr Antoine TABARIN Dr Sandrine FRANTZ

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1 Hyperandrogénies Pr Antoine TABARIN Dr Sandrine FRANTZ

2 Définition Sécrétion excessive d androgènes Tissus stéroïdogènes : testis, ovaire et surrénale mais interconversion périphérique des androgènes

3 Prévalence Hirsutisme Forte prévalence de l hirsutisme 6-8% 5 % population de couleur blanche et 8% dans celle couleur noire 4 % asiatique 38 % méditerranéenne et 21 % australienne

4 Physiopathologie Les androgènes circulants libres sont la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT) L expression clinique est modulée par 3 élements: Taux de testostérone biodisponible (dépend du taux testo totale et SHBG qui capte testo libre la rendant inactive). La testo biodisponible est la testo non lieé à la SHBG biactive Biosynthèse de la DHT à partir de la testo grâce à 5 α réductase au niveau cutanée Affinité des récepteurs cutanées aux androgènes Variabilité ethnique et inter-individuelle de la susceptibilité cutanée aux androgènes

5 Interrogatoire Origines et antécédents familiaux Histoire et Cinétique de l hyperandrogénie Evolution lente, stable ou rapide Habitudes de vie et prises médicamenteuses (cyclosporine, minoxidil, phenytoin, salle de gym )

6 Signes cliniques Hirsutisme: pilosité dure et pigmentée dans des territoires masculins(lèvre supérieure, visage, menton, dosn thorax, ligne blanche, creux inguinaux, faces internes et post des cuisses) Autres signes d hyperandrogénie Mineurs Séborrhée (visage, cuir chevelu) Acné et alopécie Cycle Menstruel et Fertilité Majeurs: signes de virilisation Alopécie du vertex Masculinisation voix, sudation importante Hypertrophie clitoridienne ou grande lèvre Masses musculaires Signes associés étiologiques IMC et tour taille Acanthosis Nigricans HTA et hypokaliémie Syndrome de Cushing

7 Hyperandrogénies Score Ferriman-Gallway > 8 mais pb reproductibilité

8 Etiologies de hyperandrogénie 1. Ovarienne: SOPK dans 71 % des cas Tumeurs ovariennes, rares < 0,3 % et testo > 1.5 ng/ml ou 2 fois supérieur à la norme, echo et IRM Hyperthécose ovarienne 2. Surrénalienne: Hyperplasie surrénalienne :bloc en 21 hydroxylase (3 à 10 %) Tumeurs virilisantes si testo > 1.5 ng/ml ou 2 fois supérieur à la norme et SDHEA très élevé > 600 mg/dl ( < 0.3 %) Syndrome de cushing 3. Iatrogènes: ttt androgéniques même locuax, stéroides anabolisants, progestatifs de la nortestostérone, anticonvulsisants, analogue ACTH, métopirone, dépakine, Cyclosporine, minoxidil, phenytoine, diazoxide 4. Idiopathique: 5 à 15 % des cas, Dg élimination 5. Autres: Hyperprolactinémie, acromégalie

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10 Hyperandrogénies Examen Clinique et Interrogatoire Présomption étiologique Hirsutisme modéré, isolé, non évolutif : Idiopathique Hirsutisme pubertaire, troubles cycles, peu évolutif, syndrome métabolique : SOPK primitif ou secondaire Hirsutisme évolutif, virilisation : cause tumorale Bilan Hormonal Orientation étiologique

11 Examens paracliniques Avant de conclure à une cause idiopathique il faut réaliser au moins en première intention une échographie pelvienne Dosage de la testostérone totale et 17 OH progestérone entre 8 et 10 h en début de phase folliculaire sur cycle spontané ou après test au progestatif et à distance d au moins 2 mois d un ttt anti-androgénique, estroprogestatif ou corticoïdes

12 Ou SDHEA > 600 mg/dl)

13 Élévation de la testostérone est plus rarement associée à une forte élévation de la SHBG ( prise de médicaments ou hyperthyroïdie ou pathologie hépatique) Prudence si Taux de testostérone normal si hyperandrogénie clinique évidente: Refaire dosage Dosage de la SHBG et testo biodisponible Dosage 17 OH progestérone

14 Cortisol libre urinaire / 24h sur 2 à 3 mesures Dosage cortisol salivaire sur 2 à 3 mesures nocturnes Freinage minute: 2 cp dexamethasone 0,5 mg à 00h puis dosage cortisol à 8h le lendemain freinage négatif = cortisol > 50 nmol/l (normale: nmol/l) AVIS ENDOCRINO (freinage faible, dosage ACTH...)

15 Formes à révélation tardive = forme incomplète Troubles du cycle Acnée hirsutisme Dosage de la 17 OH Progestérone en phase folliculaire* < 2 ng/ml: pas de bloc > 5 ng/ml: bloc certain étude génétique 2-5 ng/ml: TEST AU SYNACTHENE à 250 µg en IM ou IV avec dosage 17 OH P (ou 11 désoxy cortisol) à T0 et T60mn Si > 10 ng/ml: bloc Si < 10: pas de bloc

16 Pathologie autosomique récessive Dépister conjoint car risque de transmission d'une forme sévère ++ : virilisation foetus féminin en intrautérin si père porteur Traitement d'induction de l'ovulation: hydrocortisone mg/ j en 1ere intention Baisse ACTH par rétro-contrôle baisse Androgènes diminue la dysovulation Enquête familiale

17 Bloc en 21 Hydroxylase Mutation sévère Mutation sévère Mutation modérée Mutation sévère Formes Classiques et Non classique (ou cryptiques)

18 DIAGNOSTIC du D21OH-NC recommandation SFE Le dosage de base de la 17OHP ne semble pas être suffisant dépister 100% des D21OH-NC Une stimulation par le synacthène est donc souhaitable si on veut atteindre cet objectif Commentaires Un taux plasmatique > 10 ng/ml permet pratiquement de poser le diagnostic de D 21OH NC Le séquençage de CYP21 permettra d écarter les hétérozygotes simples

19 D21OH-NC, désir de grossesse et risque pour la descendance recommandation N 4 Il est recommandé de faire une analyse moléculaire exhaustive de CYP21 de la patiente avant grossesse. Idéalement au moment du diagnostic Il est recommandé de dépister une mutation hétérozygote sévère de CYP 21 chez le conjoint si la femme avec D21OH- NC présente une mutation sévère

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21 SOPMK Hyperandrogénie, dysovulation Syndrome métabolique 15 ans - Hyperandrogénie Clinique - Irrégularités menstruelles ans -Infécondité -Hyperandrogénie 45 ans -Hyperandrogénie -Intolérance aux HDC 55 ans -Pb cardiologique -Diabète -Cancer endomètre

22 SOPK Critères Diagnostiques : Rotterdam 2003 Oligo-anovulation (oligoménorrhée ou cycles longs mais possibilité de cycles normaux) Existence d une hyperandrogénie clinique et/ou biologique Présence d OPK à l échographie 2 critères sur 3 suffisent La présence isolée d OPK à l échographie ne suffit pas au diagnostic

23 SOPK La définition échographique de l OPMK répond à des critères précis qui doivent figurer dans le compte-rendu : présence d au moins 12 follicules mesurant 2-9 mm de diamètre et/ou volume ovarien augmenté > à 10 ml Commentaires nécessité de la voie vaginale opérateur expérimenté un seul ovaire est suffisant pour retenir l OPK.

24 Ovaire normal

25 Aspects d OPK typiques

26 Traitements de l hyperandrogénie Traitement de la cause. Exérèse tumeur Habitudes de vie et surpoids / Insulinorésistance Traitement local cutané: Seuls les traitements permettant une épilation prolongée doivent être proposés : Electrolyse ou photoépilation Commentaires Le rasage, l épilation chimique et mécanique doivent être proscrits sur le visage La décoloration possible si hirsutisme peu important Intérêt de l eflornithine (Vaniqa ), non remboursée, comme traitement d appoint reste discuté - Traitement acné: peroxyde de benzoyle,

27 HYPERANDROGENIE MODEREE Pilule EP seule avec des progestatifs peu androgéniques (désogestrel, gestodène, norgestimate) ou non androgéniques (acétate de cyprotérone, drospérinone et acétate de chlormadinone) mais peut aggraver le syndrome métabolique Pilule EP associée à anti-androgène Effet tardif à 8 moi Pilule EP augmente la SHBG et diminue donc testo biodisp)

28 HYPERANDROGENIE SEVERE Acétate de cyprotérone rone AMM hirsutisme seulement progestatif antigonadotrope puissant et anti-androgénique Prise 20 à 21 jours /mois à la dose de 50 mg/jour Associé à 17 β oestradiol à la dose de 1 à 2 mg/jour sous forme de cp, patch ou gel pour éviter les métrorragies par atrophie endométriale À débuter au 1 er jour des règles Efficacité sur acné et séborrhée dès 3 mois et 6 mois pour hirsutisme Ou association pilule EP avec 12,5 à 100 mg/jour d androcur les 10 derniers jours de la pilule Ou E naturels pendant 3 semaines et Androcur pendant les 10 derniers jours, non contraceptif

29 1er schéma thérapeutique : - du 1er au 10ème jour du cycle : prendre 2 comprimés d ANDROCUR 50 mg associés à 50 µg d éthinylestradiol par jour. - du 11ème au 21ème jour du cycle : prendre 50 µg d éthinylestradiol par jour. - du 22ème au 28ème jour du cycle : ne prendre aucun traitement pendant 7 jours. schéma historique, contraceptif dès le premier cycle de traitement. 2ème schéma thérapeutique : peu recommandé - du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé par jour d ANDROCUR 50 mg et 1 comprimé de COP fixe par jour. - 21ème jour du cycle : prendre le dernier comprimé de l association COP fixe. - du 22ème au 28ème jour du cycle : ne prendre aucun traitement pendant 7 jours. Ce schéma est contraceptif dès le 1er cycle de traitement., peu recommandé car surisque detve 3 ème schéma thérapeutique : - du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé d ANDROCUR 50 mg par jour associé à un estrogène naturel par voie orale ou par voie percutanée. - du 21ème au 28ème jour du cycle : ne prendre aucun traitement pendant 8 Jour maximum schéma contraceptif au 3 er cycle.

30 Effts indésirables de l androcur Prise de poids Tension mammaire, nausées vomissements HTA, tr libido, états dépressifs Céphalées, migraines: éliminer méningiome Risque TVE, ostéoporose Augmentation cholestérol total et HDL, IRésistance, hépatite (bilan hépatique à faire)

31 Traitements pharmacologiques de l hyperandrogénie La Spironolactone, sous couvert d une contraception efficace, peut être proposée en deuxième intention en cas d effets secondaires ou de contre-indication du CPA dans l hirsutisme modéré à sévère (Grade C) Hors AMM Efficacité dose-dépendante mais pas d étude rigoureuse de dose-réponse Dose initiale : 100mg/j mais chez les patientes obèses, la dose nécessaire peut être de 200 à 300mg/j en 2 prises EI : polydipsie, polyurie, nausées, céphalées, asthénie, gastrite, spotting...

32 Traitements pharmacologiques de l hyperandrogénie Le Flutamide ou le Finastéride, ne seront utilisés sous couvert d une contraception efficace qu en 3ème intention dans les hirsutismes sévères en cas d effets secondaires ou de contre-indication de la COP, du CPA à 50 mg/j ou de la Spironolactone Hors AMM Flutamide (eulexine): Il semble aussi efficace à dose faible (125 mg) qu à 250 ou 375 mg/j, sans effets secondaires hépatiques rapportés Bilan hépatique nécessaire avant traitement puis régulièrement sous traitement Finastéride (chibro-proscar): Efficace à la dose de 5 et 7.5 mg/jour

33 Traitements pharmacologiques de l hyperandrogénie LA METFORMINE N EST PAS SUFFISAMMENT EFFICACE POUR TRAITER L HYPERANDROGENIE Quelle que soit la dose COMMENTAIRES Pas de données comparatives avec progestatifs ou pilule estroprogestative sur de grands effectifs Effet inférieur aux estroprogestatifs et aux antiandrogènes Problème de tolérance au long cours