Irritants respiratoires. Antoine VILLA Centre Antipoison de Paris

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1 Irritants respiratoires Antoine VILLA Centre Antipoison de Paris

2 Facteurs de risque Hydrosolubilité : Forte (HCl, NH 3, SO 2 ) Retenu dans les VAS Faible (NO X, O 3, CoCl 3 ) Pénétration et lésions distales Intermédiaire (Cl 2,, acroléine) Lésions de même intensité de tout l arbre respiratoire A. VILLA / CAP-TV Paris 2

3 Facteurs de risque Granulométrie des aérosols : > 10 µm : lésions des VAS < 5 µm : lésions alvéolaires Intensité de l exposition Durée de l exposition A. VILLA / CAP-TV Paris 3

4 Facteurs de risque Age Activité physique Antécédents respiratoires A. VILLA / CAP-TV Paris 4

5 Réactions chimiques : exemple du chlore Cl 2 + H 2 O HCl + HOCl 2 HOCl 2 HCl + O 2 A. VILLA / CAP-TV Paris 5

6 Mécanisme lésionnel : exemple du chlore Formation d espèces réactives de l'oxygène : Ion superoxyde (O2 -.), peroxyde d'hydrogène (H2O2), radical hydroxyle Formation : Via les neutrophiles recrutés et via un dysfonctionnement mitochondrial secondaires A l origine : Oedème Inflammation Bronchoconstriction Hyperréactivité prolongée des bronches A. VILLA / CAP-TV Paris 6

7 White CW, Martin JG. Chlorine gas inhalation: human clinical evidence of toxicity and experience in animal models. Proceedings of the American Thoracic Society. 2010, Jul;7(4): A. VILLA / CAP-TV Paris 7

8 Mécanisme lésionnel : exemple du chlore Mécanismes d atteinte des voies aériennes lors de l exposition à du chlore : L'hydratation du chlore gazeux (Cl2) conduit à la formation de HCl et HOCl (acide hypochloreux). Espèces réactives de l'oxygène (ROS), telles que la superoxyde (O2 -.), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), et potentiellement radical hydroxyle peuvent être formés à la fois via les neutrophiles recrutés et via la dysfonction mitochondriale secondaire. Myéloperoxydase des neutrophiles peuvent former de l HOCl supplémentaires à partir du peroxyde d'hydrogène. Induction de l'oxyde nitrique syntethase (inos) peut conduire à la formation d'oxyde nitrique (NO) et, secondairement, à la formation de peroxynitrite (ONOO-). Toutes ces espèces réactives peuvent contribuer à une atteinte des voies aériennes : l'œdème et l'inflammation, la constriction immédiates des voies respiratoires, et la persistance de la réactivité des voies respiratoires. A. VILLA / CAP-TV Paris 8

9 Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress A. syndrome. VILLA / CAP-TV The New Paris England journal of medicine ;342(18):

10 Syndrome de détresse respiratoire aiguë Dans la phase aiguë du syndrome (à droite), il y a à la fois une desquamation des cellules épithéliales bronchiques et alvéolaires, avec la formation des membranes riches en protéines hyalines sur la membrane basale dénudées. Les neutrophiles sont adhérant à l'endothélium capillaire et passent à travers l'interstitium endommagé dans l'espace aérien, qui est rempli de liquide riche en protéines. Dans l'espace aérien, un macrophage alvéolaire sécrète des cytokines, l'interleukine-1, 6, 8 et 10, et le facteur de nécrose tumorale a (TNF-alpha), qui agissent localement pour stimuler le chimiotactisme des neutrophiles et leur activation. L'interleukine-1 peut également stimuler la production de matrice extracellulaire par les fibroblastes. Les neutrophiles peuvent libérer des oxydants, des protéases, des leucotriènes, et d'autres molécules pro-inflammatoires, comme le facteur d'activation plaquettaire (PAF). Un certain nombre de médiateurs anti-inflammatoires sont également présents dans le milieu alvéolaire, dont l'interleukine-1-antagoniste des récepteurs, des récepteurs solubles facteur de nécrose tumorale, auto-anticorps contre l'interleukine-8, et des cytokines telles que l'interleukine- 10 et 11 (non représentée). L'afflux de liquide riche en protéines dans l'alvéole a conduit à l'inactivation de l'agent tensioactif. MIF représente le facteur d'inhibition des macrophages. A. VILLA / CAP-TV Paris 10

11 A. VILLA / CAP-TV Paris 11 Ware LB, Matthay MA. The acute respiratory distress syndrome. The New England journal of medicine ;342(18):

12 Syndrome de détresse respiratoire aiguë Sur le côté gauche de l'alvéole, l'épithélium alvéolaire est repeuplé par la prolifération et la différenciation des cellules alvéolaires de type II. La résorption du liquide d'œdème alvéolaire est montré à la base de l'alvéole, avec le sodium et le chlore transportés à travers la membrane apicale des cellules de type II. Le sodium est absorbé par le canal sodique épithélial (ENaC) et à travers la membrane basolatérale des cellules de type II par la pompe à sodium (Na + / K +-ATPase). Les filières pertinentes pour le transport du chlore ne sont pas claires. L'eau est montrée se déplaçant à travers les canaux d'eau, les aquaporines, situées principalement sur les cellules de type I. L'eau peut également traverser par une voie paracellulaire. Protéines solubles sont probablement principalement éliminées par diffusion paracellulaire et secondairement par endocytose par les cellules épithéliales alvéolaires. Les macrophages éliminent les protéines insolubles et les neutrophiles apoptotiques par phagocytose. Sur le côté droit de l'alvéole, le remodelage et la résolution progressive du tissu granulomateux et des dommages intra-alvéolaires et la fibrose interstitielle sont affichés. A. VILLA / CAP-TV Paris 12

13 Symptomatologie clinique Irritation oculaire Irritation des VAS Risque d œdème laryngé Irritation bronchique Risque de bronchospasme sévère Irritation digestive A. VILLA / CAP-TV Paris 13

14 Symptomatologie clinique Phase de rémission Peut manquer en cas d exposition massive OAP lésionnel : Classiquement retardé H6-H48 A. VILLA / CAP-TV Paris 14

15 Traitement initial Oxygénothérapie Béta 2 adrénergiques Ventilation assistée Si bronchospasme réfractaire Si OAP Corticoïdes Si œdème laryngé Antibiothérapie Si surinfection A. VILLA / CAP-TV Paris 15

16 Traitement Surveillance en milieu hospitalier Au moins 24h Pour tous les malades symptomatiques A. VILLA / CAP-TV Paris 16

17 Les corticoïdes ont-ils un rôle de prévention ou de réduction du risque des pathologies pulmonaires liées à l inhalation d agents chimiques De Lange DW et Meulenbelt J Clinical toxicology 2011, 49, 61-71

18 Méthode Sélection d articles dans des bases de données : Pubmed Toxnet Cochrane Google scholar Embase De 1966 à 2010 Mots clés : Steroid Corticosteroid Lung injury Lung damage inhalation A. VILLA / CAP-TV Paris 18

19 Résultats Identification de 287 articles : Dont 118 études animales Beaucoup d articles étaient : des revues ou des cas cliniques Treize articles retenus A. VILLA / CAP-TV Paris 19

20 Rôle des corticoïdes : études animales Pas de bénéfice pour une atteinte alvéolaire lors d exposition aiguë : A des gaz faiblement solubles : Dioxyde d azote Ozone Phosgene A des gaz solubles dans l eau (exposition importante) : Chlore Ammoniac A. VILLA / CAP-TV Paris 20

21 Rôle des corticoïdes : études animales Phase de guérison : Corticoïdes peuvent être délétères : entravent la division des cellules alvéolaires de type II entravent la différenciation des cellules alvéolaires de type II en type I. Anomalie de ré-épithélialisation de l'alvéole et de l'élimination de l excès d'eau dans l'alvéole A. VILLA / CAP-TV Paris 21

22 Rôle des corticoïdes : études animales Extrapolation à l Homme? : Différences : Anatomiques Des systèmes de défense pulmonaire De la physiologie respiratoire Modalités d exposition des animaux Calendrier et voie d administration des corticoïdes A. VILLA / CAP-TV Paris 22

23 Rôles des corticoïdes : études humaines Efficacité des corticoïdes non concluante : Type d études : Nombreux cas cliniques Quelques études transversales ont évaluées des volontaires exposés à des gaz irritants. Caractéristiques des études : Souvent le nombre de cas est faible La sévérité de l intoxication mal définie A. VILLA / CAP-TV Paris 23

24 Rôles des corticoïdes : études humaines Exposition légère à modérée à des agents hydrosolubles (par exemple le chlore, l'ammoniaque) : Corticothérapie améliore : Résistance des voies aériennes PaO2 Ne sont pas améliorée par les corticoïdes : Lésions pulmonaires sévères L inflammation A. VILLA / CAP-TV Paris 24

25 Rôles des corticoïdes : études humaines Les corticoïdes pourraient être utile dans les premières heures après l'exposition si: Exposition légère à modérée à des agents hydrosolubles La durée optimale du traitement : Généralement, les études ont une trop courte durée de suivi Si suivi plus long légère amélioration pour certaines variables initialement amélioration perdue plusieurs heures après l'exposition A. VILLA / CAP-TV Paris 25

26 Conclusions Efficacité des corticoïdes n est concluante car : nombre insuffisant d études contrôlées bien structurées indications pour l'administration de corticostéroïdes dans ce contexte ne sont pas claires Pas d'études humaines contrôlées pour des expositions massives A. VILLA / CAP-TV Paris 26

27 Conclusions Effet bénéfique temporaire des corticoïdes sur : Lésions pulmonaires toxiques non-graves Et provoquées par des agents toxiques hydrosolubles Aucun effet bénéfique sur les lésions pulmonaires toxiques alvéolaire A. VILLA / CAP-TV Paris 27

28 Conclusions Effets nocifs des corticoïdes Prolongation de la réaction inflammatoire Effets secondaires des corticoïdes A. VILLA / CAP-TV Paris 28

29 Complications secondaires Surinfection bactérienne Quasi constante +/- hypersécrétion bronchique +/- desquamation muqueuse bronchique Obstructions tronculaires et atélectasie Alvéolite nécrotique et abcès pulmonaire A. VILLA / CAP-TV Paris 29

30 Séquelles Hyperréactivité bronchique Bronchiolite oblitérante Sténose tronculaire Bronchectasies A. VILLA / CAP-TV Paris 30

31 Syndrome de Brooks 1. Absence d antécédents respiratoires 2. Exposition unique à l agent causal 3. Gaz, fumée ou brouillard en concentration élevée 4. Apparition dans les 24h et persistance pendant au moins 3 mois 5. Syndrome asthmatiforme 6. Persistance d un trouble ventilatoire obstructif 7. Hyperréactivité bronchique au test à la méthacholine 8. Elimination d une autre pathologie respiratoire A. VILLA / CAP-TV Paris 31

32 RADS Histologie : Lésion des épithéliums bronchique et bronchiolaire Fibrose sous épithéliale Infiltrat inflammatoire sous muqueux sans éosinophile A. VILLA / CAP-TV Paris 32

33 RADS Fréquence inconnue Facteurs prédictifs pas identifiés Nature chimique de l irritant? Intensité et durée de l exposition? Antécédents respiratoires? Atopie? Tabagisme? A. VILLA / CAP-TV Paris 33

34 EFR Boucle débit-volume et test à la méthacholine Chez tous les patients symptomatiques Dans les mois suivants l accident A. VILLA / CAP-TV Paris 34

35 Epreuve aux B2 mimétiques Réactivité bronchique si : Augmentation d au moins 12% du VEMS ou de la CV ou de la CVF Ou augmentation d au moins 200 ml A. VILLA / CAP-TV Paris 35

36 RADS Traitement : Symptomatique Intérêt d une corticothérapie systématique pas démontré A. VILLA / CAP-TV Paris 36

37 RADS Evolution : Guérison 50% Stabilisation 25% Aggravation 25% Pas de facteur prédictif identifié A. VILLA / CAP-TV Paris 37

38 RADS Mécanismes discutés : Diminution du seuil de stimulation des récepteurs de l irritation Augmentation de la perméabilité de l épithélium aux irritants Libération de leucotriènes pro-inflammatoires Altération de la réactivité bronchique A. VILLA / CAP-TV Paris 38

39 Causes reconnues de RADS Acide acétique Bromure de lithium Fumées d incendie Oxyde d azote Acide chlorhydrique Butadiène Fumées de soudure Oxyde de calcium Acide nitrique Chloramine T Gaz lacrymogène Oxyde d éthylène Acide phosphorique Chlore Hydrazine Oxyde de vanadium Acide sulfurique Chlorure de zinc Hydrogène sulfuré Phosgène Aldéhydes Chromates Hydorxyde de sodium Propylène glycol Ammoniac Diéthylaminoéthanol Isocyanates Tétrachloréthylène Anhydride sulfureux Fluorures Metam sodium Tétrachlorosilane, Trichlorosilanes A. VILLA / CAP-TV Paris 39

40 Bronchiolite oblitérante Inflammation bronchiolaire transpariétale Syndrome obstructif distal Pas de troubles de la perméabilité alvéocapillaire Radiographie normale A. VILLA / CAP-TV Paris 40

41 BOOP (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia) Atteinte alvéolaire associée à la bronchiolite terminale Syndrome restrictif pur Opacités nodulaire à la radiographie du thorax A. VILLA / CAP-TV Paris 41

42 Fièvre des métaux

43 Fièvre des métaux 4 à 8 heures après l exposition Goût métallique Céphalées, asthénie Myalgie, arthralgie Hyperthermie : C Frissons hypersudation Sensation d irritation respiratoire +/- nausées, douleurs abdominales A. VILLA / CAP-TV Paris 43

44 Fièvre des métaux Auscultation thoracique : Normale Radiographie pulmonaire : Normale Hémogramme : Polynucléose neutrophile A. VILLA / CAP-TV Paris 44

45 Fièvre des métaux Fièvre et hyperleucocytose culminent : 9 à 12 h après l exposition Guérison en h Aucun traitement n est nécessaire A. VILLA / CAP-TV Paris 45

46 Fièvre des métaux Tachyphylaxie habituelle Tolérance disparaît en cas de l arrêt de l exposition Fièvre du lundi Pathologie discutée Activation des macrophages Libération de TNF, IL6, IL8 A. VILLA / CAP-TV Paris 46

47 Fièvre des métaux Métaux responsable Zinc (Zn) Aluminium (Al) Argent (Ag) Etain (Sn) Fer (Fe) Magnésium (Mg) Attention si Cd, Hg, Mn A. VILLA / CAP-TV Paris 47

48 Inhalation de fumées de zinc Fièvre des métaux Plus rarement : Asthme allergique Pneumopathie d hypersensibilité A. VILLA / CAP-TV Paris 48

49 Fièvre des polymères Induite par dégradation thermique du PTFE Même tableau que la fièvre des métaux Mais risque OAP lésionnel Surveillance hospitalière 24h Quelques cas de fibrose pulmonaire au décours A. VILLA / CAP-TV Paris 49

50 Syndrome toxique des poussières organiques

51 Syndrome toxique des poussières organiques Induit par une exposition massive à des poussières organiques Syndrome pseudo-grippal Fièvre, myalgies Céphalées, asthénie Sensation d irritation des voies aériennes Débute 4 12 h après exposition A. VILLA / CAP-TV Paris 51

52 Syndrome toxique des poussières organiques Auscultation : Normale Ou râles bronchiques Radiographie pulmonaire : Normale EFR : Généralement normale Parfois syndrome restrictif +/- DLCO A. VILLA / CAP-TV Paris 52

53 Syndrome toxique des poussières organiques Tableau proche de celui du poumon de fermier mais : Pas d anticorps précipitant Régression spontanée en quelques heures à quelques jours Pathologie discutée : Rôle des mycotoxines et endotoxines bactériennes Activation macrophagique et libération de cytotoxines A. VILLA / CAP-TV Paris 53

54 Merci de votre attention