Médicament et Rein. Antoine Pariente. Département de Pharmacologie Médicale Université de Bordeaux. Cours de Pharmacologie Spécialisée

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1 Médicament et Rein Antoine Pariente Département de Pharmacologie Médicale Université de Bordeaux Cours de Pharmacologie Spécialisée

2 Plan Rappels de physiologie Toxicité rénale des médicaments Médicament et insuffisance rénale Médicaments du SRAA Cours de Pharmacologie Spécialisée 2

3 Rappels de physiopathologie Physiologie - généralités irrigation rénale très importante : 20-25% DC surface endothéliale court de tennis néphron = unité élémentaire du rein, 1 million de néphrons/rein DFG = clairance de la créatinine = 1,6 à 2 ml/s (140 à 180 litres/24h) contact massifs reins - médicaments 1/5 des substances circulantes non liées aux protéines est filtré par le glomérule urine I ve Cours de Pharmacologie Spécialisée 3

4 Rappel physiologique Glomérule NaHCO 3 NaCl TC proximal NaCl TC distal Cortex Na + K + 2Cl - NaCl (+ aldostérone) 4 Médullaire externe Na + K + 2Cl - H 2 O Branche descendante Branche ascendante Anse de Henlé H 2 O Tube collecteur

5 Rappels de physiopathologie (2) Elimination rénale des médicaments filtration glomérulaire Filtration glomérulaire Sang afférent Glomérule rénal réabsorption tubulaire lumière urinaire artériole péri-tubulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire Filtrat Capillaires péritubulaires sécrétion tubulaire artériole péri-tubulaire lumière urinaire Urine Cours de Pharmacologie Spécialisée 5

6 Sang afférent Filtration glomérulaire Filtration glomérulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire Glomérule : endothélium fenestré = filtre non sélectif Urine Filtration du plasma => urine primitive Passage libre pour : PM< Da Médicaments non liés Passage obligatoire pour tous les médicaments (fraction libre) répondant aux critères de taille Cours de Pharmacologie Spécialisée 6

7 Sang afférent Filtration glomérulaire Réabsorption tubulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire Voie non obligatoire pour un médicament (absence de réabsorption Ex. : inuline, mannitol) Urine Retour du PA du filtrat glomérulaire vers circulation sanguine (concerne que les PA qui ont été filtrés) 2 types de transport Réabsorption partielle par diffusion passive +++ Médicaments liposolubles +++, médicaments hydrosolubles sont moins réabsorbés donc mieux éliminés, métabolites: souvent moins liposolubles (facilite excrétion rénale), fraction non ionisée des acides et bases faibles Réabsorption active (transport actif) Surtout substances endogènes (sodium, glucose, acides aminés ) La réabsorption tubulaire ralentit/retarde l élimination Modifiable par alcalinisation ou acidification des urines (Intoxication aspirine : diminuer réabsorption par alcalinisation des urines) Cours de Pharmacologie Spécialisée 7

8 Sang afférent Filtration glomérulaire Sécrétion tubulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire Voie non obligatoire pour un médicament Urine Concerne les PA qui n ont pas été filtrés Système de transports actifs les fractions ionisées hydrosolubles des médicaments acides faibles: AINS, salicylés bases faibles: morphine la fraction liée du médicament aux protéines plasmatiques = dissociation du complexe médicament/protéine et élimination du médicament Saturation et compétition Risques d interactions médicamenteuses Cours de Pharmacologie Spécialisée 8

9 Cours de Pharmacologie Spécialisée 9 Médicament et rein

10 Toxicité rénale des médicaments: généralités Elimination rénale des médicaments Filtration glomérulaire intéresse la fraction libre pour PM < /5 des substances circulantes non liées aux protéines est filtré par le glomérule urine I ve dépend de la fixation protéique des médicaments Réabsorption tubulaire active ou passive (+++ pour substances liposolubles) Possibilité accumulation dans médullaire Sécrétion tubulaire parfois élimination compétitive contre gradient de concentration : transport actif 10

11 Toxicité rénale des médicaments: généralités Insuffisance rénale aiguë IRA : 1% causes d admissions hospitalières origine médicamenteuse : 10-20% IRA acquises en milieu hospitalier 20 à 40% origine médicamenteuse association de 2 néphrotoxiques (2/3 des cas) Facteurs de risques IRA médicamenteuse terrain antécédent HTA antécédent maladie rénale ± âge, diurétique associé, goutte, diabète facteurs de risque pour IRA en cours d hospitalisation 11 hypovolémie, aminosides, insuffisance cardiaque, choc septique

12 Toxicité rénale des médicaments Principaux médicaments impliqués 1. Antibiotiques - environ 35 % des IRA médicamenteuses - aminosides AINS - environ 35 % également 3. PCI : produits de contraste iodé - environ 15 % 4. Diurétiques : environ 5 % 5. Anticancéreux : environ 5 % 12

13 Toxicité rénale des médicaments Diagnostic et type d atteinte très polymorphe : tous types d atteintes possibles insuffisance rénale fonctionnelle (pré-rénale) effet cytotoxique et atteinte parenchymateuse (rénale) devant une atteinte rénale, l hypothèse médicamenteuse doit être systématiquement étudiée imputabilité absence d autre explication durée d exposition, dose cumulée, chronologie évocatrice 13

14 AINS Toxicité rénale des médicaments 1. Insuffisance rénale fonctionnelle Vasoconstriction intrarénale et de la perfusion rénale de pression capillaire et de la filtration glomérulaire Sous-groupes à risque insuffisance cardiaque insuffisance rénale chronique cirrhose hépatique avec ascite sujet âgé en déplétion volémique Tableau brutal Récupération en 2-3 jours après arrêt AINS IR résiduelle : diabétiques, aggravation IRC préexistant 14

15 Insuffisance rénale fonctionnelle AINS - Prostaglandines VD Artère afférente Artère efférente Vasoconstriction artériole afférente ET Diminution FG Facteurs Favorisants Hypovolémie Déshydratation Insuffisance cardiaque Sténose de artère rénale Autres médicaments

16 Toxicité rénale des médicaments 1. Insuffisance rénale fonctionnelle IEC chez des sujets prédisposés insuffisance cardiaque insuffisance rénale chronique pression de perfusion capillaire très dépendante de la vasoconstriction efférente obtenue par l angiotensine 2 contre-indication : sténose artère rénale Association IEC - AINS 1 ère cause IRA acquise hors milieu hospitalier IRA grave en cas d association aux AINS, en particulier par terrain sous-jacent risque majoré d hyperkaliémie 16

17 Insuffisance rénale fonctionnelle AINS - Prostaglandines VD Artère afférente Médicaments du SRAA Diminuent production / action de AT II Suppression vasoconstriction artérioles efférentes DONC diminution FG Facteurs favorisants Sténose bilatérale des artères rénales Régime désodé strict Hypovolémie, Déshydratation Insuffisance Cardiaque Autres Médicaments Artère efférente Angiotensine 2 - IEC ARA2 Inhibiteur direct de la rénine (aliskirène) 17

18 AINS - Prostaglandines VD Artère afférente Artère efférente Angiotensine 2 - Association très délétère IEC ARA2 Inhibiteur direct de la rénine

19 II. Toxicité rénale des médicaments 1. Insuffisance rénale fonctionnelle Produits de contraste iodés insuffisance rénale chronique diabétiques déshydratation, hypovolémie, diurétique Dose administrée Mécanisme: plusieurs hypothèses dont: augmentation de l osmolalité intraluminale vasoconstriction rénale possibilité d ischémie et de de nécrose tubulaire toxicité tubulaire directe, Prévention hydratation diminution volume administré si facteurs risque espacement des examens

20 II. Toxicité rénale des médicaments 1. Insuffisance rénale fonctionnelle Anticalcineurines (ciclosporine) Vasoconstriction artères rénales prédominante sur artériole afférente dose-dépendante potentialisée par tout médicament affectant la circulation rénale (IEC, AINS, etc.) suivi thérapeutique avec contrôle régulier des concentrations

21 II. Toxicité rénale des médicaments 2. Néphrotoxicité dose-dépendante Cumulative Thésaurismose après période traitement variable Aminosides : quelques jours Aspirine et analgésiques : plusieurs années Médicaments agissant sur fonction/réparation cellulaire antimitotiques cisplatine / nitrosurée à toxicité prédominante tubulaire mitomycine à toxicité prédominante sur l endothélium antibiotiques aminosides et amphob à toxicité tubulaire certaines C1G

22 II. Toxicité rénale des médicaments 2. Néphrotoxicité dose-dépendante Aminosides Traitement des infections à BGN 10 à 15 % de lésions tubulaires proximales Possible même à dose thérapeutique Agent cationique, PM = 500 Elimination rénale glomérulaire Liaison à des récepteurs anioniques sur épithélium tubulaire internalisation possibilité de nécrose tubulaire proximale focale Genta > Tobra > Amikacine > Netromycine Possible même à dose thérapeutique emploi court terme surveillance taux sériques

23 II. Toxicité rénale des médicaments 2. Néphrotoxicité dose-dépendante Sels de Platine Toxicité prédominante sur tubule IR rapidement progressive ou insidieuse Apparition possible en fin de chimiothérapie Toxicité majorée par déplétion volémique Prévention Hyperhydratation à poursuivre jusqu à élimination du produit Pas d autres agents néphrotoxiques protecteur: amifostine (Ethyol ) apportant groupements SH Autres Amphotéricine B 80% de néphrotoxicité (inévitable pour des doses cumulatives > 5g) Dépend de la mise en forme galénique Mitomycine Toxicité prédominante sur endothélium

24 II. Toxicité rénale des médicaments 3. Hypersensibilité Néphropathie interstitielle aiguë Souvent dans contexte allergie systémique fièvre, éosinophilie, éruption cutanée diffuse amélioration en j après arrêt médicament et corticothérapie allopurinol, sulfamides, pénicillines, rifampicine, hydantoïnes Syndrome néphrotique protéinurie abondante > 3 g/24h, hypoprotidémie < 60 g/l et hypoalbuminémie < 30 g/l Ex : captopril (IEC), sels d or, probénécide, etc

25 II. Toxicité rénale des médicaments 4. Autres Obstruction intra-tubulaire par lithiases Indinavir, atazanavir Méthotrexate sulfamides Pseudo-insuffisance rénale capacité rénale de filtration glomérulaire inchangée interférence dans le dosage de la créatinine Ex: Céphalosporines

26 III. Médicament chez l insuffisant rénal Formule Cockroft Clairance créatinine homme (ml/min) = (140-âge) x poids (kg) Créatininémie (µmol/l) x 0,8 Chez la femme, multiplier le résultat par 0.85 Il existe d autres formules selon les situations : - MDRD - Schwartz - Jelliffe & Jelliffe 26

27 III. Médicament chez l insuffisant rénal Conséquences de l insuffisance rénale sur la pharmacocinétique Résorption gastrique possible hypochlorhydrie de la résorption des médicaments à pka «acides» si hypoalbuminémie : de la fraction libre sulfamides hypoglycémiants coumariniques si œdème, volume extracellulaire et modification de distribution

28 III. Médicament chez l insuffisant rénal Diminution des fonctions excrétion rénale Diminution élimination des médicaments pour clairance créatinine < ml/min augmentation 1/2 vie (jusqu à x10) augmentation quantité formes libre active ou métabolites toxiques Diminution posologie Espacement des prises 28

29 III. Médicament chez l insuffisant rénal Aminosides Nécessité de pics de concentrations pour être efficace espacement des prises ou diminution dose Quinolones Diminution posologie par 2 à partir 65 ans (sans insuffisance rénale) Insuffisance rénale : Diminution posologie +++ Pour médicaments avec élimination hépatique également renforcement importance élimination hépatique contrôle fonction hépatique

30 III. Médicament chez l insuffisant rénal 30 Précautions emploi +++ Médicaments à élimination rénale Médicaments à toxicité rénale Médicaments à index thérapeutique étroit Médicament avec effet sur la kaliémie Aminosides Digoxine Quinolones Metformine Diurétiques (sauf diurétiques anse)

31 IV. Interactions médicamenteuses au niveau rénal Au niveau de la filtration : Pas d interaction directe (phénomène passif), mais : attention à tous les médicaments diminuant la perfusion ou débit (bétabloquants, IEC, etc ) élimination ralentie en cas d hypoalbuminémie élimination plus rapide Au niveau de la réabsorption tubulaire Pas d IM significative Dépendante du ph urinaire (si urine basique, réabsorption des molécules basiques. Ex: amphétamines) Favorisée pour l élimination de l aspirine en cas d intoxication (alcalinisation des urines) Au niveau de la sécrétion tubulaire Compétition et saturation de transporteurs Ex : méthotrexate + aspirine ou pénicilline 31

32 V. Conclusion Nombreux médicaments à élimination rénale à toxicité rénale Déshydratation : facteur risque néphrotoxicité Surveillance fonction rénale Avant toute prescription médicament à élimination rénale chez sujets à risque Après toute prescription médicament à toxicité rénale Dosage plasmatique médicament et adaptation thérapeutique 32

33 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone Cours de Pharmacologie Spécialisée 33

34 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone Stimulation sympathique β1 Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

35 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine DCI : -pril : captopril, enalapril, ramipril Propriétés inhibition métabolisme angiotensine I en angiotensine II Presque tous sont des prodrogues => obtention d un métabolite actif / hydrolyse hépatique élimination rénale, rénale et hépatique (fosinopril), rénale et fécale (imidapril), rénale et biliaire (ramipril, zofénopril)

36 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Stimulation sympathique β1 IEC Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

37 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Principaux effets indésirables toux (inhib dégradat bradykinine) Hypotension Hyperkaliémie Angio-œdème insuffisance rénale fonctionnelle (+++ si asso AINS) Contre-indications Allergie hyperkaliémie sténose bilatérale de l artère rénale grossesse (2 et 3 trimestre)

38 Périodes à risque de la vie intra-utérine 1. Période péri-conceptionnelle : J0-12 de grossesse tout ou rien 2. Période embryonnaire début période fœtale : J13-56 (1 er trim) 2 premiers mois de grossesse risque tératogène pendant l organogenèse importance des dates de prise 3. Période fœtale période de croissance et de maturation histologique et fonctionnelle risque d atteinte fœtale: altérations fonctionnelles, foetotoxicité 4. Période néo-natale : risque de sevrage, d effet prolongé Ne pas limiter les précautions au seul 1 er trimestre

39 thalidomide tout ou rien Malformations Tox. Fœtale, néonatale

40 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 1. Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Règles de prescription Ajustement à la fonction rénale Attention aux interactions médicamenteuses médicaments hyperkaliémiants Diurétiques Anti-hypertenseurs AINS

41 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 2. Antagonistes des récepteurs à l angiotensine II Propriétés antagonistes des récepteurs AT 1 de l angiotensine 2 (RCPG) prodrogues +++ élimination rénale et biliaire (sf. olmésartan : biliaire ; telmisartan : fécale) DCI candésartan, eprosartan, losartan Principaux effets indésirables hyperkaliémie, hypotension orthostatique Contre-indication hyperkaliémie, allergie grossesse (2 3 T) IR sévère

42 Médicaments du système rénine angiotensine aldostérone 2. Antagonistes des récepteurs à l angiotensine II Effet indésirable grave nouvellement identifié pour l olmésartan possibilité des rares atteintes intestinales avec atrophie villositaire maladie coeliaque like tableau de diarrhée chronique avec amaigrissement et malabsorption pouvant survenir plusieurs années après la mise sous traitement régressif à l arrêt du médicaments pas de tableau d atteinte villositaire avec malabsorption de cette importance décrit à ce jour avec les autres sartans

43 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Stimulation sympathique β1 IEC Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 Effet hypertenseur puissant sartans aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

44 Médicaments du système rénine-angiotensine : 3. inhibiteurs de la rénine Propriétés inhibiteurs de la rénine DCI skiren : aliskiren CI grossesse (par analogie avec les autres médicaments du SRAA) Principaux effets indésirables diarrhée ASMR : V (pas d amélioration du service médical rendu)

45 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Stimulation sympathique β1 BK IEC Angiotensinogène Angiotensine I Rénine + + Baisse perfusion rénale skiren EC Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 Effet hypertenseur puissant sartans aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

46 Conclusion éléments essentiels sartans et IEC : prodrogues pour l essentiel ont révolutionné le pronostic de l insuffisance cardiaque sont potentiellement hyperkaliémiants surveillance attention aux associations avec autres hyperkaliémiants sont tératogènes