Comment choisir la dose d an1bio1ques?

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1 Comment choisir la dose d an1bio1ques? Jean-François TIMSIT UMR 1137 DeScID: Decision Science in Infectious Diseases Université Paris Diderot/ Inserm Réanimation médicale et infectieuse Hôpital Bichat Paris Lyon AER 6 nov 2015

2 Antimicrobial stewardship Optimisation of antimicrobial use EFFICACY SAFETY COST

3 Risk of death for serious infec1ons Un1mely inadequate ini1al AB selec1on with inadequate PK administra1on Timely and adequate AB selec1on but inadequate PK administra1on Timely and adequate ini1al AB selec1on with adequate PK administra1on Timeliness, Appropriateness and adequacy of an=microbial therapy

4 Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Dellinger et al- Intens Care Med Administra1on of effec1ve intravenous an1microbials within the first hour of recogni1on of sep1c shock (grade 1B) and severe sepsis without sep1c shock (grade 1C) as the goal of therapy. 2a. Ini1al empiric an1- infec1ve therapy of one or more drugs that have ac1vity against all likely pathogens (bacterial and/or fungal or viral) and that penetrate in adequate concentra1ons into 1ssues presumed to be the source of sepsis (grade 1B).

5 Situations à risque dans les infections sévères Modifica1on PK/PD Concentra1on basse: volume de distribu1on (hypoalbuminémie, fuite capillaire, 3eme secteur) Concentra1on basse: filtra1on glomérulaire, variabilité inter et intra- individuelle. Accès difficile au site infecté: Empyème Index thérapeu1que faible (P. aeruginosa, entérobactéries résistantes)

6 Op1misa1on PK/PD La prescription d un antibiotique auquel le germe supposé est sensible in vitro n est pas synonyme d efficacité in vivo Ceci est d autant plus vrai que le patients est sévère

7 La no1on de sensibilité aux ATB (1)

8 Ne pas confondre CMI et souches sensibles Enterobacter sp CMI céfotaxime: 0,01mg/l S CMI céfotaxime: 3 mg/l S 5 µg/ml d an1bio1ques ac1f = 500 fois la CMI de la première souche = 1,66 fois la CMI de la seconde

9 Repérez votre ennemi

10 EUCAST breakpoints

11 EUCAST ,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% CMI Vanco- S aureus 90,3% 99,7% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0%

12 Cmax/CMI AUIC=ASC 24h/CMI C max ASC % Tps > CMI CMI 24 h

13 PK-PD properties that correlate with efficacy Roberts et al - Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3

14 La fenêtre de sélec1on «The Mutant Preven1on Concentra1on (MPC) is defined as the drug concentra1on required to prevent emergence of all single step muta1ons in a popula1on of at least bacterial cells» Canton et Morosini, FEMS Microbiol Rev, 2011; Roberts et al Crit Care Med 2008; 36:2433

15 Comparaison CMI- CPM (Canton et Morosini, FEMS Microbiol Rev, 2011)

16 Sepsis/stress aigu Aug Qc Fuite capillaire Altéra1on de la fixa1on protéique Défaillances d organes Polymedic. Aug Clairance Aug Volume Distrib Dim Clairance. Synergie antagonisme, interac1on Sous dosage inefficacité ini1ale Surdosage Toxicite IIre Variabilité des dosages+ +

17 PKPD/Hydrophilic and lipophilic antibiotics Roberts et al - Crit Care Med 2009 Vol. 37, No. 3

18 Forme liée-forme libre Amoxicilline Oxacilline Cefazoline Cefuroxime Cefotaxime Cenriaxone Cenazidime Cefepime Pipera/Tazobactam Imipenem/cilasta1ne ½ vie (h) (Pip) 0.78(Taz) 1 Fixa1on proteique (%) (Pip), 23 (Taz) 20 (Imi)

19 Insufficient beta- lactam concentra1ons in the early phase of severe sepsis and sep1c shock Taccone FS, et al. CriGcal Care 2010 Each pa1ent was classified as having an adequate or inadequate PK profile according to the % of 1me during which serum drug concentra1ons remained above 4 1mes the clinical breakpoint for Pseudomonas aeruginosa (% T > 4 x MIC): 32 µg/ml (cenazidime,cefepime), 64 µg/ml (pip- taz), and 8 µg/ml (meropenem).

20 DistribuGon des CMI qui permeoent d aoeindre 100% du temps au dessus de la CMI pour un angbiogque donné

21 Les patients sévères avec un sepsis ont un Volume de distribution élevé Mauvaise diffusion vers le site infecté à initialement:augmentation de posologie, dose de charge

22 Volume of distribu1on data from pharmacokine1c studies in adult An1bio1c Lipophilic drugs Ciprofloxacin Levofloxacin Hydrophilic drugs Amikacin Daptomycin Meropenem Piperacillin Vancomycin Healthy volonteers (L/kg) / / 0.59 / 0.63 Pa1ents with AKI on RRT (L/kg) / / 0.65 du Vd même chez l insuffisant renal

23 En phase initiale d un choc septique l urgence est à l AB efficace et à dose adaptée et non à l EER Même dose de charge que pour un individu normo-rénal Différer l EER pour laisser agir les ABs

24 Perf con1nue ou prolongée An1bio1ques temps dépendants ½ vie courte STABLE (CMP basse) Effet post- an1bio1que faible Concentra1on libre 1ssulaire / CMI faible CMI élevée ou limite Site difficile d accès

25 DOSE DE CHARGE +++ Concentra1on (mg/l) Dose de charge T>CMI = 100% Perfusion con1nue C plateau CMP CMI Temps (H)

26 Voie con1nue et diffusion Diffusion 1ssulaire = f(concentra1on) à Intérêt pharmacociné1que d un pic

27 Using PK- PD Data to Op1mize Therapy Lodise et al. CID 2007

28 Etude avant/après 194 inf à Pyo/ perfusion prolongée TAZ X 3 Mortalité à J14 Loidise et al Clin infect Dis 2007

29 Con1nuous Infusion of Beta- Lactam An1bio1cs in Severe Sepsis: A Mul1center Double- Blind, Randomized Controlled Trial Dulhunty JM, et al. Clinical InfecGous Diseases 2013;56: piperacillin- tazobactam, meropenem, and 1carcillin- clavulanate (n=60)

30 A Mul1center Randomized Trial of Con1nuous versus Intermiyent β- Lactam Infusion in Severe Sepsis The BLING II Inves1gators for the ANZICS Clinical Trials Group Con=nuous (n =212) IntermiIent (n = 220) age APACHE II Ummunocompromise 27% 34% TAZ MER TIC/CLAV Lung Intra- abdo % 25% % 26% Gram neg bact 72% 72% Shock 73% 74% Respir. dysfn 64% 63% Renal dysfn 23% 24% Alive ICU free days D90 death 25.7% 27.5% Clinical cure 52% 49.5% Hosp LOS Systema1c Loading dose Blinded 19% microb documenta1on!! Suscep1ble bugs Con1nuous adm. Limited to ICU stay Dulhunty JM et al AJRCCM Epub July 22 nd 2015

31 Amikacin: Cmax/MIC correlates with clinical and microbiological cure Duszynska W et al - Crit Care Jul 25;17(4):R165.

32 Amikacin in ICU (PK target: Cmax/MIC 8-10) N=181 Dose 25 mg/kg (1.6 g to 2.25g) E. De Montmollin et al - Intensive Care Med Jul;40(7):

33 Amikacin toxicity with high dose? Galvez R - Int J Antimicrob Agents Aug;38(2):146-51

34 Amikacin No correlation between Cmax and ARF Taccone FS et al Crit Care 2010

35 Amikacin and CRRT Loading dose 25 mg/kg 64 ml/l the median predicted time needed to reach this value was 34 h (14-76 h) Taccone FS et al - Int J AnGmicrob Agents Jun;37(6):531-5.

36 Breakpoint enterob., Acinetobacter CMI 50 P. aeruginosa AAC 2009; 53: 3430

37 Op1mizing colis1n PKPD PK of CMS and colis1n studied on 10 cri1cally ill pa1ents with VAP using a 480 mg (6MU) loading dose and modelled for: 240 X 3 and 240,480 mg (6MU), 720 mg (9M) loading doses Colis1n concentra1on varied (med 1.34 (range mg/l)) at H8 aner a loading dose of 480 mg Bacterial kill of cfu P aeruginosa (wild type MIC=1) (- 3 log cfu) Time for - 3log cfu No loading dose Never 480 mg (6 MU) 12.5 hours 720 mg (9 MU) 6.5 hours 960 mg (12 MU) 5 hours Mohamed AF et al AAC 2012; 56: 4241

38 High- Dose, Extended- Interval Colis1n Administra1on in Cri1cally Ill Pa1ents: Is This the Right Dosing Strategy? A Preliminary Study Dalfino et al - Clin Infect Dis, 2012; 54: cri1cally ill pa1ents A. baumannii (46.4%), K. pneumoniae (46.4%), and P. aeruginosa (7.2%) BSI (64.3%) and VAP (35.7%) 9 MU CMS loading dose, followed by a Cl crea1nine>50: 4.5 MU every 12 hours. Cl Crea1nine ml/min: 4.5 MU/24 hours Cl Crea1nine <20 ml/min 4.5 MU/48 hours Clinical cure was observed in 23 cases (82.1%) 5 AKI not related to dose or dura1on of ABx

39 Ciprofloxacine Dose/ voie ASC CMI ASC/CMI Poso par dose ASC/CMI> mg per os # mg/j 200 mg IV # mg/j 500 mg per os # x mg IV # x per os # impossible 200 mg IV # x 3

40 Probability of achieving AUC/MIC 400 for vancomycin regimens of varying intensity when C min was between 15 and 20 mg/l g q12h 1.5 g q12h 1 g q12h 0.5 g q12h 80 Percent MIC value (mg/l) C min, tough concentra1on; q12h, every 12 hours Patel et al. Clin Infect Dis 2011;52:

41 Vancomycine dans le LBA ELF [Vancomycin] (µg/ml) Lamer et al AAC 1993

42 Continuous administration of vancomycin is associated with a better outcome in VAP Rello et al Crit Care Med 2005; 33:

43 Determinants of early inadequate vancomycin concentra1ons during con1nuous infusion in sep1c pa1ents. Ocampos- Mar1nez E et al. Int J An1microb Agents 2012;39: Mean loading dose 16.2 mg/kg Mean daily dose (day 1): 26.8 mg/kg

44 Loading dose

45

46 Vancomycin con1nuous infusion

47 207 pa1ents without AKI 50 (24%) developed AKI Cianferoni et al - InfecGon Aug;41(4):

48 VD élevé à dose initiale élevée Élimination perturbée à toxicité secondaire

49 Pourquoi doser? Intérêt de la relation pk-pd Variabilité inter- et/ou intra-individuelle est élevée Obésité Souche «potentiellement à problème» =CMI plausible de la bactérie que vous souhaitez atteindre est élevée Si l index thérapeutique est faible et que vous n avez pas le choix de la molécule (BMR) Pb d elimination et d epuration extra-renale

50 Quand doser? Concentration résiduelle Avant une injection A distance de l injection avec des horaires précis Notez les heures ++ d injection et de prélèvement Concentration au pic IV : 15 minutes après fin de perfusion (30 min pour les aminosides) Administration continue Après dose de charge, quelques heures après le début Cas particulier EER/aminosides Pic si injection 1 (quelques) heure(s) avant début EER et résiduel en fin de séance?

51 Conclusion: traitement précoce, à dose elevée, et court Dose ini1ale élevée, administrée rapidement quel que soit le malade Adapta1on posologique complexe (hyperfiltra1on glomérulaire++, choc, ECMO, CRRT, Fn hépa1que) DOSAGES++++ Bithérapie courte: aminosides 1-3 j au maximum Réadapta1on du spectre en fonc1on de l an1biogramme Limita1on des durées de traitement Connaître les consensus 7-10 j le plus souvent PCT

52

53 «The AUC 24h was in the CIV group and mg/liter/h in the IIV group».. with less daily variability in the CIV

54 An1biothérapie ini1ale en cas d infec1on nosocomiale Variabilité inter- centre+++