Neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses M. AROCK 2013

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1 Neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses M. AROCK 2013

2 Cinétique de la granulopoïèse Définition et rappels Le polynucléaire neutrophile Valeurs usuelles : 2000 et 7500 PN/ mm 3 soit 2,0 à 7,5x10 9 /L Aspect caractéristique : noyau polylobé 3 lobes + granulations cytoplasmiques fines = neutrophiles.

3 Fonctions du PNN - Mobilité - Chimiotactisme L L C C C - Phagocytose - Bactéricidie - Digestion DEFINITIONS PN normaux: : 50 à 75 % des G.B. (2 à 7,5 G/I) DEFINITION : Neutropénie : nombre de polynucléaires < 1,5 G/I, risque infectieux < 1 G/L Agranulocytose : nombre de polynucléaires < 0,3 G/I Issue fatale si non arrêt du médicament

4 Trois Mécanismes Différents pour les neutropénies et agranulocytoses médicamenteuses 1- Agranulocytose aiguë acquise = agranulocytose iatrogène a)immuno-allergique: nécessite une pré-sensibilisation b)produit ou ses métabolites directement toxiques sur les progéniteurs granuleux 2) Neutropénie liée aux agents de chimiothérapie inhibant le fonctionnement globale de la moelle osseuse TOXIQUE - cytotoxicité directe du médicament sur les progéniteurs granuleux - pas de sensibilisation antérieure - accident dose-dépendant - inhibition in vitro de la granulopoïèse par le médicament - agranulocytose progressive, Lentement réversible à l'arrêt du traitement (2 semaines) IMMUNO- ALLERGIQUE - fixation Ag/Ac sur les granulocytes entraînant leur destruction - sensibilisation antérieure nécessaire - accident non dose-dépendant - inhibition in vitro de la granulopoïèse par le sérum -agranulocytose brutale, souvent sévère (mortalité 3%) -Rapidement réversible à l'arrêt du médicament (1 semaine)

5 MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES A -Mécanisme toxique Découverte : par une NFS systématique dans 80 % des cas par un syndrome fébrile dans 20 % des cas Diminution importante des polynucléaires neutrophiles sanguins Myélogramme pauvre pour la lignée granulocytaire Apparition d'infections (PN < 1G/L) MANIFESTATIONS CLINIQUES ET BIOLOGIQUES B - Mécanisme immunologique Début brutal avec syndrome fébrile, frissons, crampes et arthralgies, résultat de la libération de substances pyrétiques par les PN lysés. Puis infection : angines ulcéro-nécrotiques (les plus fréquentes), atteintes pulmonaires (plus graves), pyélonéphrites, septicémies. Diminution importante des polynucléaires neutrophiles sanguins Myélogramme riche parfois aspect de blocage dans la lignée granulocytaire à des stades immatures

6 MEDICAMENTS RESPONSABLES D AGRANULOCYTOSES DE TYPE TOXIQUE 1. DERIVES DE LA PHENOTHIAZINE PHENOTHIAZINE PROMETHAZINE (Phénergan) anti-h1 CHLORPROMAZINE (Largactil) PHENOTHIAZINE PROMETHAZINE CHLORPROMAZINE 2. CARBAMAZEPINE (TEGRETOL) utilisé dans le traitement de l'épilepsie 3. AUTRES MEDICAMENTS: Sels d'or Chloramphénicol Pénicillines et céphalosporines Ticlopidine (Ticlid) : antiagrégant plaquettaire Ranitidine (Azantac) : anti H2 MEDICAMENTS RESPONSABLES D AGRANULOCYTOSES DE MECANISME IMMUNOLOGIQUE 1. GENERALITES Médicaments les plus souvent impliqués dans neutropénies d'origine immunologique : antibiotiques, analgésiques, antiarythmiques, antipaludéens, antithyroïdiens. Présence d'anticorps de nature IgM ou IgG dans le sérum du sujet neutropénique. Anticorps? destruction PN et parfois cellules médullaires. - AC? lyse par destruction membrane cellulaire - Cellule porteuse de l'immun complexe? phagocytose par macrophage après activation du C. Révélation des Ac en présence ou non du médicament. Certains Ac réagissent mieux en présence de métabolites : diclofénac. Antigène responsable de la formation d'ac pas connu dans la plupart des cas.

7 2 DIFFERENTES THEORIES D ACTION DU MEDICAMENT SUR LA FORMATION D ANTICORPS 1 ) Formation de complexes immuns Médicament + facteur soluble plasmatique? complexe? Ac Formation du complexe Ac + médicament se fixant sur granulocytes (récepteur Fc des Ig?) (pour révéler in vitro pré-incuber sérum + médicament et PN ensuite) Ex : quinidine (antiarythmique); amidopyrine (antalgique) 2 ) Mécanisme hapténique Fixation du médicament s/ membrane cellulaire? Ac. (pour révéler in vitro pré-incuber granulocytes + médicament - Laver puis sérum) Ex : Bactrim (Trimétoprime + Sulfamethoxazole)

8 Mécanisme immunoallergique 1 er contact : M Y Y Y Y Y Y 2 ème contact : M Y M Y C Lyse du complexe immun FACTEURS GENETIQUES Relation entre réponse immune et système HLA - Levamisole * HLA Clozapine * HLA B16 DR4 DRW3 Différence inter individuelle dans métabolisme des médicaments: Acétyleurs lents? plus grande susceptibilité

9 FACTEUR AGE Agranulocytoses plus fréquentes chez le sujet âgé (pic entre ans) Réduction des doses de médicaments chez le sujet âgé (? néphron?? élimination rénale) FACTEUR SEXE Prépondérance féminine Médication plus importantes? AGENTS CHIMIOTHERAPIQUES AGENTS PHASE-DEPENDANTS a) Phase S-dépendant : antipurines (6 mercaptopurine) antipyrimidines (cytosine arabinoside) b) Phase G2-dépendant : bléomycine c) Phase M-dépendant : vincristine, vinblastine. AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS a) Alkylants : cyclophosphamide b) Intercalants : antracyclines

10 A ) AGENTS NON PHASE-DEPENDANTS 1) Agents alkylants (cyclophosphamide) - Producteurs de radicaux électrophiles => liaisons covalentes avec molécules biologiques - Agent alkylant => 2 pôles réactifs réalisant pontages entre 2 points d un même brin d ADN ou entre 2 brins d ADN => blocage des fonctions de réplication et de transcription 2) Agents intercalants (anthracyclines) - Configuration spatiale => encastrement entre plateaux formés par les bases de l ADN => modification de topologie de l ADN (désenroulement) - Modification de spiralisation => activation des topoisomérases => coupures de l ADN B) AGENTS PHASE-DEPENDANTS 1) Phase S-dépendants a) antimétabolites des bases puriques (adénine et guanine) => 6 mercaptopurine (analogue de l'adénine). b) antimétabolites des bases pyrimidiques (cytosine et thymine) => 5 fluorouracyle (compétition avec précurseurs thymine). c) médicaments bloquant une enzyme nécessaire à la synthèse d ADN => méthotrexate (bloque dihydrofolatesynthetase). 2) Phase G2-dépendants Bléomycine => cassures de l ADN 3) Phase M-dépendants médicaments bloquant la synthèse du fuseau mitotique => vincristine et derivés du taxol

11 TRAITEMENT Pas de réel traitement spécifique de l agranulocytose iatrogène arrêt immédiat du médicament en cause ou suspect éviter les complications infectieuses : isolement, surveillance clinique. Dès l apparition de fièvre antibiothérapie à large spectre Transfusion de granulocytes possibles Les facteurs de croissance granulocytaire : les G-CSF : utilisés dans le but d accélérer l'hématopoïèse et ainsi accélérer la guérison Agranulocytoses post-chimiothérapie anti-mitotiques : - prise immédiate d antibiotiques dès l apparition de la fièvre - réadaptation des doses d anti-mitotiques