EMC : Prise en charge des cancers du col de l utérus. de stade III et IV.

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1 EMC : Prise en charge des cancers du col de l utérus de stade III et IV. Renaud Mazeron 1, Catherine Uzan 2, Philippe Morice 2, Corinne Balleyguier 3, Catherine Lhommé 4, Christine Haie-Meder Service de Radiothérapie 2. Service de Chirurgie 3. Service de Radiologie 4. Service d Oncologie Médicale Gustave Roussy 114, rue Edouard Vaillant Villejuif Cedex 1

2 RESUME Bien que son incidence soit en diminution dans les pays occidentaux, le cancer du col de l utérus reste un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement. Les lésions de stade III et IV, les plus avancées, sont classiquement de mauvais pronostic. Ce groupe comprend à la fois des tumeurs dont la prise en charge ne peut être que palliative et d autres devant faire l objet d un traitement à visée curative. Les récentes méta-analyses montrent que la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie établie comme standard de traitement il y a une dizaine d années a finalement peu d impact sur ces tumeurs très avancées. Des avancées techniques permettent désormais d optimiser la curiethérapie utérovaginale, en augmentant les doses délivrées à la tumeur tout en maintenant les doses délivrées aux organes sains à des niveaux acceptables. Les résultats préliminaires semblent prometteurs avec une amélioration considérable du contrôle local. Le pronostic des patientes atteintes de tumeurs de stade III et IV reste cependant lié au risque métastatique pour lequel une intensification des traitements systémiques devrait faire l objet de recherche dans le futur. Mots clefs : Cancer du col de l utérus localement avancé, radiochimiothérapie concomitante, curiethérapie utéro-vaginale, curiethérapie optimisée et guidée par l imagerie 3D, curage lombo-aortique, tomographie par émission de positons, IRM. 2

3 INTRODUCTION... 4 CLASSIFICATION FIGO... 4 BILAN PRETHERAPEUTIQUE... 5 MODALITES THERAPEUTIQUES... 6 Chirurgie... 6 Radiothérapie externe... 8 Curiethérapie utéro-vaginale Généralités Curiethérapie guidée par l imagerie 3D Curiethérapie interstitielle Chimiothérapie Néo-adjuvante Avant chirurgie Avant radiothérapie Suivie de chirurgie contre radiothérapie Concomitante à la radiothérapie Adjuvante En situation palliative ou de récidive STRATEGIE THERAPEUTIQUE RESULTATS CONCLUSION LISTE DES FIGURES REFERENCES

4 INTRODUCTION Les cancers du col de l utérus sont relativement rares dans les pays occidentaux, où une politique de dépistage a été mise en place depuis de nombreuses années. Il représente ainsi le 7 ème cancer par incidence chez la femme en France. Il est en revanche beaucoup plus fréquent dans les pays émergents où il représente le deuxième cancer de la femme par incidence derrière le cancer du sein et constitue un problème majeur de santé publique. Quatre-vingts pourcents des cancers du col de l utérus surviendraient d ailleurs dans ces pays. On estime ainsi à le nombre de nouveaux cas et décès par an imputables au cancer du col de l utérus dans les pays du tiers monde 1. Le facteur de risque principal est l infection par l HPV (Human Papilloma Virus), et principalement par les virus 16 et 18 responsables de près des trois quarts des cancers du col et qui font à l heure actuelle l objet d une politique de prévention par vaccination 2,3. La plupart des cancers du col de l utérus diagnostiqués dans les pays occidentaux sont de stade limité : I et II, et pris en charge avec de bons résultats. Malgré les politiques de prévention, des lésions plus volumineuses ne pas exceptionnelles. De par leur volume et leur risque accru d extension ganglionnaire voir à distance, elles demeurent un véritable défi thérapeutique. CLASSIFICATION FIGO : La classification des cancers du col de l utérus repose sur l échelle FIGO modifiée en 2009, avec l apparition des stades IIA 1 et 2 différenciés par une limite de taille fixée à 4 cm de grand axe 4. La définition des stades III et IV n a en revanche pas changé (voir figure 1) : - IIIA : infiltration distale du vagin - IIIB : infiltration du paramètre jusqu à la paroi pelvienne et/ou hydronéphrose 4

5 - IVA : Infiltration des organes de voisinage (vessie ou rectum) - IVB : Extension au-delà du pelvis, adénopathies inguinales ou lombo-aortiques comprises. Ces lésions sont globalement de mauvais pronostic. Elles ont cependant un pronostic hétérogène. Au sein même du stade IVB, sont regroupées des maladies métastatiques pour lesquelles la prise en charge est purement palliative et d autres, «limitées» à une extension régionale (adénopathies lombo-aortiques par exemple) et pour lesquelles un traitement à visée curative peut être envisagé. Les taux de survie globale à 5 ans sont classiquement médiocres : 45% pour les stades III, 20% pour les stades IVA et 5% pour les stades IVB 5, nettement inférieurs aux stades plus précoces (voir figure électronique 1, 75% pours les IB2 ; 65 et 75 % pour les stades IIA et IIB respectivement). Ces chiffres sont cependant anciens, et seront probablement revus à la hausse avec les avancées thérapeutiques récentes. BILAN PRETHERAPEUTIQUE Il ne diffère pas du bilan proposé pour les lésions de stade IB2 et II. L IRM pelvienne reste l examen de référence pour l analyse de l extension locale de la lésion. Sur les images en séquence T2, les cancers du col apparaissent comme des masses de signal intermédiaire, généralement plus élevé que le stroma cervical, ce qui permet de repérer aisément une infiltration paramétriale (voir figure 2a). En séquence T1, la tumeur est plus difficile à visualiser, apparaissant en isosignal. L IRM permet de mesurer la lésion dans les 3 dimensions. Dans les cas de tumeur très avancée, elle permet aussi de repérer une infiltration de la paroi postérieure de la vessie, ce qui ne suffit pas à classer la lésion comme de stade IVA, puisqu une preuve histologique est nécessaire, et donc la réalisation de biopsies lors d une cystoscopie (voir figure 2b). Concernant la recherche d adénopathie métastatiques, la 5

6 tomographie au 18-FDG couplée à la tomodensitométrie (TEP-scanner) est l examen le plus sensible (voir figure 3) 6,7. Le tomodensotométrie, dans cette indication est insuffisant. Dans une étude prospective du GOG (Gynecologic Oncology Group), seuls 34% des cas d infiltration lombo-aortiques ont pu être détectées par scanner 8. La TEP, s est révélée bien supérieure. Trois grandes séries regroupant chacune plus de 100 patientes atteintes de cancer localement avancés ont ainsi montré une sensibilité de 67 à 96% pour la détection d adénopathies métastatiques avec une spécificité de 75 à 100% La sensibilité de l examen dépend bien évidemment de la taille des adénopathies. Park et al. ont ainsi déterminé que la TEP permettait de détecter 67% des adénopathies de plus de 5 mm et 80% de celles dont le diamètre dépasse 10 mm 12. Cet examen permet en outre la recherche de métastases à distance. Dans le cas particulier des cancers de stade III et IV, une attention particulière doit être portée lors du bilan initial à la recherche d une hydronéphrose pouvant nécessiter une dérivation urinaire en urgence, par sonde JJ ou pose de néphrostomies (voir figure électronique 2). MODALITES THERAPEUTIQUES Chirurgie En ce qui concerne les lésions de stade III et IV, une chirurgie radicale n est pas envisageable d emblée. Le traitement standard est la radiochimiothérapie concomitante pelvienne éventuellement étendue aux aires ganglionnaires lombo-aortiques 13. Le choix d étendre les champs d irradiation aux aires lombo-aortiques n est pas anodin puisque grevé de complications tardives importantes, en particulier digestives 14,15. Le risque d atteinte des aires ganglionnaires lombo-aortiques augmente avec le stade FIGO de la lésion et le statut 6

7 ganglionnaire pelvien. Pour les tumeurs de stade III et IV, ce risque devient considérable, évalué à % pour les stades III et de 25 à 57% pour les stades IV selon les séries 16. Deux essais randomisés d irradiation lombo-aortique prophylactique chez des patientes atteintes de lésions de stade I et II à «haut risque» sont arrivés à la même conclusion : réduction significative du nombre de rechutes régionales, mais au prix d une morbidité accrue 14,15. Il n en demeure pas moins que les patientes atteintes d une infiltration lombo-aortique doivent être identifiées et irradiées à ce niveau. Si la recherche d adénopathies lomboaortiques peut désormais être faite avec une grande sensibilité grâce au PET scanner, la lymphadénectomie chirurgicale reste la référence. L équipe de chirurgie de l Institut Gustave Roussy a ainsi évalué à 8 % le taux de faux négatifs à la TEP à partir de 38 patientes atteintes de cancers du col de l utérus de stade IB2-II 17. Dans une étude ultérieure, étendues aux tumeurs de stades III et IV, cette même équipe a montré que l importance de ce taux de fauxnégatifs était en rapport avec la présence ou non de fixations ganglionnaires pathologiques pelvienne : 3% en cas de TEP négative dans le pelvis et 24% en cas de fixation pathologique dans le pelvis 18. Dans une étude multicentrique, Leblanc et al. ont montré que la sensibilité de la TEP était faible, 33%, dans la recherche de métastases lombo-aortiques occultes, c'est-àdire ayant échappées à l IRM ou au scanner 19. Le rôle thérapeutique de ce curage reste cependant incertain. Son intérêt principal est de déterminer la limite supérieur des champs d irradiation en établissant la nécessité ou on d irradier la barre lombo-aortique source de morbidité digestive à long terme. Des études ont montré que la réalisation de ce curage entraînait des modifications des champs d irradiation dans 18 à 43% des cas Dans l étude publiée par Holcomb et al., 89 patientes ont eu un curage par laparotomie avant traitement, mettant en évidence une infiltration lombo-aortique dans 12,3% des cas et une carcinose péritonéale dans 4,5% 21. Pour ces patientes, la prise en charge a été adaptée en conséquence : irradiation lombo-aortique et/ou chimiothérapie. 7

8 Comparé à un groupe de 172 patientes n ayant pas eu de stadification chirurgicale, leur survie médiane était significativement meilleure, malgré ces éléments péjoratifs : 29 mois contre 19 (p = 0,01). Une étude rétrospective regroupant les données de 3 études du GOG (numérotées 85, 120, et 165) dont les patientes atteintes d une infiltration lombo-aortique étaient exclues a montré que les patientes avait une meilleure survie globale lorsque l atteinte lombo-aortique avait été éliminée chirurgicalement que lorsque que les investigateurs s étaient basés sur les examens paracliniques, suggérant un rôle thérapeutique du curage 23. Le taux de survie globale à 4 ans des patientes du groupe «lymphadénectomie» était ainsi de 54,3 % contre 40 % (RR = 1,60 ; 1,03-2,48 ; p = 0,038). Je pense qu il faut également citer l étude d Eric Leblanc qui montre que l atteinte lomboaortique microscopique, si elle est suivie d une radiochimiothérapie concomitante, a le même pronostic que les malades N- en lomboaortique. Le recours à une telle chirurgie, à l impact thérapeutique incertain, est rendu possible par les progrès techniques de la chirurgie et notamment par la voie d abord coelioscopique extrapéritonéale moins morbide, et source de moins d adhérences. Le risque de conversion est très faible pour les équipes entraînées. La principale complication est la formation de lymphocèles parfois géantes, qui peuvent nécessiter des ponctions (7% dans la série d Uzan et al. 18 ). Le curage lombo aortique de stadification ne nécessite que quelques jours d hospitalisation, et la cicatrisation ne retarde pas la mise en route de l irradiation qui peut débuter théoriquement dès le lendemain. De nouvelles techniques chirurgicales sont en cours de développement afin de réduire au maximum la morbidité de ce curage 24,25. Radiothérapie externe La radiothérapie externe constitue la première partie du traitement standard des cancers du col de stade III et IV. L objectif est de délivrer 45 à 50 Gy dans le pelvis en 23 à 28 séances de 8

9 1,8 à 2 Gy par séance, une fois par jour et 5 séances par semaine, avec des photons de haute énergie (> 15 MV) 26. La balistique est généralement en boîte avec des faisceaux antéropostérieurs et latéraux. L utilisation de fractions supérieures à 2 Gy est corrélée à une majoration des effets secondaires tardifs 27. Classiquement les champs d irradiation pelvienne s étendent de la bifurcation des artères iliaques communes, soit l interligne L4/L5, jusqu à la partie inférieure du trou obturateur et environ 2 cm en dehors des pelvis. Les champs latéraux s étendent de S2/S3 à 1-2 cm en avant de la symphyse pubienne. En cas d irradiation lomboaortique, la limite supérieure est fixée à T12-L1 (voir figure électronique 3). Ces repères sont bien entendu modifiés en fonction de l extension et de la topographie tumorale. La plupart des centres disposent désormais de scanner dédié à la radiothérapie, avancée technique majeure si l on considère l étude de Finlay et al. montrant qu un centrage basé uniquement sur des repères osseux contient au moins une limite inadéquate dans 95,4% des cas et des marges excessives pour 55,8% des patientes 28. A partir des images du scanner, les tissus cibles et les organes à risque sont délinéés, coupe par coupe. Pour ce faire, il est possible de s aider de l IRM et de la TEP, qui peuvent être fusionnées au scanner de centrage 29. Plusieurs volumes sont ainsi définis : le GTV pour Gross Tumour Volume, qui correspond à la tumeur elle-même telle qu elle est visible à l examen clinique ou sur l imagerie, le CTV, Clinical Target Volume, qui correspond à la tumeur et à ses extensions microscopiques potentielles ainsi que le PTV, Planned Target Volume, extension du CTV avec des marges de sécurité afin de prendre en compte les modifications de positionnement lors des séances et les mouvements des organes notamment l utérus avec la réplétion de la vessie et du rectum dont l amplitude peut aller jusqu à mm. Dans le cas des lésions cervicales de stade III et IV, le CTV comprend : le col, le corps de l utérus, la totalité des paramètres et en l absence d infiltration vaginale le tiers supérieur du vagin. En cas d extension vaginale, le CTV centro-pelvien est étendu à la totalité du vagin. En ce qui concerne l irradiation ganglionnaire, le CTV comprend 9

10 les aires iliaques externes, internes et communes, ilio-obturatrices, et présacrées. L irradiation prophylactique des aires inguinales n est réalisée qu en cas d atteinte du tiers inférieur du vagin. La couverture des aires lombo-aortiques est discutée en fonction des données de l imagerie, du degré d atteinte ganglionnaire pelvienne et des résultats d un éventuel curage lombo-aortique de stadification. La radiothérapie conformationnelle avec modulation d intensité dans les cancers du col localement avancé a été moins étudiée que dans le cas d autres tumeurs pelviennes 30,31. Malgré tout son recours devrait permettre de diminuer la dose délivrée aux organes sains et ainsi de diminuer le risque de séquelles à long terme (voir figure électronique 4). Dans le cas particulier de lésions de stade IVB, nécessitant un traitement des aires ganglionnaires lomboaortiques, la RCMI a l avantage de mieux couvrir ces volumes complexes et de limiter la dose délivrée aux reins, à la moelle, et à l intestin grêle. En cas d adénopathie métastatique, la dose de Gy est insuffisante et il est donc nécessaire de réaliser des surimpressions à leur niveau afin d atteindre une dose de 60 Gy. La curiethérapie participant à l irradiation des adénopathies pelviennes et il est nécessaire d en évaluer la contribution afin de déterminer la dose nécessaire à compléter par radiothérapie externe. Curiethérapie utéro-vaginale Généralités La curiethérapie utéro-vaginale joue un rôle primordial dans la prise en charge les lésions cervicales de plus de 4 cm. Son but est de poursuivre l irradiation centro-pelvienne tout en protégeant au mieux les organes à risque. Son impact a été clairement démontré dans le passé. 10

11 Caoia et al. ont ainsi montré que son recours améliorait le control local (de 53 à 78%) et la survie globale (36 à 67%) 32. Komaki est arrivé à la même conclusion en établissant un parallèle entre l amélioration des résultats des patientes traitées pour des cancers de stade III pendant 3 périodes successives, et l utilisation de plus en plus fréquente de la curiethérapie (60,5 puis 76,5 et enfin 87%) 33. Logdson et al. ont aussi rapporté un taux de survie de 45% chez les patientes pour des lésions de stade IIIB ayant eu une curiethérapie contre seulement 24% pour les autres 34. Ces constatations s expliquent simplement par les niveaux de doses plus élevés que la curiethérapie permet d atteindre au niveau cervical, les sources radioactives étant placés au sein ou au contact de la tumeur pendant la curiethérapie. L autre avantage majeur de la curiethérapie est que les sources suivent les mouvements de la tumeur, et il n est ainsi pas nécessaire de prendre des marges de sécurité autour des cibles autres que pour la prise en compte de la maladie infra-clinique 35. Ces qualités intrinsèques font que la curiethérapie ne peut être remplacée par des techniques les plus modernes de radiothérapie externe même de haute précision 36. Lanciano avait par ailleurs démontré qu un dose délivrée au point A supérieure à 85 Gy était un facteur pronostique de contrôle dans une série de 289 patientes traitées pour des cancers de stade III 37. Ce niveau de dose ne peut être atteint par radiothérapie externe seule. L irradiation des cancers du col repose donc sur un équilibre entre la radiothérapie externe qui permet de couvrir les aires ganglionnaires et la curiethérapie permettant d escalader la dose au niveau cervical. Logsdon et al. ont mené une étude rétrospective sur 983 patientes atteintes de lésion de stade IIIb. Ils ont ainsi montré au-delà des facteurs de risque habituels de rechute, que les patientes qui avaient reçu plus de 52 Gy dans le pelvis par radiothérapie externe avait une survie spécifique de 29 % pour la tranche Gy, 34 % en cas de et seulement 27 % en cas de dose > 62 Gy, contre 53 % pour les patientes ayant reçu 52 Gy et moins 34. Ces résultats s expliquent par le fait que les patientes ayant reçu une dose plus faible par 11

12 radiothérapie externe ont pu bénéficier ensuite d une curiethérapie à dose élevées tout en maintenant les doses délivrées aux organes à risque à un niveau acceptable.. Autrement dit, ces patientes ont reçu une dose cumulée supérieure au niveau du col. Dans le cas particulier des lésions de stade III et IV, la curiethérapie est volontiers intra cavitaire et interstitielle afin de couvrir des extensions distales aux paramètres ou des extensions dans le para-vagin (voir plus loin). Curiethérapie guidée par l imagerie 3D Tout comme la radiothérapie externe, la curiethérapie a bénéficié ces dernières années d avancées technologiques 38,39. La plupart des équipes sont désormais équipées de projecteurs de source d Iridium 192 qui permettent de réaliser des irradiations à débit pulsé ou à haut débit (voir figure 4). L intérêt de ces projecteurs de source est double. D une part, ils permettent une irradiation fractionnée, assurant la radioprotection du personnel et des visiteurs. D autre part, les sources radioactives utilisées sont miniatures et muées par le projecteur. Les volumes cibles sont couverts en déplaçant la source par pas de 5 mm. Il est possible de moduler le temps d arrêt de la source aux différentes positions en fonction de la nécessité d augmenter la dose au niveau de la tumeur ou à l inverse de protéger un organe à risque (voir figure électronique 5). Le débit pulsé permet ainsi de conserver le débit de dose horaire traditionnel en traitant quelques minutes toutes les heures tout en optimisant la distribution de dose. L autre avancée majeure est la possibilité pour les logiciels de planification d intégrer des modalités d imagerie à trois dimensions comme le scanner ou l IRM, examen de référence pour l analyse topographique des tumeurs cervicales (voir figure 5) 40. Il est ainsi désormais possible de délinéer des volumes cibles et les organes à risque, tout comme en radiothérapie externe (voir figure 6) 41,42. Traditionnellement, les dosimétries 12

13 sont réalisées sur des clichés orthogonaux de l implantation. Les organes à risque sont repérés par des points géométriquement construits sur ces clichés : point rectum situé 5 mm en arrière de l applicateur au niveau de la sortie de la sonde utérine de l applicateur et le point vessie, situé à la face postérieure du ballonnet de la sonde vésicale. L avènement de la curiethérapie guidée par l image a montré que si le point rectum était fidèle à la dose réellement délivrée au rectum, le point vessie ne reflétait pas la dose reçue par la vessie 43. Un autre point situé 1,5 à 2 cm au dessus du point vessie semble d ailleurs plus fidèle. La prescription repose soit sur une isodose englobant au mieux la tumeur, ou sur un point défini géométriquement sur les clichés tel que le point A, sans rapport anatomique avec la tumeur et ne prenant pas en compte la réponse clinique à la radiothérapie 44. L utilisation de l imagerie modifie ces pratiques. Le rectum, la vessie, le sigmoïde et l intestin grêle peuvent aisément être délinéés sur l IRM ou le scanner réalisé applicateur en place. La délinéation des cibles reposent sur des recommandations émises par le GEC-ESTRO (Groupe Européen de Curiethérapie European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) qui propose outre de repérer le GTV, reliquat tumoral au moment de la curiethérapie, 3 CTV auxquels correspondent 3 niveaux de dose (figure 7): - CTV à bas risque, qui correspond au CTV de la radiothérapie externe - CTV à haut risque qui comprend au minimum l ensemble du col, les extensions tumorales en dehors du col et les «zones grises» sur les IRM en séquence T2, considérées comme des reliquats tumoraux, situées en particuliers dans les paramètres - CTV à risque intermédiaire (CTV-RI) qui correspond au minimum au CTV initial et qui inclut le CTV à haut risque (CTV-HR) avec des marges de 1 à 2 cm en tête-pied, 1 cm dans les paramètres et 0.5 en avant vers la vessie et en arrière vers le rectum. Ce volume prend en compte le volume tumoral initial et sa réponse à la radiochimiothérapie initiale (voir figure 8). 13

14 Tous comme en radiothérapie externe, ces CTV excluent les organes à risque à l exception des lésions de stade IVA pour lesquels une partie de la vessie et/ou du rectum est infiltrée par la lésion cervicale et est donc considérée comme une cible du traitement. Les objectifs de la curiethérapie optimisée sont d atteindre une dose minimale de 60 Gy dans le CTV-IR et de 82,5 Gy dans le CTV-HR. Les limites de doses recommandées par le GEC-ESTRO sont de Gy maximum dans 2 cc de la vessie, 75 Gy dans 2 cc du rectum 45,46. Par analogie au rectum, la plupart des équipes limitent l irradiation du sigmoïde à 75 Gy. Les logiciels de dosimétrie intègrent ces nouvelles modalités modernes d imagerie 3D, permettant de visualiser les isodoses en trois dimensions et de repérer aisément les zones à optimiser (voir figure 9 et figure électronique 6) Curiethérapie interstitielle Si on estime que la curiethérapie intra-cavitaire permet de couvrir 80% des volumes tumoraux, il n est cependant pas possible de couvrir des lésions infiltrant la partie distale des paramètres ou le para-vagin en profondeur, fréquentes dans le cadre des lésions de stade III et IV. Il est alors nécessaire de recourir à des techniques interstitielles afin de placer des sources supplémentaires dans ces zones distales ou profondes, distantes de l applicateur (voir figure 10). Ces sources supplémentaires permettent de mieux conformer les isodoses au volume à traiter et ainsi d atteindre les différents objectifs de dose. Là encore, des développements sont en cours : planification, applicateurs, aiguilles compatibles avec la réalisation d une IRM (figure 11) 47. Chimiothérapie 14

15 - Néo-adjuvante Avant chirurgie L utilisation d une chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers localement avancés aurait pour intérêt de permettre, en cas de bonne réponse tumorale, une résection chirurgicale. Benedetti-Panici et al. ont ainsi rapporté avoir pu opérer 23 patientes d une série de 26 patientes (dont 9 atteintes de lésions de stade IIIB) après chimiothérapie néo-adjuvante de type cisplatine-bléomycine 48. Plusieurs études randomisées ont depuis comparé chimiothérapie néo-adjuvante suivie de chirurgie à chirurgie d emblée, ou radiothérapie en cas d impossibilité d exérèse de la tumeur cervicale malgré la chimiothérapie. Cette démarche n a de sens que si elle permet de se passer de radiothérapie, plus délétère en situation postopératoire, notamment au niveau digestif. Cette stratégie concerne finalement peu les lésions de stade III et IV, la plupart des études randomisées incluant très majoritairement des patientes atteintes de lésions de stades I et II Parmi ces études 49-52, une seule a montré un bénéfice de survie globale à l adjonction de chimiothérapie néoadjuvante 49, les autres ayant échoué sur ce point et une montrant même un effet délétère 51. A l exception d une étude, la chimiothérapie néo-adjuvante n a pas montré de capacité à augmenter le taux d opérabilité des patientes 52. Enfin, les constations histologiques ont justifié une irradiation post-opératoire chez 30 à 60% des patientes de ces séries 55. Dans l étude de Napolitano, sur les 20 patientes atteintes de lésions de stade III allouées au bras «chimiothérapie néo-adjuvante», 16 ont pu être opérées. Les taux de survie globale à 5 ans des deux bras étaient de 68,7% et 64,3% respectivement, différence non significative (tableau 1). Il en était de même pour la survie sans progression 52. Dans autre une série, Benedetti-Panici et al. rapportent les résultats de 55 patientes traitées pour des cancers de stade III. Le taux de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante était de 67%, permettant dans 15

16 cette situation une chirurgie radicale. Un tiers des patientes opérées avaient une infiltration paramétriale et un tiers des adénopathies métastatiques constatées sur l examen de la pièce opératoire, indications reconnues de radiothérapie postopératoire. Par ailleurs, une des patientes opérées ne l était pas en résection complète, facteur de très mauvais pronostic 56. Le taux de survie globale à 10 ans était de 34% 57. Cette même équipe a rapporté les résultats de 18 patientes atteintes de cancer de stade IVA et traitées par chimiothérapie néoadjuvante puis chirurgie (exentération) en cas de réponse ou radiothérapie en l absence. 10 patientes ont ainsi été opérées. Pour 6 la chirurgie a été récusée, après exploration de la cavité péritonéale par laparotomie pour 4, et laparoscopie pour 2. Deux autres patientes n ont pas été opérées, étant atteintes de métastases. Cinquante six pourcents des patientes ont récidivé et le taux de survie globale à 5 ans était de 31,6% 58. Une méta-analyse, récente, reposant sur 6 études randomisées a évalué l intérêt de la chimiothérapie néo-adjuvante avant chirurgie. Les données de patientes principalement atteintes de tumeurs de stade I et II ont été analysées. Il n a pas été observé de bénéfice en terme de contrôle local, à distance et de survie globale (HR=0.95, IC95% : 0,67-1,07, p = 0,17) 59. Il n était d ailleurs pas évident que le recours à la chimiothérapie néo-adjuvante rende ces lésions plus accessible à une résection chirurgicale (p = 0,07). Avant radiothérapie Le groupe Cochrane a étudié l intérêt de la chimiothérapie néo adjuvante avant radiothérapie contre radiothérapie exclusive. Cette comparaison, sur données individuelles, intéressait patientes, principalement atteintes de lésions classées stade I et II, et issues de 18 essais randomisés, pour la plupart menés dans les années 80, avant l établissement de la radiochimiothérapie concomitante comme standard de traitement. Les investigateurs ont observé la 16

17 supériorité de la chimiothérapie néoajuvante, malgré une grande hétérogénéité, mais uniquement lorsque des doses intensité élevées de cisplatine (> 25 mg/m² par semaine) ou des cycles courts, de mois de 2 semaines étaient utilisés 60. A ce jour, cette stratégie n a jamais été comparée à une radiochimiothérapie concomitante, actuel standard. Le recours d une chimiothérapie néoadjuvante dans l attente de débuter une radiochimiothérapie concomitante n a pas non plus été étudiée et fait débat 61. Une étude randomisée est cependant en cours de mise en place, INTERLACE, randomisant chimiothérapie néo-adjuvante (carboplatine-taxol) suivie de radiochimiothérapie concomitante contre radiochimiothérapie concomitante d emblée. Suivie de chirurgie contre radiothérapie Une méta-analyse sur données individuelles incluant 6 études est disponible. Seules 872 patientes atteintes en grande majorité de lésion de stade IB-IIA ont été incluses dans ces essais Ces études ont dans leur globalité montre une supériorité de l association chimiothérapie-chirurgie sur la radiothérapie exclusive (HR = 0,65 ; 0,53 0,80 ; p = 0,0004) (tableau 2) 60. Les conclusions doivent cependant être nuancées au regard de l importante hétérogénéité des études identifiées et des différentes combinaisons de chimiothérapie testées dont il n est pas possible de dégager un traitement de référence. Par ailleurs, de nombreuses patientes des bras chirurgie ont reçu en post-opératoire une irradiation adjuvante du fait de facteurs de risque tels que l infiltration paramétriale, des marges d exérèse insuffisantes ou envahies, ou une atteinte ganglionnaire. Il faut aussi signaler que les patientes traitées par radiothérapie dans ces essais ont des résultats inférieurs à ceux habituellement rapportés dans la littérature. Concernant les tumeurs de stade III et IV, les données sont très limitées. L étude de Benedetti-Panici et al. incluait 87 patientes atteintes de tumeur de stade III parmi les

18 incluses, dont 51 ont été randomisées dans le bras chimiothérapie-chirurgie. Aucune différence significative du taux de survie globale n a été mise en évidence pour ces patientes. Dans cette étude, 29% des patientes ont eu un traitement adjuvant, généralement une irradiation pelvienne 62. Sardi et al. ont mené un essai randomisé à 3 bras dans le groupe de patientes de stade IIIB : chimiothérapie néo-adjuvante puis radiothérapie, chimiothérapie néoadjuvante suivie de chirurgie puis de radiothérapie et radiothérapie exclusive. Environ 50 patientes ont été allouées à chaque bras. Le bras radiothérapie exclusive s est révélé inférieur aux deux autres, pour lesquels aucune différence significative n a été observée 65. Deux essais de phase III sont en cependant en cours et devraient prochainement permettre de clore le débat. L un est mené par l équipe du Tata Hospital de Mumbay et prévoit d inclure 730 patientes de stade Ib2-IIb, 3 cycles de carboplatine-taxol. Ouvert en 2003, les résultats sont prochainement attendus (NTC ) 67. L autre est menée par L EORTC (European Organisation for Research end Treatment of Cancer), a ouvert une étude de phase III en 2002 (n 55994). 682 patientes sont prévues, traitées pour des lésions de stade IB2, IIA2 et IIB 68. Ces deux essais excluent donc les patientes atteintes de lésion de stade III et IV. -Concomitante à la radiothérapie Plusieurs études randomisées ont montré la supériorité de la radio-chimiothérapie concomitante sur la radiothérapie exclusive dans les cancers du col localement avancés, amenant en 1999, le NCI (National Cancer Institute) à déclencher une alerte pour recommander la radio-chimiothérapie à base de cisplatine (voir tableau 3) Depuis plusieurs méta-analyses ont confirmé cette supériorité faisant de la radiochimiothérapie concomitante un standard. La plus récente d entre elles a été publiée en 2008, porte sur des 18

19 données individuelles réactualisées 74. Au total, 15 essais randomisés ont été inclus dans cette analyse, sur les 25 initialement identifiés, regroupant patientes. L étude des 13 études comparant radiochimiothérapie concomitante sans chimiothérapie adjuvante à radiothérapie seule (3 104 patientes) a montré un avantage net en faveur de la RT-CT avec une réduction importante du risque de décès (HR = 0,81 (IC 95% 0,71 0,91), p = 0,0006) se traduisant par un gain de survie globale à 65 ans de 6 % (voir tableau 4). Il n a pas été observé de différence en fonction du type de chimiothérapie, de la dose de cisplatine, ou de son schéma d administration. De la même manière, il n a pas été identifié de modification de l effet de la chimiothérapie en fonction de l âge, de l histologie, du grade de la tumeur, ou du statut ganglionnaire. En revanche, il semblait que l effet de la chimiothérapie s estompait avec le stade tumoral, devenant moins important pour les stades avancés. Le gain de survie à 5 ans était ainsi évalué à 10 % pour les lésions de stade IB à IIA, 7 % pour les stades IIB et seulement 3 % pour les stades III et IVA. Cet effet n était pas retrouvé pour la survie sans progression. Ce faible impact de la chimiothérapie concomitante dans les cancer de stade IIIB a d ailleurs poussé les investigateurs du Tata Hopsital de Mumbai a proposer un essai de phase III, dont les inclusions viennent de s achever (étude CRACx, NCT ) 75. La radio-chimiothérapie est responsable d une augmentation des toxicités aiguës, en particulier gastro-intestinales et hématologiques. Dans la méta-analyse de Green et al., le taux de toxicités aigües de grade 3 et 4 a ainsi été évalué à 9% en cas de radiochimiothérapie concomitante contre 4% dans le bras radiothérapie exclusive 76. En revanche les effets tardifs ont été peu étudiés. Le NCI recommandait donc en 1999 l utilisation de deux schémas : 6 cycles de CDDP 40 mg/m² hebdomadaires ou deux cycles de cisplatine 5 Fluorouracile J1-5 puis J22-26 de la radiothérapie. Le plus couramment utilisé est le CDDP 40 mg/m², en raison de son profil de toxicité, plus favorable. 19

20 Des essais cliniques sont néanmoins en cours pour tenter d améliorer les résultats de la radiochimiothérapie concomitante. Parmi ceux-ci : CETUXICOL, étude multicentrique française et randomisée de phase II, évaluant l intérêt d ajouter du cetuximab à la radio-chimiothérapie à base de cisplatine, et HPV-RX, étude de phase 1 menée à l Institut Gustave Roussy, testant le Vistid, un antiviral ciblant l HPV, en association à la radiothérapie et à du carboplatine. La gemcitabine semble elle aussi prometteuse. Après avoir mené une étude de phase II, Duenas-Gonzalez et al. ont publié un essai randomisé sur l intérêt de la gemcitabine dans le traitement des cancers du col localement avancés 77,78. Ce puissant radiosensibilisant a été administré en plus du ciplatine pendant l irradiation puis en adjuvant (2cycles). 515 patientes ont ainsi été randomisées entre un bras de référence, radiochimiothérapie concomitante avec cisplatine 40 mg/m² hebdomadaire contre cisplatine 40mg/m² et gemcitabine 125 mg/m², hebdomadaires. Le bras expérimental s est révélé supérieur au bras standard, lui même au niveau attendu : HR = 0.68, IC95% : (p = 0,0224). La gemcitabine ayant été administrée pendant et après la radiothérapie, il n est cependant pas possible de séparer son «effet concomitant» de son rôle «adjuvant». D autres stratégies sont en cours d évaluation comme l utilisation de la tyrapazamine, agent ciblant les cellules hypoxiques, considérées comme radiorésistances. Après avoir montré des résultats encourageant dans une étude de phase I/II, elle est actuellement testée dans une étude de phase III, en association à la radiochimiothérapie (GOG 219) 79. La sanazol (AK-2123), nitrotriazole ciblant lui aussi les cellules hypoxiques a fait l objet d une étude randomisée comparant radiothérapie exclusive à radiothérapie associée au sanazol chez 333 patientes atteintes de tumeurs cervicales de stade III. Les auteurs ont rapporté une amélioration significative du contrôle local, au prix d une augmentation réversible du taux d effets secondaires hématologiques, gastro-intestinaux et neurologiques

21 - Adjuvante Peu de données sont actuellement disponibles sur le rôle de la chimiothérapie adjuvante après traitement local. Dans la méta-analyse de Green et al. sur le rôle de la radiochimiothérapie concomitante, 2 essais associaient en plus une chimiothérapie adjuvante. Pris séparément des autres essais de la publication, ces essais étaient positifs (p=0,009), mais l impact des cycles adjuvants de chimiothérapie restait incertain 71,76,81. Kim et al. ont depuis publié une étude non randomisée d effectif limité (205 patientes) comparant une chimiothérapie adjuvante chez des patientes atteintes de lésions de stade IB-IIB. Les patientes âgées, en mauvais état général ou peu favorable à recevoir une chimiothérapie adjuvante étaient allouées au bras standard 82. Les autres recevaient en plus des 3 cycles de 5FU-cisplatine concomitants, 3 cycles supplémentaires, adjuvants. Les auteurs n ont pas montré de différence significative entre les deux bras. Gonzalez-Duenas et al. ont montré que le schéma associant de la gemcitabine en concomitant et en adjuvant était supérieur à la radio-chimiothérapie concomitante à base de sel de platine. Même si la faisabilité de ce schéma fait débat, le nombre important de rechute à distance chez des patientes dont la maladie pelvienne est par ailleurs contrôlée relance le débat d une chimiothérapie adjuvante 83. Le taux particulièrement élevé de rechute métastatique chez les patientes traitées pour des tumeurs de stade III ou IV, ou N+ est un rationnel fort en faveur de ce type de traitement, ce d autant plus que les traitements locaux modernes semblent bouleverser le pronostic local (voir plus loin). Le GOG vient de débuter une étude de phase III (OUTBACK, NCT ) testant 4 cycles de carboplatine-taxol en adjuvant chez les patients atteinte de cancer du col de l utérus de stade IB1 N+, IB2, II, IIIB ou IVA et traitées par radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utérovaginale. Les patientes ayant une infiltration ganglionnaire au dessus de L3-L4 sont exclues 84,85. 21

22 En situation palliative ou de récidive En situation palliative, le contrôle local ne doit pas être négligé. Les tumeurs pelviennes peuvent être source de douleurs pelviennes difficiles à gérer, de métrorragies, de fistules invalidantes, compressions vasculaires ou urétérales. Dans ces situations une irradiation palliative à visée antalgique ou hémostatique, volontiers hypofractionnée, peut être proposée. En situation de récidive, peu de patientes sont éligibles à un traitement curateur, les récidives sont souvent pluri-focales et de mauvais pronostic. En cas de récidive pelvienne isolée en territoire irradié, une chirurgie d exérèse doit être discutée, le plus souvent une exentération. En cas de rechute ganglionnaire isolée, une irradiation voire une ré-irradiation peuvent être envisagées. Des techniques de rattrapage sont actuellement en cours de développement comme la ré-irradiation en condition stéréotaxique, la perfusion isolée de pelvis ou encore la curiethérapie per-opératoire couplée à une exérèse chirurgicale maximale Concernant la chimiothérapie palliative, dans les années 80, le Cisplatine 50 mg/m² en monothérapie était la standard de traitement, avec un taux de réponse évalué à 50% chez les patientes en situation de récidive mais naïves de chimiothérapie et 17% sinon 89. Des essais ont testé des doses plus élevées, augmentant le taux de réponse, mais sans modification de la survie globale, et ce au prix d une toxicité non négligeable Moore et al. ont mené une étude de phase III comparant cisplatine à cisplatine plus paclitaxel, chez des patientes atteintes de lésions métastasiques, en rechute ou en poursuite évolutive (GOG 169) 93. Ils ont rapporté un doublement des taux de réponse (de 19 à 36%) et de survie sans progression (de 2,8 mois à 3,8) mais sans amélioration de la survie globale. Long et al ont quant à eux testé le doublet cisplatine-topotecan contre le même standard (GOG 179) 94. Ils ont montré une amélioration de la survie sans progression (4,6 mois contre 2,9), du taux de réponse (27 contre 13%) et de la survie globale (9,4 mois contre 6,5, p = 0,017). Cette étude a établi la combinaison cisplatine-topotecan comme nouveau standard dans la prise en charge en 22

23 première ligne des patientes atteintes de lésions de stade IVB non accessibles à une prise en charge à visée curative, ou en situation de récidive. Le GOG a ensuite lancé une vaste étude randomisée afin d évaluer 3 doublets à base de cisplatine (vincristine, vinorelbine et gemcitabine) contre le cisplatine-paclitaxel (GOG 204). L étude fut arrêtée après une analyse intermédiaire réalisée à 3 ans devant l absence de différence entre les différents doublets 95. L étude de toxicité ne montrait pas non plus d avantage en faveur de l une ou l autre des combinaisons. Concernant le carboplatine, Tinker et al. ont rapporté un taux de réponse de 40% en association avec le paclitaxel et Nagao et al, 76% en combinaison avec la docetaxel 96,97. Moore et al. ont réalisé une étude rétrospective sur un nombre limité de patientes, comparant carboplatine / ciplatine en association au paclitaxel, ne montrant pas de différence entre les deux doublets, le carboplatine se révélant moins toxique 98. Une étude de phase III est actuellement en cours au Japon 99. Du côté des nouvelles drogues, plusieurs études ont montré au sein des tumeurs du col, la présence d une hyperexpression du récepteur au VEGF, par ailleurs identifiée comme de pronostic péjoratif Monk et al ont mené une étude de phase II pour le compte du GOG, évaluant le bevacizumab, un anticorps monoclonal humanisé ciblant le VEGF, sur une série de 45 femmes atteintes de cancer du col de l utérus en rechute. Les résultats rapportés étaient encourageants au regard des données historiques 103. Plusieurs cas de toxicité de grade 3-4 ont cependant été observés ainsi qu un décès. Un autre anti-angiogénique s est en revanche révélé décevant, le sunitinib, tant au niveau de l efficacité que des toxicités engendrées 104 Le récepteur à l EGF est largement surexprimé dans les carcinomes épidermoïdes du col de l utérus (environ 85 % des cas) et serait lui aussi associé à un mauvais pronostic 105. Deux études menées par le GOG étudiant des stratégies de blocage de l EGF-R se sont révélées décevantes. Le Cetuximab qui possède une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la 23

24 prise en charge par radiothérapie des cancers de la tête et du cou, n a montré un taux de réponse que de 11,6% en association avec du ciplatine 106. De même, l Erlotinib, inhibiteur de tyrosine kinase, n a pas montré de réponse objective

25 STRATEGIE THERAPEUTIQUE La prise en charge des cancers du col localement avancé de stade III-IVb repose donc sur une association de radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utéro-vaginale (voir figures 11 et 12). Elle n est finalement à ce jour pas différente de la prise en charge des lésions de plus de 4 cm de stade 1B2 et II. La TEP permet initialement de détecter les infiltrations ganglionnaires lombo-aortiques. Dans cette situation, on sursoit au curage et les champs d irradiation sont étendus à la barre lombo-aortique, la valeur prédictive positive de la TEP étant élevée. En cas de négativité de celle-ci, un curage lombo-aortiques est alors proposé, en l absence de contre-indication, afin de détecter les faux-négatifs. L hypoxie tumorale est un facteur de mauvais pronostic bien connu. L anémie observée chez certaines patientes traitées pour cancer du col a aussi été identifiée comme facteur péjoratif 108. Le rôle de l hypoxie s explique par le fait que l oxygène se conduit comme un radiosensibilisant, interagissant avec les radicaux libres nés de la radiolyse de l eau et créant secondairement des lésions secondaires de l ADN. L érythropoïétine (EPO) a longtemps été présentée comme un moyen d améliorer l oxygénation tumorale et donc la radiosensibilité des tumeurs. Une vaste étude de phase III, montée par le GOG, proposait de randomiser les injections d EPO pendant la radiochimiothérapie. Elle a du être arrêtée en raison d une augmentation du nombre d épisodes thrombo-emboliques, et d un contrôle local détérioré dans le bras expérimental 109. Ces résultats similaires à ceux rapportés dans les cancers de la tête et du cou incitent à ne pas prescrire d EPO chez les patientes en cours de radiothérapie 110,111. L ensemble du traitement (radiothérapie et curiethérapie) doit être réalisé dans un temps optimal, inférieur à jours, pour garantir un contrôle local optimal Au-delà de cet étalement, on estime la perte de chance à 1% de contrôle local par jour. 25

26 Au terme du traitement, une réévaluation par IRM et examen clinique permet de statuer sur la réponse et d envisager si nécessaire un traitement de rattrapage. 26

27 RESULTATS Peu de données spécifiques aux stades III et IV sont disponibles. Pour la plupart, elles sont anciennes, antérieures aux avènements de la radio-chimiothérapie concomitante et de la curiethérapie guidée par imagerie 3D. Les lésions de stade III et IV sont le plus souvent exclues des études, ou alors soit mêlées aux lésions de stade IB-II, de meilleur pronostic. Classiquement les taux de survie à 5 ans des patientes atteintes de lésions de stade IIIB varient de 34 à 52%, avec des taux de contrôle local de 44 à 66%. Pour les stades IVA, les taux de survie sont de 0 à 20%, avec des taux de contrôle local de 18 à 48% 34,115, (voir tableau 5). Concernant la curiethérapie guidée par l imagerie 3D, aucune comparaison directe à la curiethérapie 2D n a été menée, même si plusieurs études dosimétriques ont montré la supériorité de la curiethérapie guidée par l image. Pötter et al. ont cependant démontré, sur une étude de cohorte que la curiethérapie 3D permettait un gain de contrôle local de 19% (de 71 à 90%, p = 0,05) pour les tumeurs mesurant plus de 5 cm au diagnostic. Il n y avait en revanche pas de différence pour les lésions mesurant de 2 à 5 cm de diamètre (96% de contrôle local dans les deux groupes). Pour les lésions de plus de 5 cm, un gain de 30% du taux de survie globale à 3 ans (de 28% à 58%, p = 0,003) 124. Quelques séries monocentriques combinant radiochimiothérapie concomitante et curiethérapie 3D rapportent cependant des résultats cliniques (tableau 6) La plus large a été récemment publiée par Pötter et al. 156 patientes atteintes de cancers localement avancés ont été traitées par radiochimiothérapie concomitante suivie de curiethérapie utéro-vaginale guidée par IRM. 44% des patientes ont une curiethérapie interstitielle associée 128. Parmi les 156, 43 étaient atteintes de lésions de stade III-IVA. Une réponse complète a pu être obtenue pour 40 de ces patientes, soit 93%. Après 3 ans de suivi, seules 2 ont eu une récidive locale, 27

28 située dans les paramètres et aucune n a récidivé dans le col. En revanche, 12 ont eu une récidive à distance isolée. Les auteurs ont ainsi rapporté un control local de 86% pour les stades IIIB, largement au dessus des résultats classiques ci-dessus et une survie spécifique de 52%, soulignant l impact majeur des récidives à distance pour ces patientes. Onze événements de grade 3-4 ont été observés. Les taux rapportés de toxicité de grade 3-4 étaient de 2% pour la vessie, 3% pour le rectum et 0% pour l intestin grêle. Ces résultats sont similaires à ceux que nous avions rapporté une première fois sur les 45 premières patientes traitées par curiethérapie optimisée, principalement pour des lésions de stade I et II 129. Seules 8 étaient atteintes de tumeurs plus avancés, parmi lesquelles aucune rechute locale n avait été rapportée après deux ans de suivi. Notre cohorte comporte désormais 163 patientes traitées par curiethérapie intracavitaire guidée par imagerie 3D, dont 12 patientes de stade III et IVA. Le contrôle local est de 81% à 3 ans contre 93% pour les lésions de stade I et II (données partiellement publiées 130 ). Là encore, le pronostic était principalement lié aux rechutes à distante, puisque 70% des patientes en rechute avaient des métastases, combinées ou non avec une récidive loco-régionale. Récemment, l équipe du Tata hospital de Mumbay a rapporté son expérience de 24 patientes dont la moitié atteintes de lésions de stade IIIB 131,132. Trois de ces 12 patientes ont eu une récidive, mais une seule locale, soit un contrôle local de 83%. Enfin, Tan et al, ont rapporté les résultats de 28 patientes et un contrôle pelvien à trois ans de 96%. Seules 4 patientes atteintes de cancer de stade III avaient été incluses dans cette série 133. Ces séries sont encourageantes, montrant que le recours à la chimiothérapie concomitante et à la curiethérapie guidée par imagerie 3D, idéalement couplée à une curiethérapie interstitielle en cas de volume tumorale important, permet d obtenir un contrôle local élevé. Des études plus larges sont néanmoins nécessaires pour valider ces résultats. Une vaste étude prospective et coordonnée par le GEC-ESTRO est actuellement en cours. A ce jour plus de 700 patientes 28

29 ont été incluses, dont environ 20 à 25% sont atteintes de lésions de stade III et IVB (atteinte lombo-aortique limitée à L2) 134. En attendant les résultats de cette étude, une base de données rétrospective, Retro-EMBRACE, est aussi en cours de constitution. Elle implique les centres participant à l étude EMBRACE et a pour objectif de regrouper les résultats de 600 patientes traitées avant Des publications sont attendues pour le deuxième semestre CONCLUSION La combinaison de radiochimiothérapie concomitante et de la curiethérapie guidée par imagerie 3D semble particulièrement prometteuse pour la prise en charge des lésions de stade III et IV. Les résultats préliminaires montrent une amélioration considérable du contrôle locorégional. Leur pronostic semble désormais principalement lié au risque de récidives à distance, qui devrait justifier une intensification des traitements systémiques. 29