Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA

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1 Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA G Sterkers, D Zeliszewski, A Eljaatari-Corbin To cite this version: G Sterkers, D Zeliszewski, A Eljaatari-Corbin. Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA. Annales de Recherches Vétérinaires, 1992, 23 (3), pp <hal > HAL Id: hal Submitted on 1 Jan 1992 HAL is a multi-disciplinary open access archive for the deposit and dissemination of scientific research documents, whether they are published or not. The documents may come from teaching and research institutions in France or abroad, or from public or private research centers. L archive ouverte pluridisciplinaire HAL, est destinée au dépôt et à la diffusion de documents scientifiques de niveau recherche, publiés ou non, émanant des établissements d enseignement et de recherche français ou étrangers, des laboratoires publics ou privés.

2 ceptor y and S chain constant regions: unusual primary structure of y chain hinge regions. Eur J Immunol 20, Hein WR, Dudler L, Morris B (1990b) Differential peripheral expansion and in vivo antigen reactivity of a/p and y/8 T cells emigrating from the early fetal lamb thymus. Eur J Immunol 20, Hein WR, Marcuz A, Fichtel A, Dudler L, Grossberger D (1991) Primary structure of the sheep T-cell receptor a chain. Immunogenetics 34, Ishiguro N, Tanaka A, Shinagawa M (1990) sequence analysis of bovine T-cell receptor a chain. Immunogenetics 31, Régulation de la réponse immunitaire par les molécules HLA. G Sterkers, D Zeliszewski, A Eljaatari-Corbin (Hôpital Hobert-Vebre, laboratoire du developpement et de la différenciation du système immunitaire, 48 bd Serurier, Paris, France) Le rôle du système immunitaire est d assurer l intégrité de l individu en éliminant ce qui lui est étranger tout en préservant ses propres structures. Le bon fonctionnement du système implique qu il soit capable de discriminer le «soi du «non soi. Les molécules du complexe majeur d histocompatibilité (CMH), appelées HLA chez l homme, jouent un rôle déterminant dans ce processus. En effet, le rôle connu de ces molécules est d assurer la présentation d antigènes du «soi et du «non soi au récepteur des thymocytes et des lymphocytes T. Dans le thymus, la présentation d antigènes du «soi a pour conséquence l élimination des thymocytes exprimant des récepteurs T susceptibles d interagir avec les propres antigènes de l individu présentés par ses propres molécules HLA (sélection négative). Par contre, les thymocytes exprimant des récepteurs susceptibles d interagir avec des antigènes étrangers présentés par les molécules HLA autologues subissent une expansion (sélection positive). Les thymocytes qui poursuivent leur différenciation se transforment en lymphocytes T et migrent vers les organes lymphoïdes périphériques. L engagement du récepteur de ces lymphocytes T dans une interaction avec des antigènes présentés par les molécules HLA dont ils sont spécifiques assure la différenciation ultime de ces cellules qui acquièrent alors les fonctions pour lesquelles elles sont programmées. Structures des molécules HLA Les molécules HLA sont des glycoprotéines transmembranaires hautement polymorphes. On distingue 2 classes de molécules HLA sur la base de différences structurales et fonctionnelles. Les molécules HLA de classe 1 (HLA A, B et C) exprimées à la surface de toutes les cellules nucléées (et les plaquettes) sont des hétérodimères associant une chaîne légère (polymorphe) et la (3z microglobuline (monomorphe). Elles assurent la présentation d antigènes aux lymphocytes T cytotoxiques/suppresseurs qui expriment le marqueur de différenciation CD8. Elles jouent, par ailleurs, un rôle dans la sélection thymique de ces sous-populations lymphocytaires. Les molécules HLA de classe Il (HLA DR, DQ, DP) sont des hétérodimères composés de 2 chaînes a et (3 toutes 2 polymorphes. Les molécules HLA de classe Il ont une distribution tissulaire plus restreinte. Elles sont exprimées à la surface des monocytes, des cellules dendritiques, des lymphocytes B et de certaines cellules stromales thymiques. Elles assurent la présentation d antigènes aux lymphocytes dits «auxiliaires&dquo; qui portent le marqueur de différenciation CD4. Ces molécules jouent, par ailleurs, un rôle dans la sélection thymique de cette sous-population lymphocytaire. Présentation d antigène du «soi» et du «non soi» par les molécules HLA Contrairement aux immunoglobulines qui interagissent avec des antigènes non dégradés, les récepteurs des thymocytes et des lymphocytes T interagissent avec des fragments peptidiques d antigènes fixés sur des molécules HLA (Guillet et al, 1986). L ensemble des processus comportant la dégradation intracellulaire de protéines sous forme de fragments peptidiques, le transport de ces peptides, leur fixation sur des molécules HLA et le transport des complexes HLA/ peptide ainsi formés jusqu à la membrane cellulaire porte le nom de «processing» de l antigène. Les peptides associés aux molécules HLA de classe 1 proviennent de la dégradation de protéines endogènes (synthétisées par la cellule elle-même) (Brodsky, 1991). Ces protéines peuvent être d origine étrangère («non soi») telles

3 que les protéines provenant de pathogènes à réplication intracellulaire (virus par exemple) mais également des protéines du «soi» (Cohen et Yound, 1991). Les peptides associés aux molécules HLA de classe Il proviennent de la dégradation de protéines exogènes (Brodsky, 1991). Cette dégradation s effectue dans les lysosomes des cellules présentatrices d antigènes après endocytose. Des fragments de protéines exogènes du «soi» et du «non soi sont également capables de se fixer sur les molécules HLA de classe Il (Cohen et Young, 1991 ). Conséquences de l interaction des récepteurs T avec les complexes HLAlpeptide La reconnaissance de l antigène par les thymocytes ou les lymphocytes T est donc sous le contrôle de la formation d un complexe trimoléculaire : récepteur T / peptide / HLA. Pour que cette interaction ait lieu, une cellule T dotée de récepteurs T membranaires doit venir au contact de cellules exprimant à leur surface des complexes HLA / peptides. Le contact entre ces 2 cellules est assuré indépendamment de l interaction récepteur T / peptide / HLA, par d autres structures membranaires exprimées sur les cellules T et s associant aux ligands correspondants sur la cellule présentant l antigène. Ces molécules appelées CD pour cluster de différenciation sont détaillées dans un autre chapitre. La reconnaissance du complexe HLA / peptide par le récepteur T conduit à la transduction de signaux dits «d activation» se traduisant par une cascade ordonnée et complexe d événements biochimiques. Ces événements ont pour conséquence des modifications d activation de divers gènes des cellules T selon des mécanismes encore mal connus. Tout laisse à penser que la nature des seconds messagers, et donc des gènes qui sont activés, dépend de l affinité des différents partenaires du complexe récepteur T / peptide / HLA. Par ailleurs, ces signaux sont modulés par des signaux dits «accessoires» et qui sont sous la dépendance des autres molécules de surface CD impliquées dans des phénomènes complexes de coopération entre cellule T et cellule présentant l antigène. La résultante de ces signaux dépend ainsi de la nature de la cellule présentant les complexes HLA / peptide, d une part (King et Katz, 1990; Weaver et Unanue, 1990), et de l état de différenciation de la cellule T, d autre part (Finkel et al, 1991). Un engagement dans une liaison de forte affinité du récepteur des thymocytes peu différenciés avec un complexe HLA / peptide exprimés à la surface d autres cellules thymiques serait responsable de la transmission de signaux d activation conduisant à la mort du thymocyte par des phénomènes d apoptose. Ce processus serait responsable de la délétion des clones de cellules T autoréactives dans le thymus. À l inverse, un engagement dans une liaison de forte affinité du récepteur des lymphocytes T différenciés à la périphérie avec un complexe HLA /peptide serait responsable de la transmission de signaux d activation conduisant à la mise en fonction des lymphocytes T. En périphérie, un engagement du récepteur des lymphocytes T dans une liaison de moindre affinité et/ou une interaction des lymphocytes T avec des cellules présentatrices d antigène de nature différente pourrait induire des fonctions sensiblement différentes (anergie ou réponse active; production différentielle de diverses interleukines par exemple). Polymorphisme des molécules HLA Les molécules du complexe majeur d histocompatibilité HLA se caractérisent par un polymorphisme allélique très important. Chaque individu exprime ainsi, à la surface des cellules qui le constituent, un capital de molécules HLA distinct de la plupart des autres individus. La quasitotalité de ce polymorphisme est contenue dans la partie la plus externe de la molécule par rapport à son site d ancrage à la membrane. Cette région polymorphe correspond au site de fixation des peptides sur la molécule. L analyse cristallographique des molécules HLA de classe 1 a établi que cette région polymorphe est constituée de 2 berges organisées en hélice a et surplombant un plancher organisé en feuillets p (Bjorkman et ai, 1987). Les résidus polymorphes des molécules HLA sont situés le long de ces hélices a et de ces feuillets j3. Ces résidus polymorphes jouent un rôle déterminant dans la régulation de l interaction HLA / peptide. En effet, la capacité de fixation des peptides sur HLA ainsi que leur configuration sont influencées par la séquence de ces molécules. Par ailleurs, tout laisse à penser que certains résidus HLA, en particulier lorsqu ils sont localisés sur les hélices a, pourraient contrôler l interaction HLA / récepteur T.

4 Polymorphisme HLA et sélection du répertoire T dans le thymus Au cours de leur différenciation intrathymique, les thymocytes subissent un réarrangement aléatoire des multiples gènes codant potentiellement pour un récepteur T. Les processus mis en jeu qui ne seront pas détaillés dans ce chapitre confèrent aux récepteurs T 2 caractéristiques essentielles pour fefficacité du système de reconnaissance : leur extrême diversité d une part et leur distribution clonale d autre part. La diversité des récepteurs T permet à chaque individu de développer des réponses immunitaires contre tous les antigènes présents dans la nature. La distribution clonale des récepteurs T (un seul type de récepteur par lymphocyte) permet l extinction des clones T exprimant des récepteurs susceptibles d interagir avec des auto-antigènes (sélection négative) (Pullen et ai, 1988). Cette délétion de clones T autoréactifs se fait au profit de l expansion des clones T susceptibles d interagir avec des antigènes étrangers (sélection positive) (Kisielow et al, 1988). Cette double sélection s effectue dans le thymus (Kappler et al, 1987). Elle est sous le contrôle du polymorphisme des molécules HLA de chaque individu. En effet, les récepteurs des thymocytes n interagissent par directement avec des auto-antigènes mais avec des fragments peptidiques issus de la dégradation d auto-antigènes et associés aux propres molécules HLA de chaque individu. Ainsi, la sélection négative élimine les clones cellulaires ayant une double spécificité par des autopeptides + des molécules HLA du «soi». De même, la sélection positive se fait par des mécanismes encore inconnus avec un biais en faveur d une reconnaissance de peptides étrangers associés aux molécules HLA autologues. Ainsi, le répertoire des cellules T émergeant du thymus est propre à chaque individu et sous le contrôle du polymorphisme de ses propres molécules HLA. Polymorphisme HLA et réponses immunitaires des lymphocytes T en périphérie La phase initiale d une réponse immunitaire en périphérie correspond à une phase de reconnaissance qui dépend, comme on l a vu, de la formation d un complexe trimoléculaire récepteur T / peptide étranger / HLA. Pour être immunogène, une protéine doit donc contenir au moins un fragment peptidique susceptible de s associer à une molécule HLA de l individu. La nature des peptides susceptibles de s associer à une molécule HLA est sous le contrôle de la séquence du site de fixation pour l antigène de ces molécules (Rotzschke et Falk, 1991). Ainsi la nature des peptides immunogènes varie d un individu à l autre en fonction de la nature de ses propres molécules HLA. Le polymorphisme HLA contrôle également la configuration finale du complexe HLA / peptide ainsi que l affinité de ce complexe pour les récepteurs T complémentaires. Cette affinité pourrait influencer la nature des signaux de transduction déclenchés par l engagement du récepteur T. De tels phénomènes ont été évoqués pour expliquer l induction de réponses immunitaires T, soit de type hypersensibilité retardée, soit de type auxiliaire pour la production d anticorps en réponse au même antigène chez des souris congéniques ne différant que par le polymorphisme de leur complexe majeur d histocompatibilité. Conclusion Les gènes codant pour des molécules du complexe majeur d histocompatibilité ont été décrits pour la première fois en Leur rôle dans la présentation d antigène aux lymphocytes T a été envisagé à partir des années 1970 (Benacerraf, 1978). Actuellement, il est admis que ces molécules présentent aux récepteurs des lymphocytes T des fragments d antigènes sous forme de peptides. Les molécules de classe I qui sont exprimées sur presque toutes les cellules présentent des peptides issus de protéines endogènes (produites par la cellule elle-même). Ce sont les récepteurs des lymphocytes T cytotoxiques / suppresseurs qui reconnaissent principalement les complexes HLA de classe 1 / peptides. Les molécules de classe Il ne s expriment que sur un nombre restreint de cellules, telles que les monocytes et les lymphocytes B. Elles présentent des peptides issus d antigènes exogènes. Normalement, ce sont les récepteurs des lymphocytes T auxiliaires qui reconnaissent les complexes HLA de classe Il / peptide. Au cours de ces dernières années, notre connaissance des fonctions des molécules de classe 1 et Il dans la sélection du répertoire T a considérablement progressé. L ensemble des données indique que l acquisition du répertoire T ainsi que la sélection des peptides induisant des réponses immunitaires sont l une et l autre sous le contrôle du polymorphisme des molécules HLA.

5 Ceci a permis d émettre des hypothèses, tant sur la physiopathologie des maladies associées à HLA (Benjamin et Parham, 1990) que sur les mécanismes potentiellement responsables du développement de maladies auto-immunes. Une meilleure connaissance des bases structurales des interactions récepteurs T / peptide / HLA a largement bénéficié tant des analyses de séquences des gènes qui codent pour ces molécules que de la représentation tridimensionnelle de ces molécules déduites de l analyse cristallographique de plusieurs molécules HLA de classe 1. De nouvelles avancées dans ce domaine pourraient permettre, dans un avenir proche, le développement rationnel de nouvelles stratégies immunomoduiatrices (Wraith, 1991). Références Benacerraf B (1978) A hypothesis to relate the specificity of T lymphocytes and the activity of I-region-specific Ir genes in macrophages and B lymphocytes. J Immunol 120, Benjamin R, Parham P (1990) Guilt by association: HLA-B27 and ankylosing spondilitis. lmmunol Today 11, Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, Bennet WS, Strominger JL, Wiley DC (1987) Structure of the human class 1 histocompatibility antigen HLA-A2. Nature 329, Brodsky FM (1991) Intracellular routes for antigen processing and presentation. Res Immunol 142, Cohen IR, Yound DB (1991) Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homonculus. Immunol Today 12, Finkel TH, Kubo RT, Cambier JC (1991) T cell development and transmembrane signaling: changing biological responses through an unchanged receptor. Immunol Today 12, Guillet JG, Lai MZ, Briner TJ, Smith JA, Gefter ML (1986) Interaction of peptide antigens and class Il major histocompatibility complex antigens. Nature 324, Kappler JW, Roehm N, Marrack P (1987) T cell tolerance by clonal elimination in the thymus. Cell49, King PD, Katz DR (1990) Mechanisms of dendritic cell function. Immunol Today 11, Kisielow P, Teh HS, Blutmann H, Von Boehmer H (1988) Positive selection of antigenspecific T cells in thymus by restriction MHC molecules. Nature 335, Pullen AM, Marrack P, Kappler JW (1988) The T cell repertoire is heavily influenced by tolerance to polymorphic self-antigens. Nature 335, Rotzschke 0, Falk K (1991) Naturally-occurring peptide antigens derived from the MHC class-1-restricted processing pathway. Immunol Today 12, Weaver CT, Unanue ER (1990) The costimulatory function of antigen presenting cells. Immunot Today 11, Wraith DC (1991) The use of MHC binding peptides in the immunotherapy of auto-immune diseases: a commentary. Res lmmunoi 142, Assemblage et transport intracellulaire des molécules HLA présentatrices des antigènes. V Lotteau (Institut biomédical des Cordeliers, Laboratoire d immunogénétique, 15, rue de l école de médecine, Paris, France) Introduction Le système immunitaire a développé 2 stratégies principales de défense contre l invasion par des éléments étrangers : les anticorps et le récepteur à l antigène des cellules T. Alors que les anticorps sont utilisés contre les antigènes extracellulaires, les récepteurs T sont sollicités pour la reconnaissance des antigènes intracellulaires. Contrairement aux anticorps, les récepteurs T ne reconnaissent pas l antigène entier mais des peptides antigéniques provenant de la dégradation intracellulaire de l antigène (Lotteau et al, 1990). Ces peptides antigéniques s associent aux molécules de classe I ou de classe Il du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) (système HLA chez l homme) pour être transportés à la surface cellulaire où l ensemble CMH-peptide est reconnu par le récepteur T. La reconnaissance simultanée, par le récepteur T, des séquences des peptides antigéniques et des acides aminés polymorphes du site de fixation aux peptides du CMH représente, au niveau moléculaire, le phénomène de restriction de la présentation de l antigène.