Anti agrégants plaquettaires. Dr Mathieu FIORE Laboratoire d hématologie Hôpital cardiologique CHU de Bordeaux Pessac

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1 Anti agrégants plaquettaires Dr Mathieu FIORE Laboratoire d hématologie Hôpital cardiologique CHU de Bordeaux Pessac

2 Plaquettes et athérosclérose Expression de protéines adhésives Interaction plaquettesendothélium Adhésion stable et sécrétion de substances bioactives Sécrétion par les cellules endothéliales de protéines inflammatoires et adhésives Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2011:51 61

3 Plaquettes et thrombus 1 Adhésion au vwf et au collagène sousendothéliaux grâce à des récepteurs spécifiques Rupture d une plaque d athérome 2 Activation: changement de forme (protéines du cytosquelette) et sécrétion de composants (ADP et TxA2) 3 Recrutement d autres plaquettes et agrégation grâce à des ponts liant leur principal récepteur GPIIb IIIa et le fibrinogène Centre de Référence des Pathologies Plaquettaires

4 1 Principales voies d activation plaquettaire et cibles des antiagrégants 2 3 Ferreiro, Circ Cardiovasc Interv, 2012;5:

5 1 Inhibiteurs de la voie de synthèse du TxA2 Lievens, Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

6 Aspirine Cyclooxygénase COX 1 _ Irrév. Aspirine Prostaglandines Thromboxane synthase Prostacycline synthase

7 Aspirine Médicament le plus utilisé Pas moins de 75 essais randomisés dans les 40 dernières années PHARMACODYNAMIE Dose quotidienne de 75 mg suffisante pour induire une inactivation complète de la COX 1 Doses supérieuresà 100 mg n augmentent pas l effet antithrombotique, mais plus svt associées aux saignements gastro intestinaux

8 Aspirine PHARMACOCINÉTIQUE Rapidement absorbé Taux sanguin maximal atteint en 30 à 40 MODE D'ADMINISTRATION Orale ou IV CONTRE INDICATIONS Ulcère gastroduodénal en évolution Hypersensibilité aux salicylés Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise

9 (i) Indications I. Prévention primaire (75 à 160 mg/j) Risque cardio vasculaire élevé (risque fatal > 5% à 10 ans calculé selon la table SCORE) Sexe, âge, tabagisme, pression artérielle systolique et cholestérolémie totale

10 (ii) Indications II. Prévention secondaire Coronarien stable ( mg/j) Infarctus cérébral ou AIT non cardio emboliques ( mg/j) AOMI symptomatique ( mg/j) PHASE AIGUË SCA (250 à 500 mg par voie IV)

11 2 Antagonistes du récepteur P2Y 12 à l ADP: Thiénopyridines (ticlopidine, clopidogrel, prasugrel) Cyclo pentyl triazolo pyrimidine(ticagrelor) Lievens, Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

12 Thiénopyridines Inhibition irréversibledu récepteur P2Y 12 à l ADP en formant un pont disulfure 3 molécules Ticlopidine Clopidogrel Prasugrel Ticlopidine (Ticlid ) Largement remplacée du fait de sa mauvaise tolérance (neutropénie sévère)

13 Thiénopyridines : 2 ème génération clopidigrel (Plavix ) PHARMACODYNAMIE Prodrogue 85% hydrolysée in vivo par des estérases en dérivés inactifs carboxyliques 15% oxydés en un métabolite actif par un processus enzymatique à 2 «étapes» impliquant différents cytochromes P450 État d équilibre atteint entre 3 et 7j Variations de réponse inter individuelles (facteurs génétiques ou médicamenteux) : «résistance au clopidogrel» (métaboliseurs lents du CYP2C19)

14 Thiénopyridines : 2 ème génération clopidigrel (Plavix ) PHARMACOCINÉTIQUE Absorption: rapide (Cmax atteint en 45 mn) Élimination: demi vie d'environ 6 h FORMES et PRÉSENTATIONS cp pelliculés à 75 mg ou 300 mg POSOLOGIE 75 mg/j (150 mg en cas de mauvaise réponse), avec ou sans dose de charge (300 à 600 mg) INTERACTIONS Inhibiteurs de la pompe à protons

15 Thiénopyridines : 2 ème génération clopidigrel (Plavix ) INDICATIONS (études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A) Prévention primaire ou secondaire En alternative à l aspirine en cas d intolérance Bithérapie: association à l aspirine faible dose ( mg/j) Post IDM : 1 an (étude CURE Mehta SR, Eur Heart J, 2000) Après revascularisation (hors IDM): o Angioplastie au ballon +/ stent nu : 1 m o Angioplastie intracrânienne : 1 à 3 m ostent actif coronaire : 6 à 12 m

16 Thiénopyridines : 3 ème génération prasugrel (Efient ) PHARMACOCINÉTIQUE Absorption: rapide (Cmax atteint en 30 mn) Métabolisme: prodrogue(transformation hépatique en 1 seule étape) Élimination: demi vie d'environ 7 h PHARMACODYNAMIE Effet plus rapide que le clopidogrel et inhibition de l agrégation plaquettaire moins variable et plus prédictible Après dose de charge, inhibition plaquettaire en 15 à 30 mn État d équilibre après 3 à 5 j

17 Thiénopyridines : 3 ème génération prasugrel (Efient ) INDICATIONS (étude TRITON) en association à l aspirine, dans les SCA traités par intervention coronaire percutanée, pendant 1 an POSOLOGIE cp à 10 mg Dose de charge de 60 mg, puis 10 mg/j CONTRE INDICATION ATCD d AVC ou AIT Dose plus faible (5 mg) préconisée en cas de : poids < 60 kg âge > 75 ans

18 Cyclo pentyl triazolo pyrimidine ticagrelor (Brilique ) PHARMACODYNAMIE Inhibiteur direct et réversible du récepteur P2Y 12 Inhibe l agrégation plaquettaire plus rapidement et de manière plus régulière que le clopidogrel Absorption : rapide. Demi vie courte (deux fois/j) : observance? PRÉSENTATION cp pelliculé à 90 mg

19 Cyclo pentyl triazolo pyrimidine ticagrelor (Brilique ) INDICATION (étude PLATO Wallentin, NEJM, 2009) SCA en association à l aspirine ( mg/j) pendant un an POSOLOGIE Dose de charge de 180 mg (2x90 mg) puis 90 mg 2 fois / j INTERACTIONS Inhibiteurs du CYP3A4(kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) : augmentation de l exposition CONTRE INDICATION Inhibiteurs du CYP3A4 Antécédent d'hémorragie intracrânienne Principal effet indésirable : dyspnée (14% des patients) Généralement légère à modérée et disparaît souvent sans nécessité d'arrêter le traitement

20 3 Antagonistes du récepteur GPIIb IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) Lievens, Thrombosis and Haemostasis 106.5/2011

21 Antagonistes du récepteur GPIIb IIIa Caractéristiques communes MÉCANISME D ACTION Inhibition de l'agrégation plaquettaire en prévenant la liaison du fibrinogène aux récepteurs GPIIb IIIa FORME Solution injectable IV (bolus + perfusion continue) PHARMACODYNAMIE Effet rapide et puissant après administration INDICATIONS SCA + angioplastie chez patients à hauts risques

22 Antagonistes du récepteur GPIIb IIIa Caractéristiques communes EFFET INDÉSIRABLE PRINCIPAL Risque de saignement (HIC : 2% ; GI : 15 %) Thrombopénie : rapide après administration < 100 G/L : 2 à 5 % < 50 G/L : 2% < 20 G/L : < 1% CONTRE INDICATIONS ATCD d AVC récent

23 Antagonistes du récepteur GPIIb IIIa Antagonistes du récepteur GPIIb IIIa Abciximab (REOPRO) Eptifibatide (INTEGRILIN) Tirofiban (Aggrastat) Structure Anticorps monoclonal Heptapeptide cyclique de synthèse Antagoniste non peptidique Demi vie 2,5 h Minutes 2 h Retour à la normale après arrêt 48 h 4 h 4 h

24 Inhibiteurs de la pompe à proton Recommandations de l AFSSAPS de 2007 «Pas d argument pour recommander l association systématique d un gastroprotecteur lors de l utilisation d AAP en monothérapie. Chez des patients ayant eu une hémorragie digestive lors d un ttt par AAP, il est recommandé d associer un IPP, après avoir recherché une infection par H. pylori (Grade A)» Association antiplaquettaire IPP recommandéechez les patients traités par bithérapie antiplaquettaire pour prévenir des hémorragies digestives (étude prospective Bahtt DL, N Engl J Med, 2010)

25 AAP ET GESTION DU RISQUE PÉRI OPÉRATOIRE

26 Risque thrombotique et arrêt des AAP Arrêt des AAP : facteur de risque majeur d accident thrombotique Risque thrombotique redoutable, car brutal et conséquences cliniques souvent immédiates et définitives Identifier : 1 le risque thrombotiquelié à l arrêt des AAP 2 le risque hémorragique lié à l acte envisagé Concertation pluridisciplinaire (cardiologue, chirurgien et anesthésiste réanimateur) Risque thrombotique majeur en cas de bithérapie par AAP

27 Interruption d une monothérapie antiagrégante Risque hémorragique > risque thrombotique : amygdalectomie chirurgie urologique glaucome neurochirurgie Aspirine : 3 à 5 j Clopidogrel : 5 j En cas d impossibilité de réaliser le geste sous clopidogrel et de possibilité de le réaliser sous aspirine, effectuer un relais par aspirine 5 j avant

28 Interruption d une bithérapie antiagrégante Patients à haut risque thrombotique Diminuer le risque hémorragique en maintenant la prise quotidienne d aspirine Aspirine et clopidogrel : arrêt du clopidogrel 5 j Aspirine et prasugrel : 2 à 3 fois plus puissant que le clopidogrel arrêt du prasugrel 7 j

29 Interruption d une bithérapie antiagrégante Aspirine et ticagrélor : inhibiteur réversible arrêt du ticagrelor 5 j En cas d arrêt de tous les antiagrégants : relais par AINS ou HBPM non recommandé Maintien d une bithérapie avec risque hémorragique acceptable En cas de risque thrombotique majeur associé à un risque hémorragique faible, relais de la bithérapie (aspirine + prasugrel ou ticagrelor) 10 jours avant le geste par aspirine + clopidogrel envisageable

30 Chirurgie chez un patient porteur de stent coronaire AAP : rôle majeur dans la phase péri procédurale, mais aussi lors du long terme Risque maximalde thrombose de stent lors du premier mois Stent nu : bithérapie au moins 4 semaines Stent actif : diminue le nombre de resténose en diminuant l hyperplasie intimale bithérapie au moins 6 à 12 m

31 Chirurgie chez un patient porteur de stent coronaire Patients porteurs de stent(s) actif(s) à très haut risque de thrombose (Iakovou I, Jama 2005;293: ) : ATCD de thrombose de stent Polystentés ou stents de grande longueur Patients tri tronculaires non complètement revascularisés Patients diabétiques avec FEVG basse Stent nu Aspirine seule dans un délai d au moins 4 semaines après la pose du stent Stent actif Aspirine seule dans un délai d au moins 6 mois après la pose du stent

32 Reprise des AAP après un geste invasif Précocement si hémostase correcte et absence de saignement majeur (nécessité d une réintervention pour hémostase ou de transfusion) Clopidogrel : o Dose d entretien ne permet d obtenir un effet biologique qu après une semaine o Dose de charge (600 mg) permet de recouvrer en moins de 24 h l effet antiagrégant du médicament Prasugrel ou ticagrelor : dose de charge non recommandée

33 Complications hémorragiques per et postopératoires induites par les AAP Complications hémorragiques précoces per et postopératoire Transfusion de plaquettes à la posologie de 0,5 à 0,7x plaquettes pour 7 kg de poids chez l adulte Pas recommandé de transfuser préventivement des plaquettes en pré opératoire Utiliser les moyens non spécifiques de diminution du saignement périopératoire (voie d abord, )

34 Anesthésie locorégionale rachidienne chez un patient traité par AAP Risque d hématome périmédullairetrès faible chez un patient traité par aspirine Aucun hématome rachidien rapporté dans les grandes études associant ALR rachidienne et aspirine, en orthopédie et en obstétrique Anesthésie rachidienne déconseillée avec les autres AAP L aspirine ne contre indique pas une ALR R si bénéfice > risque d hématome médullaire, et : aucun traitement anticoagulant avant la ponction de préférer la rachianesthésie «en ponction unique» à la péridurale ou à la rachianesthésie (rachi continue) avec cathéter pas d anomalie associée de l hémostase surveillance neurologique postopératoire rigoureuse

35 TESTS BIOLOGIQUES ET EFFICACITÉ DES AAP

36 Variabilité inter individuelle de réponse aux AAP Proportion non négligeable de récidives ischémiques : résistance aux AAP? Variation de l inhibition de l agrégation plaquettaire montrée pour le clopidogrel (30 40%) Lien entre activité plaquettaire résiduelle élevée et survenue d événements cardiovasculaires

37 Quels tests réalisés en pratique? Des tests divers et variés avec des avantages et des inconvénients Aucune recommandationà l heure actuelle sur le (ou les) tests à utiliser Des seuils différents pour le même test d un laboratoire à un autre Absence de standardisation Chaque laboratoire définit : Besoins Préférences Coûts

38 Quels AA tester? Aspirine Non systématique Les résistances «vraies» sont rares (<5%) observance? En cas d évènements cliniques anormaux (syndrome hémorragique ou récidive thrombotique) Clopidogrel Variabilité inter individuelle > aspirine (30% de mauvais répondeurs) Indications: patients à haut risques cardio vasculaires ou évènements cliniques Prasugrel Ticagrelor Efficacité >> clopidogrel Risque hémorragique ++ (hyper répondeurs) Anti GPIIb IIIa Non surveillée sauf cas particuliers

39 Quand tester et pourquoi? Tests recommandés en cas de thrombose de stent inexpliquée ou patients à très haut risque d événements CV Majorer l effet du clopidogrel en majorant la dose de charge ou d entretien ou par l utilisation d AAP plus puissants (prasugrel ou ticagrelor) Pas de démonstration définitive de l intérêt de l ajustement du traitement (études prospectives en cours) Relation entre intensité du traitement et survenue de saignements

40 NOUVEAUX ANTI AGRÉGANTS Perspectives

41 Limites actuelles Absence d autres inhibiteurs de la voie du TxA2 en cas d intolérance ou d inefficacité de l aspirine Pas de possibilité d injection IV des anti P2Y 12 : problème en cas d absorption orale impossible Nécessité d un traitement anti P2Y 12 rapidement réversible en cas de saignements ou de chirurgie urgente

42 Inhibiteurs de la voie du TxA2 Développement d inhibiteurs associant : Blocage du récepteur TP Inhibition de la thromboxane synthase Avantages des inhibiteurs des récepteurs TP : Blocage du TxA2 et autres ligands Récepteurs exprimés également sur cellules inflammatoires, paroi vasculaire et plaques d athérome Essais cliniques vs aspirine : picotamide : diabète et maladie artérielle périphérique = réduction à long terme de la mortalité, mais pas des évènements CV majeurs (Neri Serneri, Eur Heart J. 2004;25: ) ridogrel : pas de bénéfice en association à la thrombolyse dans l IDM (Van der Wieken, Int J Cardiol. 1995;52: ) terutroban : pas de bénéfice dans les pathologies vasculaires cérébrales (Bousser, Lancet. 2011;377: )

43 Inhibiteurs du récepteur P2Y 12 Cangrelor (Ferreiro, Expert Rev Cardiovasc Ther. 2009;7: ) Analogue de l ATP Inhibiteur direct et réversible (chirurgie urgente) Administration IV Délai d action immédiat Très efficace (> 90% d inhibition plaquettaire) Demi vie très courte (3 6 mn) Retour à la normale en 30 à 60 Étude CHAMPION (SCA + angioplastie) interrompue par manque d efficacité (Harrington, N Engl J Med. 2009;361: ; Bhatt, N Engl J Med. 2009;361: ) Autres études en cours

44 Inhibiteurs du récepteur P2Y 12 Elinogrel (Ueno, Future Cardiol, 2010;6: ) Nouvel inhibiteur direct et réversible Haut degré d inhibition plaquettaire Délai d action et réversibilité rapide Administration orale ou IV INNOVATE PCI (Welsh, Circ Cardiovasc Interv. 2012;5: ; Angiolillo, Circ Cardiovasc Interv. 2012;5: ) angioplastie programmée, vs clopidogrel meilleur et plus rapide inhibition plaquettaire que le clopidogrel

45 Inhibiteurs du récepteur PAR 1 à la thrombine Protease Activated Receptor 1 (Angiolillo, Eur Heart J, 2010;31:17 28) Thrombine : puissant activateur plaquettaire Vorapaxar (Becker, Lancet. 2009;373: ) TRACER Phase III (Tricoci, N Engl J Med. 2012;366:20 33) Arrêt prématuré de l étude : excès de saignements en association à l aspirine et au clopidogrel (tri thérapie) Atopaxar Phase II (O Donoghue, Circulation, 2011;123: ; Wiviott, Circulation. 2011;123: ) Bonne tolérance clinique en terme de saignement

46 CONCLUSION Développement de nouveaux et puissants AAP en cours de validation Définir la meilleure combinaison thérapeutique d AAP Stratification des patients en fonction de la réponse biologique aux AAP représentent une avancée majeure de la discipline Définir une «fenêtre thérapeutique» reposant sur l équilibre entre le risque hémorragique et thrombotique du patient