Métabolisme de l acide Arachidonique

Transcription

1 Métabolisme de l acide Arachidonique Dr. Franck GODESKY Service d Allergologie et d Immunologie Clinique Centre Hospitalier Lyon Sud Cours Capacité-DESC du 9 Janvier 2014

2 Plan du cours Voies de formation des métabolites de l acide arachidonique Les prostanoïdes Les leucotriènes Le PAF-acéther Asthme induit par L aspirine ou syndrome de Fernand-Widal Intérêt en thérapeutique

3 L acide arachidonique

4 Description Acide gras à 20 atomes de carbone et 4 doubles-liaisons. On note 20:4 (n- 6) C est un acide gras polyinsaturé (4 doubles-liaisons en ) Il ne s agit pas d un acide gras essentiel stricto sensu car il est synthétisé à partir d acide linoléique. Il est cependant d une grande importance en pathologies inflammatoires car il est à l origine des hormones éicosanoïdes Libéré à partir de phospholipides membranaires sous l action des phospholipases A2 ou C

5 Description

6 Voie de formation

7 Devenir Peut être métabolisé par deux principales voies oxydatives Voie de la Cyclo-oxygénase qui entraîne la formation de prostanoïdes Voie de la Lipoxygénase qui entraîne la formation de leucotriènes Les substances issues de cette oxydation sont des immunomodulateurs locaux et des médiateurs de l allergie et de l inflammation. Les métabolites de l acide arachidonique sont des médiateurs majeurs dans l immunité innée et adaptative

8 Les prostanoïdes

9

10 Généralités Sont issus de l acide arachidonique par action de la cyclo-oxygénase Il existe au moins 16 prostaglandines réparties en 9 classes de PGA à PGI Contrairement aux leucotriènes elles n ont conservé que 2 doubles-liaisons, c est pourquoi le chiffre 2 est retrouvé dans leur nomenclature La COX transforme l AA en PGG2 puis en PGH2 Selon le type cellulaire et la nature de la stimulation, la PGH2 conduit à 5 produits qui sont: - PGE2 - PGD2 - PGF2 - PGI2 (prostacycline) - TXA2

11 Voie de formation

12 Les différentes classes

13 Modalités de régulation De nombreuses substances agissent sur la synthèse des prostanoïdes: - Le glutathion: une faible concentration stimule PGE2 et PGI2 - Les LPS bactériens: induisent la synthèse des prostanoïdes - L aspirine et les AINS en sont les principaux inhibiteurs L aspirine bloque l activité de la COX de façon irréversible par acétylation de la sérine 530, proche du site catalytique L ibuprofène entre lui en compétition avec l acide arachidonique, c est un inhibiteur réversible

14 Activité des prostanoïdes Parmi les prostanoïdes qui agissent le plus sur le système immunitaire: - PGD2 est produite par les Mastocytes et Basophiles - PGE2 et PGF2 sont produites par les Monocytes/Macrophage et PNN - PGI2 est synthétisée par les cellules endothéliales Différentes actions: - PGE2 inhibe la plupart des fonctions LTh1 et B mature + la 5-LO - PGD2 induit la contraction des cellules musculaires lisses et augmente la perméabilité capillaire - TXA2 est un puissant broncho et vaso-constricteur et activateur de plaquettes. Il est antagonisé par la prostacycline

15 Les prostanoïdes broncho-protectrices

16 Les prostanoïdes bronchoconstrictrices

17 Les leucotriènes

18

19 Généralités Sont issus de l acide arachidonique par la voie de la Lipoxygénase Nommés ainsi car ils ont été découverts dans des leucocytes et que ce sont des lipides insaturés à 3 doubles liaisons conjuguées (triènes) et 20 atomes de carbone LTA4 et LTB4 sont exclusivement lipidiques LTC4, LTD4 et LTE4 sont des peptido-leucotriènes ou des leucotriènes sulfidopeptidique (Cys-LT) Ils sont libérés à travers la membrane cellulaire par mise en jeu d un transporteur spécifique Ils sont synthétisés par les PNN, PNE et PNB mais surtout par les mastocytes et macrophages

20 Généralités Ce sont de puissants agents pro-inflammatoires Ils sont capables d attirer sur le site d inflammation et de stimuler quasiment toutes les lignées leucocytaires Ils agissent pour cela à plusieurs niveaux: - médullaire: comme facteur de croissance - Sur la phase de migration cellulaire: en augmentant l expression des molécules d adhésions (intégrines) - Sur le site de l inflammation: en augmentant l activation et la survie des leucocytes

21 Voie de synthèse

22

23

24 Leurs récepteurs Les récepteurs des LTB4 sont exprimés par les PNN. Ils induisent le chimiotactisme et stimulent des enzymes de dégradation de ces médiateurs Deux récepteurs des Cys-LT ont été caractérisés sur les bronches et les veines pulmonaires: - Cys-LT1: fixe LTC4, LTD4 et LTE4 avec la même affinité - Cys-LT2: fixe LTC4 et LTD4 mais possède une activité 10 fois plus faible pour LTE4 Différents inhibiteurs des Cys-LT1 ont été synthétisé et sont utilisés dans le traitement de l asthme

25 Leurs antagonistes Les antagonistes des leucotriènes sulfido-peptidiques permettent une inhibitions de leurs principaux effets biologiques: - Contraction et hypertrophie du muscle lisse bronchique - Sécrétions de mucus - Chimiotactisme des PNE - Augmentation de la perméabilité capillaire - Inflammation neurogène

26 Cys-LT Vasodilatation Contraction muscle lisse bronchique Recrutement et activation cellulaire Œdème Hypersécréti on de mucus BRONCHOSPASME Prolifération de PN Prolifération de cellules de structure? Inflammation bronchique Remodelage des voies aériennes

27 Le PAF-Acéther

28

29 Généralités PAF pour platelet activating factor C est une lysophosphatidyl-choline qui entraîne la dégranulation des plaquettes après leur agrégation et la libération de sérotonine Il possède une action très brève, il est rapidement catabolisé en lyso-paf inactif Il agit en se liant à des récepteurs à 7 passages transmembranaires couplés à des protéines G intracellulaires Il est fortement synthétisé dans les macrophages des atopiques

30 Principales actions Active la production des éicosanoïdes Active la production des radicaux libre de l oxygène (RLO ) Entraîne la dégranulation plaquettaire et donc la libération de sérotonine Chimiotactisme pour les PNE et PNN dont il favorise la dégranulation et l adhérence endothéliale Bronchoconstriction puissante et durable Effets sur le système immunitaire: - Activation LTC - Libération TNF par les cellules NK

33 Intérêts en pathologie

34 Le syndrome de Fernand-Widal Définition En 1922, Widal et al. décrivent un syndrome associant une hypersensibilité à l aspirine, un asthme et une polypose naso-sinusienne Le Sd de FW est une maladie inflammatoire de la muqueuse nasale et bronchique avec crise d asthme et rhinite après ingestion d aspirine et de la plupart des AINS Ce syndrome concerne 10% des adultes asthmatiques Sex Ratio F>H

35 Le syndrome de Fernand-Widal Histoire Naturelle Rhinite pérenne apparaissant dans les 30 premières années de vie Souvent après une infection virale respiratoire Développement ensuite d une anosmie puis d une polypose naso-sinusienne Enfin le patient développe une HS à l aspirine et aux AINS

36 Le syndrome de Fernand-Widal Description Dans les 3 heures suivant l ingestion d aspirine ou d un AINS: - Crise d asthme - Rhinorrhée - Hyperhémie conjonctivale - Œdème péri-orbitaire - Parfois exanthème du visage et du cou - Souvent hyper éosinophilie sanguine et tissulaire

37 Le syndrome de Fernand-Widal Physiopathologie Il ne s agit pas d un mécanisme IgE-médié Action via la COX: - COX 1 : forme constitutive - COX 2 : forme inductible (par l inflammation) La COX produit du PGE2 qui inhibe la dégranulation mastocytaire et la 5- LO La 5-LO produit les Cys-LT qui sont de puissants broncho-constricteurs La plupart des patients atteints de FW ont un taux d excrétion urinaire de LTE4 de 2 à 10 fois supérieur au taux des patients asthmatiques contrôles. L expression de la LTC4 synthase est 5 fois plus importante chez les FW

38 Le syndrome de Fernand-Widal Physiopathologie Mais seuls les patients avec FW font une crise d asthme Les voies aériennes des FW montrent des signes d inflammation chronique: - Eosinophilie sanguine et tissulaire - Lésions épithéliales - Importantes sécrétions de cytokines pro-inflammatoires et de molécules d adhésion Les biopsies bronchiques chez les FW ont montré: - 4 fois plus d Eo que chez les patients asthmatiques - 15 fois plus d Eo que chez les contrôles sains Les Eo sont les cellules contenant le plus de LTC4 synthase dans les biopsies

39 Le syndrome de Fernand-Widal Physiopathologie Cette inflammation persistante des VA dans le FW pourrait résulter d une réponse immunitaire dirigée contre un antigène endogène (autoag) ou exogène (virus). Une infection virale latente pourrait: - Modifier la séquence génétique de la COX, altérant la réponse aux AINS en synthétisant des métabolites qui stimulent la production de Cys-LT - Provoquer une réponse LTc et PNE auparavant inhibées par PGE2.

40 Noyau cellulaire 5-LO COX LTA4 PGH2 Aspirine LTC4 Synthase PGE2 LTB4 LTC4 Granule Ma Granule Eo ECP LTB4 Histamine LTC4, LTD4, LTE4 (Cystéinylleucotriènes) Réponses vasculaire et musculaire lisse - Fuite vasculaire - Broncho-constriction - Activation endothéliale Inflammation - Activation macrophagique - Sécrétion d IL-4 par les Eo - Sécrétion IL-5, IL-8 et TNF Réparation tissulaire - Prolifération du muscle lisse - Fibrose

41 Le syndrome de Fernand-Widal Prise en charge Les règles générales de traitement sont celles de l asthme Recommandation GINA applicables La notion de contrôle de l asthme est primordiale dans la prise en charge de l asthme La plupart des patients atteints de FW souffrent d un asthme persistant modéré à sévère

42

43 Le syndrome de Fernand-Widal Prise en charge

44 Le syndrome de Fernand-Widal Prise en charge

45 Le syndrome de Fernand-Widal Prise en charge Il existe cependant des spécificités dans la prise en charge: - Eviction aspirine et AINS - Paracétamol autorisé car faible inhibiteur de COX 1 (mais 34% de réaction si dose > 1000mg) - Induction de tolérance si nécessité (cardiopathie, rhumatismes, migraines) - Place des anti-lt: amélioration significative du contrôle et meilleure qualité de vie

46 Les anti-leucotriènes dans l asthme Ce sont des antagonistes des R aux LT Classe connue depuis plus de 25 ans En France seul le montelukast est disponible avec une AMM en 1998 Effets des Cys-LT Cellules muscle lisse bronchique Cellules glandulaires Cellules endothéliales Mastocytes Eosinophiles Broncho-constriction Hypersécrétion de mucus Œdème et fuite vasculaire Dégranulation Dégranulation

47 Les anti-leucotriènes dans l asthme Les études cliniques ont montré: - Effet broncho-dilatateur léger et variable - Diminution des symptômes de l asthme (dont la toux) - Amélioration de la fonction pulmonaire (augmentation du VEMS de 6 à 11%) - Diminution de l inflammation des VAS (diminution de l éosinophilie) - Diminution du nombre des exacerbations - Effet préventif sur l asthme d effort

48 Les anti-leucotriènes dans l asthme Le montélukast est indiqué dans le traitement des asthmes persistants légers à modérés Dans l asthme léger ils sont indiqués pour initier un traitement de fond en alternative aux CI à faible dose, chez des asthmatiques sans antécédents d exacerbation ayant nécessité une corticothérapie systémique. Dans l asthme modéré ils sont indiqués en adjonction aux CI. Ils augmentent le contrôle de l asthme. Il s agit là d une alternative aux LABA A noter que dans de nombreuses études, notamment pédiatriques l observance est bien meilleure pour le montélukast que pour les CI

49 Les anti-leucotriènes dans l asthme Importance du phénotypage de votre patient asthmatique car le montélukast est plus efficace si: - Patient tabagique - Patient en surpoids - Patient intolérant à l aspirine - Patient rhinitique - Patient avec infection virale

50 Un grand merci pour votre attention