La ménopause est une période de bouleversements

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1 Pharmacologie féminine Traitements hormonaux de la ménopause et risques carcinologiques : Menopause hormone replacement therapy and oncologic risks: where are we? Tiphaine Raia-Barjat 1, 2, Céline Chauleur 1, 2 Tiphaine Raia-Barjat 1. Département de gynécologieobstétrique, hôpital Nord, CHU de Saint-Étienne. 2. INSERM UMR 1059, université Jean-Monnet, Saint-Étienne. La ménopause est une période de bouleversements physiques et psychiques survenant dans la vie des femmes en moyenne vers 50 ans. Elle est consécutive à l épuisement du capital folliculaire ovarien et à l arrêt de la sécrétion par les ovaires de l estrogène et de la progestérone. Ces hormones, qui jusque-là protégeaient les femmes des maladies cardiovasculaires, vont, par leur absence, entraîner une augmentation de ce risque. Mais ce que les femmes rapportent en consultation sont les conséquences physiques et psychiques de cette carence hormonale : les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et la sécheresse vaginale dont l association est appelée syndrome climatérique. Quoi de plus logique que de vouloir substituer les hormones manquantes, à savoir apporter des estrogènes et de la progestérone? C est le fondement du traitement hormonal ou substitutif de la ménopause (THM ou THS). Le traitement est efficace pour réduire significativement les symptômes vasomoteurs et la sécheresse vaginale chez les femmes présentant ces symptômes habituels, mais il augmente la sensibilité des seins (1). La prescription du THM a connu un coup d arrêt avec la publication de Women s Health Initiative (WHI) en Cette étude prospective randomisée en double aveugle contre placebo avait inclus femmes américaines âgées de 50 à 79 ans et comparé un traitement associant estrogènes conjugués équins (ECE) et acétate de médroxyprogestérone (MPA) à un placebo sur une durée moyenne de suivi de 5,2 ans. L étude a été arrêtée prématurément à la suite de la mise en évidence d un surrisque d événements cardiovasculaires, de cancers du sein et d événements thromboemboliques veineux (2). Des analyses en sous-groupes de l étude WHI et des études de cohorte prospectives sont venues préciser ces données : l étude britannique Million Women Study (MWS) ayant inclus 1 million de femmes (3), l étude française E3N (4) et l étude European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), réunion des cohortes de 10 pays européens (5). Depuis, les études sur le risque de cancers sous THM sont nombreuses, et les recomman dations et mises à jour se succèdent (6-8). Qu en est-il vraiment du risque carcinologique sous THM, 15 ans après l étude WHI? Cancer du sein Mécanismes pouvant expliquer le risque de cancer du sein sous THM Les mécanismes évoqués pour expliquer l augmentation du risque de cancer du sein sont : l accroissement de la prolifération des cellules épithéliales mammaires, l effet favorisant le développement des lésions préexistantes, l augmentation de la densité mammaire, entraînant une réduction des performances de dépistage de la mammographie, le nombre croissant de femmes avec une mammographie anormale nécessitant des explorations complémentaires qui entraînent retard au diagnostic et diagnostic à des stades plus avancés (9, 10). Toutes les études retrouvent un surrisque de cancer du sein sous THM L étude WHI a retrouvé une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes traitées avec un risque relatif (RR) à 1,26 (IC 95 : 1,00-1,59). L excès de risque absolu attribuable au THM pour 86 La Lettre du Pharmacologue Vol n juillet-décembre 2016

2 Points forts Cancer du sein : le surrisque de cancer du sein sous traitement hormonal de la ménopause (THM) semble lié aux progestatifs. En association avec les estrogènes, la progestérone micronisée ne paraît pas augmenter le risque de cancer du sein, à la différence des progestatifs de synthèse. Une instauration précoce du traitement après le début de la ménopause (< 5 ans) semble associée à un risque accru, et le risque est d autant plus important que la durée de traitement est longue. Cancer de l endomètre : le THM combiné, tout type de progestatif inclus, diminue le risque de ce cancer. La progestérone micronisée ne permet pas de compenser les estrogènes et entraîne une augmentation du risque de cancer de l endomètre. Le traitement continu réduit le risque par rapport à un traitement séquentiel. Autres cancers : le THM entraîne une augmentation du risque de cancer de l ovaire. Ce risque ne semble pas modifié par les caractéristiques du produit. Une durée de traitement supérieure à 5 ans est associée à un risque accru de cancer. Mots-clés Traitements hormonaux de la ménopause Cancer Sein Ovaire Endomètre Côlon patientes/ an était de 8 cas supplémentaires de cancer du sein (2). Dans l étude MWS, les patientes sous THM avaient un risque plus élevé de développer un cancer du sein que les non-utilisatrices (RR = 1,66 ; IC 95 : 1,58-1,75), et une surmortalité par cancer du sein (RR = 1,22, IC 95 : 1,00-1,48) [3]. L étude EPIC retrouvait un RR à 1,2 (IC 95 : 1,1-1,4) [5]. Le surrisque de cancer sous THM semble lié aux progestatifs Les différentes études mettent en évidence des RR plus élevés pour les THM combinés associant estrogènes et progestatifs que pour les estrogènes seuls, comme illustré dans le tableau. L étude E3N a analysé de façon plus précise le risque en fonction du type de progestatifs : progestatifs de synthèse ou progestérone micronisée. Le MPA est un progestatif de synthèse qui possède une action glucocorticoïde, exerce in vitro un effet antiandrogénique sur les cellules épithéliales mammaires (12) et stimule la prolifération cellulaire (13). C est ce progestatif qui a été utilisé dans l étude randomisée WHI et en grande partie dans l étude MWS. L étude française E3N comportait en majorité des patientes sous progestérone micronisée et dydrogestérone, ce qui explique probablement les différences de RR observées (14). L étude MWS montre un surrisque quelle que soit la voie d administration des estrogènes (orale RR = 1,32 ; IC 95 : 1,21-1,45, transdermique RR = 1,24 ; IC 95 : 1,11-1,39 et sous-cutanée RR = 1,65 ; IC 95 : 1,26-2,16) et quel que soit le schéma (séquentiel RR = 2,12 ; IC 95 : 1,95-2,30 et combiné RR = 2,40 ; IC 95 : 2,5-2,67) [3]. En association avec les estrogènes, la progestérone micronisée semble ne pas augmenter le risque de cancer du sein à la différence des progestatifs de synthèse. Les études ne permettent pas de conclure sur les risques en fonction de la voie d administration des estrogènes et des schémas continus ou séquentiels. Un démarrage précoce du THM après le début de la ménopause semble associé à un risque accru L étude WHI a retrouvé une augmentation du risque de cancer du sein sous THM lorsque celui-ci était mis en place tôt (< 5 ans HR = 1,77 ; IC 95 : 1,07-2,93) par rapport à un début plus tardif (> 5 ans HR = 0,99 ; IC 95 : 0,74-1,31) [15]. L étude E3N a également mis en évidence une augmentation du risque lorsque le délai entre la ménopause et la prise du traitement était inférieur ou égal à 3 ans (HR = 1,54 ; IC 95 : 1,28-1,86) par rapport à un délai supérieur à 3 ans (HR = 1,00 ; IC 95 : 0,68-1,47), mais uniquement lorsque les durées de traitement étaient courtes ( 2 ans). Cette différence n était pas retrouvée pour les patientes ayant reçu des estrogènes seuls ou une association estrogènes-progestérone micronisée (16). L étude MWS retrouve les mêmes résultats pour les THM estroprogestatifs : RR = 1,53 ; IC 95 : 1,38-1,69 pour une initiation tardive (> 5 ans) et RR = 2,04 ; IC 95 : 1,97-2,12 pour une initiation précoce (< 5 ans) [17]. Tableau. Augmentation du risque du cancer du sein en fonction du THM dans les principales études (RR et IC 95 ). Estrogènes seuls Traitement combiné estrogènes + progestatifs Étude WHI RR = 0,77 (0,59-1,01) [11] RR = 1, 26 (1,00-1,59) [2] Étude MWS (3) RR = 1,30 (1,21-1,40) RR = 2,00 (1,88-2,12) Highlights Breast cancer: the excess risk of breast cancer in HT seems bound with progestin. In combination with estrogen, micronized progesterone does not appear to increase the risk of breast cancer, unlike synthetic progestins. Early initiation of treatment after the onset of menopause (<5 years) seems to be associated with an increased risk, and risk is even more important that the processing time is long. Endometrial cancer: combined HT, included all type of progestin decreases the risk of endometrial cancer. Micronized progesterone does not compensate for estrogen and causes an increased risk of endometrial cancer. Continuous treatment reduces the risk versus sequential treatment. Other cancers: HT causes an increased risk of ovarian cancer. This risk does not seem to change by the product characteristics. A duration of treatment greater than 5 years is associated with an increased risk of cancer. Keywords Menopausal hormone therapy Cancer Breast Ovarian Endometrial Colorectal Étude EPIC (5) RR = 1,42 (1,23-1,64) RR = 1,77 (1,40-2,24) Étude E3N (4) RR = 1,1 (0,8-1,6) Si progestatifs de synthèse : RR = 1,4 (1,2-1,7) Si progestérone micronisée : RR = 0,9 (0,7-1,2) EPIC : European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition ; MWS : Million Women Study ; RR : risque relatif ; WHI : Women s Health Initiative. La Lettre du Pharmacologue Vol n juillet-décembre

3 Pharmacologie féminine Traitements hormonaux de la ménopause et risques carcinologiques : Le risque de cancer du sein sous THM est d autant plus important que la durée de traitement est longue L étude WHI a démontré une différence de risque en fonction de la durée de traitement : inférieure à 2 ans, HR = 0,98, IC 95 : 0,55-1,74 ; entre 2 et 4 ans, HR = 1,99 ; IC 95 : 1,30-3,04 et supérieure à 5 ans, HR = 2,79 ; IC 95 : 1,82-4,30 (15). L étude MWS révèle également une augmentation du risque en cas de traitement prolongé ( 5 ans) [RR = 2,19 ; IC 95 : 2,10-2,27 pour une durée 5 ans et RR = 1,62 ; IC 95 : 1,54-1,71 pour une durée < 5 ans). À l arrêt du traitement, l incidence diminuait rapidement dans les 2 ans, et le risque au-delà était quasiment similaire à celui des non-utilisatrices (17). L étude E3N a également mis en évidence que le surrisque de cancer du sein était lié à la durée du traitement : HR = 1,54 pour une durée inférieure ou égale à 2 ans, 1,49 pour une durée entre 2 et 5 ans, 1,60 entre 5 et 10 ans et 1,89 pour une durée supérieure à 10 ans (16). Influence du type de population L étude WHI a été largement critiquée pour les caractéristiques des patientes incluses : âge moyen de 63 ans, 66 % d entre elles en surpoids parmi lesquelles 33 % d obèses. En fonction des classes d âge, le nombre de cas de cancers du sein pour personnes/ an passait de +6 chez les femmes entre 50 et 59 ans à +7 entre 60 et 69 et +15 entre 70 et 79 ans (2). Dans l étude MWS, plus les patientes étaient âgées, plus le nombre de cancers en excès dans la population sous THM était important (3). Le surpoids est associé à un risque augmenté de cancer du sein en postménopause : avec un indice de masse corporelle (IMC) entre 22,5 et 24, le RR est égal à 1,00 (IC 95 : 0,84-1,19) ; avec un IMC supérieur à 30, le RR est de 1,49 (IC 95 : 1,27-1,75) [18]. L âge et le surpoids doivent donc être pris en compte lors de la prescription. Cancer de l endomètre Mécanismes pouvant expliquer le risque de cancer de l endomètre sous THM Les estrogènes ont un rôle prolifératif sur la muqueuse utérine. La physiopathologie des cancers de l endomètre sous THM est en lien avec une hyperestrogénie non compensée par les progestatifs. Par conséquent, chez les patientes non hystérectomisées, une association de progestatifs aux estrogènes s impose pour réduire le risque de cancer de l endomètre, même si (cf. supra) ils participent au surrisque de cancer du sein. Là encore, les cofacteurs surpoids et tabagisme doivent être pris en compte dans l évaluation du risque. Le risque dépend du type de progestatif, de la durée et du schéma d administration du THM L étude WHI sur le THM combiné ne retrouve pas d augmentation du risque pour le cancer de l endomètre, avec un RR à 0,83 (IC 95 : 0,47-1,47) [2]. Dans l étude MWS, il existait une réduction du risque de cancer de l endomètre chez les patientes ayant reçu un THM combiné (RR = 0,71 ; IC 95 : 0,56-0,90) et au contraire une augmentation du risque sous estrogènes seuls (RR = 1,45 ; IC 95 : 1,02-2,06). L IMC modifiait ces risques puisque l effet néfaste des estrogènes était accentué chez les patientes non obèses et que les effets bénéfiques du THM combiné étaient accentués chez les patientes obèses (19). L étude française E3N a permis d analyser les résultats en fonction du type de progestatif. L utilisation d une combinaison estrogènes-progestérone micronisée est associée à une augmentation du risque de cancer de l endomètre (HR = 1,80 ; IC 95 : 1,38-2,34) [20]. L association estrogènes et dydrogestérone n entraînait pas de surrisque de cancer de l endomètre (HR = 1,05 ; IC 95 : 0,76-1,45), de même que les associations estrogènes et autres dérivés de la progestérone (HR = 0,79 ; IC 95 : 0,60-1,05). Les auteurs concluaient que la progestérone micronisée n était pas suffisante pour prévenir les cancers de l endomètre induits par les estrogènes. L étude EPIC retrouve les mêmes résultats (21). La durée du traitement est aussi un facteur influençant le risque de cancer de l endomètre. Une durée de traitement supérieure à 5 ans est associée à un risque plus important dans l étude E3N : HR = 1,39 ; IC 95 : 0,99-1,97 pour une durée inférieure ou égale à 5 ans contre HR = 2,66 et IC 95 : 1,87-3,77 pour une durée supérieure à 5 ans (20). Le traitement continu est associé à un risque moindre de cancer de l endomètre que les traitements séquentiels (22). Cancer de l ovaire Le THM pourrait entraîner une augmentation du risque de cancer de l ovaire. Dans l étude MWS, les 88 La Lettre du Pharmacologue Vol n juillet-décembre 2016

4 patientes sous THM présentaient une augmentation de l incidence du cancer de l ovaire (RR = 1,20 ; IC 95 : 1,09-1,32) et de la mortalité par cancer de l ovaire (RR = 1,23 ; IC 95 : 1,09-1,38) par rapport aux nonutilisatrices (23). Ces résultats sont confirmés par une méta-analyse publiée en 2015 qui retrouvait également un surrisque de cancer de l ovaire (RR = 1,43 ; IC 95 : 1,31-1,56) [24]. Ce surrisque augmenterait avec la durée d utilisation du THM. Pour une durée inférieure à 5 ans : RR = 1,05 et IC 95 : 0,90-1,23 ; entre 5 et 9 ans : RR = 1,24 et IC 95 : 1,09-1,41 ; et pour une durée supérieure ou égale à 10 ans, RR = 1,31 et IC 95 : 1,12-1,53 (23). L incidence et la mortalité par cancer de l ovaire chez les anciennes utilisatrices de THM n étaient plus augmentées dans cette étude, alors que le surrisque de cancer endométrioïde de l ovaire plus de 10 ans après l arrêt du traitement persistait dans la méta-analyse de 2015 (24). Il n existait pas de différence selon le type de THM (estrogènes seuls ou combinés), le type de progestatifs, la voie d administration des estrogènes ou le schéma d administration (continu ou séquentiel). Enfin, le risque semble varier selon le type histologique des tumeurs. Chez les patientes présentant une tumeur épithéliale, le type séreux était plus fréquent que les autres types histologiques (RR = 1,53 ; IC 95 : 1,31-1,79 pour le type séreux, RR = 0,72 ; IC 95 : 0,5-1,00 pour le type mucineux et RR = 1,05 ; IC 95 : 0,77-1,43 pour les endo métrioïdes). Au total, le risque de cancer de l ovaire augmente avec la durée du traitement, mais n est pas modifié par les caractéristiques du traitement. Cancer du côlon Mécanismes pouvant expliquer la protection contre le cancer du côlon sous THM La muqueuse colique possède des récepteurs aux estrogènes. Le THM permettrait de limiter la prolifération cellulaire. Le THM semble diminuer le risque de cancer du côlon L étude WHI a mis en évidence une protection vis-à-vis du cancer colorectal en lien avec le THM (RR = 0,63 ; IC 95 : 0,43-0,92) [2]. Cette dimi nution du risque était retrouvée sous THM combiné (HR = 0,56 ; IC 95 : 0,38-0,81) [25] mais pas sous estrogènes seuls ayant un effet neutre (HR = 1,12 ; IC 95 : 0,77-1,63) [26]. L étude EPIC n a pas mis en évidence de modification du risque en lien avec la prise d un THM, que ce traitement soit combiné (HR = 0,94 ; IC 95 : 0,77-1,14) ou à base d estrogènes seuls (HR = 1,02 ; IC 95 : 0,79-1,31) [27]. Cette constatation n était pas modifiée par la durée, le type de traitement ou le mode d administration. La méta-analyse de J. Green et al. publiée en 2012 va plutôt dans le sens de l étude WHI, en mettant en évidence une réduction du risque de cancer du côlon (RR = 0,84 ; IC 95 : 0,81-0,88) [28]. Conclusion D après les données GERS (Groupement pour l élaboration et la réalisation de statistiques) concernant les spécialités indiquées dans le THM, le nombre annuel de boîtes vendues en France est passé de 9,2 à 5,3 millions entre 2006 et 2013 (8). Les pratiques se sont modifiées en faveur majoritairement de la prescription d estrogènes par voie transdermique associés à de la progestérone micronisée (29). Les praticiens ont suivi les recommandations et initient le traitement pour des troubles du climatère importants (30). À l instar des pilules de troisième génération réclamées par les patientes pour leur confort, le THM a probablement été généralisé très, voire trop, facilement par les médecins. Le THM reste le traitement le plus efficace des troubles climatériques de la ménopause, et il peut être utilisé en sécurité à condition de respecter les règles de prescription et de ne pas oublier le rapport bénéfice/ risque (31). La Haute Autorité de santé a d ailleurs maintenu en 2014 le service médical rendu des THM lorsque les troubles en lien avec la ménopause altèrent la qualité de vie. Références bibliographiques 1. Brunner RL, Aragaki A, Barnabei V et al. Menopausal symptom experience before and after stopping estrogen therapy in the Women s Health Initiative randomized, placebo-controlled trial. Menopause 2010;17(5): Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3): Gray S. Breast cancer and hormone- replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362(9392): Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008;107(1): Fournier A, Berrino F, Riboli E, Avenel V, Clavel-Chapelon F. 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5 Pharmacologie féminine Traitements hormonaux de la ménopause et risques carcinologiques : Références bibliographiques (suite) 7. ANSM. Traitement hormonal de la ménopause : actualisation des recommandations et de l information à destination des femmes. Presse-Communiques-Points-presse/Traitementhormonal-de-la-menopause-actualisation-desrecommandations-et-de-l-information-a-destinationdes-femmes 8. HAS. Commission de la transparence. Réévaluation des traitements hormonaux de la ménopause. Rapport d évaluation docs/application/pdf/ /reeval_thm_rapport_ devaluation_annexe.pdf 9. Cogliano V, Grosse Y, Baan R et al. Carcinogenicity of combined oestrogen-progestagen contraceptives and menopausal treatment. Lancet Oncol 2005;6(8): Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;289(24): Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. 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Menopause 2014; 21(7): Institut National du Cancer. Fiches repères. États des lieux et des connaissances. Traitements hormonaux de la ménopause et risques de cancers. Février file:///users/ ameliem-15/downloads/traitements-hormonaux-de-lamenopause-et-risques-de-cancers_2015.pdf 90 La Lettre du Pharmacologue Vol n juillet-décembre 2016