Pr (ém) M Buysschaert. Cliniques Universitaires St Luc Service d endocrinologie et Nutrition Coordinateur du projet médical UCL- CHR Mons

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1 Pr (ém) M Buysschaert Cliniques Universitaires St Luc Service d endocrinologie et Nutrition Coordinateur du projet médical UCL- CHR Mons

2 Papyrus d Ebers (?) BC

3 Diabetes in Asia Epidemiology, risk factors, and pathophysiology J. Chan et al, JAMA, 2009 «type 2 diabetes is an increasing epidemic in Asia, characterized by rapid rates of increase over short periods and onset at a relatively young age and low body mass index. Prevention and control of diabetes should be a top public health priority in Asian populations. Cancer is now emerging as an important cause of morbidity and mortality in diabetes»

4 (p=0.004)

5 Rosenstock et al, 2009

6 Glargine and cancer in type 2 diabetes+ glargine initiators (n=10.190) HI initiators (n=49.253) all cancers (rate per 1000 persons-year) NS HR (adjusted [95% CI]) 0.86 ( )* + average follow-up : 2 years * breast 0.53 ( ); prostate 2.37 ( ); pancreas 1.85 ( ) Chang et al, PLoS One, 2011

7 Glargine and cancer in type 2 diabetes insulin users (n = ) 873 cancers [2-4 years follow-up] malignancies in general glargine vs human insulin* HR: 0.75 (95% CI ) + * adjusted + breast cancer: HR: 1.58 ( ) no dose-response relationship Ruiter et al, Diabetologia, 2012

8 Origin patients à risque CV + IFG / IGT / diabète glycémie 94 mg/dl glargine* standard [6.2 y] événements CV glycémie 123 mg/dl * 0.31 U/kg 0.40 U/kg microangiopathie incidence diabète poids / hypoglycémie cancer New Engl j Med,2012

9 Hazard Ratios for the Coprimary and Other Outcomes. The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:

10 Background: diabetes and cancer Epidemiological studies suggest a relationship between type 2 diabetes and cancer risk ( in particular, colorectal, liver, biliary tract, pancreas, kidney etc ) Giovanucci et al.diabetes Care 2010; 33: Xue et al. Am J Clin Nutr 2007; 86: s836-s842. Giovanucci et al. Am J Clin Nutr 2007; 86: s836-s842. Simon 2009; Médecine des Maladies Métaboliques,

11 Cancer risk in patients with type 2 diabetes (HR after adjustment for confounding factors) Males Females All sites 1.27 [ ] All sites 1.21 [ ] Liver 2.24 [ ] Liver 1.94 [ ] Pancreas 1.85 [ ] Pancreas 1.33 [ ] Kidney 1.92 [ ] Breast 0.83 [ ] Colorectal 1.36 [ ] Ovary 2.42 [ ] Stomach 1.23 [ ] Stomach 1.61 [ ] Prostate 0.82 [ ] Inoue, et al. Arch Int Med 2006;166:

12 Cancer risk (HR after adjustment ) in type 2 diabetes (vs non diabetics) All cancers Males 1.20 [ ] Females 1.28 [ ] Liver Males/Females 3.56 [ ] Biliary tract Males/Females 3.35 [ ] Rapp K, et al. Diabetologia 2006;49:

13 Cancers dans le diabète de type 2 Hépatocarcinome Inoue et al El Serag et al x2 x2 Cancer du pancréas Li et al x2 Jamal et al x2 Cancer colorectal Larsson et al 26% Yang et al 42% Cancer des voies biliaires Jamal et al x2 Seins Larsson et al 20% Cancer du rein Joh et al, 60%

14 Cancers dans le diabète de type 2 Prostate Gong et al 47% (28%) Bonovas et al 10% Kasper et al 16%

15 Lam et al,ann.of Oncology,2011

16 Yeh et al, Diabetes Care, 2012

17 Calle et al,new Engl J Med, 2003

18 Le Figaro, août 2012

19 Results : renal cancer risk -ethnicity -intake alcool vegetables- fruit -physical activity multivariate analysis: adjustment for Multivariate HR: 1.61 ( ) -BMI -HTA -smoking -UAP -Parity Joh et al, Diabetes Care,2011

20 Quel(s) mécanisme(s) physiopathologique(s) pour cette association? What are the physiopathological links between type 2 diabetes and cancer?

21 Age-adjusted HR for cancer and cancer mortality by fasting glucose in Koreans* Men Fasting serum glucose (mg/dl) < >140 p value diabetes incidence mortality Women incidence mortality * 10 years follow-up Jee et al, JAMA,2005

22 Original Article Diabetes Mellitus, Fasting Glucose, and Risk of Cause-Specific Death The Emerging Risk Factors Collaboration N Engl J Med Volume 364(9): March 3, 2011

23 Hazard Ratios for Major Causes of Death, According to Baseline Levels of Fasting Glucose. The Emerging Risk Factors Collaboration. N Engl J Med 2011;364:

24 RR of incident and fatal cancers per 1 mmol/l glucose increment incident cancer - males - females RR (95% CI) per 1 mmol/l increment 1.05 [ ] 1.11 [ ] mortality by cancer - males - females 1.15 [ ] 1.21 [ ] Stocks et al, PLoS Medicine,2009

25 Yang et al, Diabetes,2010

26 Gerstein, JAMA, 2010

27

28 Insulin signaling pathways involved in both metabolic and mitogenic effects (arrows represent an activation process; blocked arrows represent a inhibition process) Textbook of Diabetes, Holt et al, 2010

29 Signalling pathways and insulin resistance Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer 2009;16(4):

30 Le Roith, New Engl J Med,1997

31 Collateral binding Le Roith D. New Engl J Med1997;336:

32 Type 2 diabetes and cancer Role of hyperinsulinemia obesity type 2 diabetes lifestyle insulin resistance (hyperinsulinemia) circulating insulin IGF-BP free IGF insulin receptors IGF receptors metabolic effects growth effects (MAP-K) growth proliferation

33 Doyle et al, Am J Gastroenterology, 2012

34 Mechanisms type 2 diabetes hyperinsulinemia growth and prolifération IGF-1 carcinogenesis hyperglycemia

35 Première inconnue gène régulateur suppresseur de tumeur Syndrome de Cowden Smith, New Engl J Med, septembre 2012

36 Intruders Cancer risk insulins sulfonylureas metformine (pio)glitazone Yang et al (2004) glargine studies (2009) ; Li et al (2009); Currie et al (2009) Bowker et al (2010); Mannucci et al (2010) Suissa et al (2011) or Dejgaard et al(2009); Rosenstock et al (2009); Home et al (2009) Yang et al (2010) glargine studies (2011) Currie et al (2009); Li et al (2009) Monami et al (2009)*; Libby et al (2009); Yang et al (2010) Lewis et al (2011) Azoulay et al (2012); Neumann et al (2012) Currie et al (2009) Bowker et al (2010) Monami et al (2011); Zhang et al (2011) Azoulay et al (2011)**; Ruiter et al (2012) ; Lai et al, 2012 Home et al (2010) Tseng et al (2011); Ferrara et al (2011) incretins Elashoff et al (2011) autres études incrétines ACE-I and statins Yang et al (2009) Hemkens et al (2009) Jonasson et al (2009) Colhoun et al (2009) 9) * gliclazide ** prostate cancer Chang et al (2011); Ruiter et al (2011)

37 Metformine et cancer: le point de départ Etude épidémiologique menée en Ecosse (Registres DARTS et MEMO). Analyse de sujets vivant dans la même région ( ) DB2-983 hospitalisés pour cancer > 1 an après le diagnostic DB. Groupe contrôle: diabétiques n ayant pas développé de cancer. Tabac TA Obésité Evans et al, BMJ 2005; 330:

38 Cancer hépatique Méta-analyse: 5 études incluant DB2. Effet protecteur de la Metformine: OR 0.38 [95 % CI: ], p<0.001 Rôle particulièrement délétère du mauvais contrôle glycémique. Zhang et al, JCEM 2012

39 Pooled estimate of relative risk and 95% CIs of colorectal neoplasm associated with metformin therapy based on five studies comprising patients with type 2 diabetes. Zhang et al, Diabetes Care, 2011

40 Etudes expérimentales MTF inhibe la tumorigenèse induite par le tabac chez des souris non diabétiques. Memmott et al, Cancer Prev Res 2010; 3: MTF induit après 72 heures un arrêt du cycle cellulaire (en phase G0/G1) dans des cellules de mélanome exposées, induisant l autophagie. MTF inhibe la croissance du mélanome chez des souris. Tomic et al, Cell Death and Disease 2011; 2: e199

41

42 Stevens et al, Diabetologia, 2012

43 Stevens et al, Diabetologia, 2012

44 Conclusions 1. Cancer risk is increased in patients with type 2 diabetes

45 Mechanisms type 2 diabetes hyperinsulinemia growth and proliferation IGF-1 carcinogenesis hyperglycemia intruders

46 Conclusions 3. The concept of an association between diabetes and cancer has to be included in the follow-up strategy of type 2 diabetic patients 4. Due to overall (dramatic) consequences, further investigations in the field are urgently needed worldwide 5. Metformin could be of preventive therapeutic use.

47 Effets «cancer» de l hyperglycémie: hypothèses hyperglycémie effet Warburg stress oxydant / cytokines inflammatoires hypoxie activation voies* RAS/HMGCoA réductase [hyperinsulinémie] consommation du glucose par les cellules cancéreuses en glycolyse anaérobie * RAS: renin-angiotensin system; HMGCoA: hydroxyméthylglutaryl-coa (Yang et al, Diabetes, 2009)

48 Mécanismes probables expliquant l effet de la Metformine - METFORMINE Gng hépatique Production hépatique Glc - - AMPK - Respiration mitochondriale Aromatase Glycémie Hyperinsulinémie mtor Mammalian Target of Rapamycine ATP Stimulation récepteur IGF Synthèse protéique cellules cancéreuses Carence énergétique cellules cancéreuses Facteur de croissance cellules cancéreuses Apoptose cellulaire

49 Currie et al, Diabetes Care, 2012

50 In vitro: Cancer du sein MTF agit comme inhibiteur de la croissance cellulaire sur les cellules épithéliales. Action via la voie de l AMP kinase. Etude cas-témoins: Cancer Res 2006; 66(21): Registre UK. Analyse de DB2 dont 305 cas de cancer sein. Etude prospective: Cancer du sein avec chimio néo-adjuvante. Meilleur taux de réponse complète si prise de MTF. Diabetes Care 2010; 33: Prise de MTF est facteur prédictif indépendant de réponse complète. J Clin Oncol 2009; 27:

51 Etudes observationnelles Etude britannique. Analyse de 4085 DB2 suivis pendant 10 ans. MTF: incidence cancer 7.3 % après 3.6 ans. Pas de MTF: incidence cancer 11.6 % après 2.5 ans % Age Sexe BMI HbA 1c Tabac Autres R/ Effet protecteur après 2 ans de suivi, proportionnel à la dose, se majorant avec le temps. Libby et al, Diabetes Care 2009; 32:

52 Contexte: diabète et cancer Augmentation prévalence du diabète à l échelle mondiale Etudes épidémiologiques mettent en évidence une relation entre diabète de type 2 et augmentation du risque de cancer du côlon, du sein, du foie, des voies biliaires et urinaires, de l endomètre et du pancréas. Giovanucci et al.diabetes Care 2010; 33: Xue et al. Am J Clin Nutr 2007; 86: s836-s842. Giovanucci et al. Am J Clin Nutr 2007; 86: s836-s842. Simon 2009; Médecine des Maladies Métaboliques,

53 Quel(s) mécanisme(s) physiopathologique(s) pour cette association?

54 Résultats (2): Risque survenue cancer rénal -Race -Consommation alcool -Consommation fruits -Consommation légumes -Activité physique Analyse multivariée: ajustement pour Multivariate HR: 1.61 ( ) -BMI -HTA -Tabac -UAP -Parité Joh et al, Diabetes Care,2011

55 Mécanismes Diabète de type 2 hyperinsulinisme f. croissance et prolifération IGF-1 carcinogenèse hyperglycémie

56 Mécanismes Diabète de type 2 hyperinsulinisme f. croissance et prolifération IGF-1 carcinogenèse hyperglycémie les intrus

57 Diabète de type 2 et cancers : hypothèse étiopathogénique

58 LES INTRUS Risque de cancer insulines sulfamides hypoglycémiants metformine (pio)glitazone Yang et al (2004) études glargine (2009) ; Li et al (2009); Currie et al (2009) Bowker et al (2010); Mannucci et al (2010) Suissa et al (2011) ou Dejgaard et al(2009); Rosenstock et al (2009); Home et al (2009) Yang et al (2010) études glargine (2011) Currie et al (2009); Li et al (2009) Monami et al (2009)*; Libby et al (2009); Yang et al (2010) Currie et al (2009) Bowker et al (2010) Monami et al (2011); Zhang et al (2011) Azoulay et al (2011)**; Ruiter et al (2012) ; Lai et al, 2012 Lewis et al (2011) Home et al (2010) Tseng et al (2011); Ferrara et al (2011) incrétines Elashoff et al (2011) autres études incrétines Hemkens et al (2009) Jonasson et al (2009) Colhoun et al (2009) * gliclazide ** cancer de la prostate Chang et al (2011); Ruiter et al (2011)

59 Lewis et al, Diabetes Care, 2011

60 Pioglitazone and cancer Ferrara et al, 2011

61 Diabète et cancer de la vessie Tseng,2011

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