REVUE GÉNÉRALE. M. J. van der Werf,* M. W. Langendam, A. Sandgren, D. Manissero

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1 INT J TUBERC LUNG DIS 16(3): The Union REVUE GÉNÉRALE Absence de preuves en faveur de l élaboration d une politique pour la prise en charge des contacts de patients atteints de tuberculose à germes multi-résistants : deux revues systématiques M. J. van der Werf,* M. W. Langendam, A. Sandgren, D. Manissero * KNCV Tuberculosis Foundation, The Hague, Center for Infection and Immunity Amsterdam, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Dutch Cochrane Centre, Academic Medical Center, University of Amsterdam, The Netherlands ; European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm, Sweden RÉSUMÉ OBJECTIF : Les recommandations existantes dans les directives internationales pour la prise en charge des sujetsc ontact des patients atteints de tuberculose à germes multirésistants (TB-MDR) sont diverses. Afin d aider à la détermination d une politique, nous avons mené deux revues systématiques ayant pour objectif d identifier les approches chimioprophylactiques qui seraient efficientes chez les contacts de patients atteints de TB-MDR. SCHÉMA : Nous avons recherché de manière systématique dans les bases de données Medline, Embase, CENTRAL, LILACS, TRIP et BIOSIS Preview les études sur l effi cience des médicaments antituberculeux pour la prévention d une TB active chez les sujets à risque de développer une TB-MDR. Ceci constitue la mise à jour d une revue systématique de 2006 au moyen de la même méthodo logie. En outre, nous avons recherché les études incluant des personnes à risque de développer une TB après exposition à des patients non TB-MDR et qui avaient été traités par des médicaments antituberculeux autres que l isoniazide ou la rifampicine. RÉSULTATS : Sur les références évaluées lors de la 2ème mise à jour, on n a pu inclure qu une seule étude supplémentaire. Comme la revue initiale avait comporté deux études, le nombre total d études inclues est de trois. Dans une étude, aucun sujet-contact n a développé la TB parmi ceux bénéficiant ou non de la prophylaxie. Dans les deux autres études, les différences de risque sont non significatives de 4% (IC95% 3 à 12) et de 5% (IC95% 2 à 11), toutes deux toutefois en faveur de la chimio prophylaxie. Dans la révision additionnelle, on a évalué références dont aucune n a pu être inclue. CONCLUSION : L attention retenue par la TB-MDR au cours des dernières années n a pas entrainé de publications concernant le traitement préventif des sujets-contact de patients TB-MDR. Les évidences disponibles sont insuffisantes pour l adoption ou le rejet d un traitement préventif. De plus, les évidences combinées disponibles sont de qualité très médiocre. MOTS-CLÉS : prévention ; multi-résistance ; infection tuberculeuse latente LE TRAITEMENT PRÉVENTIF des sujets-contact de patients tuberculeux (TB) est très efficient tant chez les personnes infectées par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) que chez les non-infectées. 1,2 Il est inclus dans les directives de lutte contre la TB par exemple, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC)/American Thoracic Society (ATS), 3 et le National Institute for Heath and Clinicat Excellence. 4 Les preuves à cet égard concernent principalement le traitement préventif à l isoniazide (INH) dans les TB à germes sensibles aux médicaments. A l opposé, le traitement préventif des sujets-contact de TB à germes résistants l INH et à la rifampicine (RMP), c est-àdire de TB à germes multirésistants aux antibiotiques (TB-MDR) fait l objet de débats. Dans certaines directives, on recommande un traitement à base de pyrazinamide (PZA) et d éthambutol (EMB) ou de PZA avec une quinolone (cad la lévofloxacine ou l ofloxacine) pendant 6 à 12 mois pour les personnes susceptibles d être infectées par TB-MDR et qui comportent un risque élevé de développer une TB active. 3 D autres directives recommandent que les contacts étroits de patients TB-MDR ne devraient pas se voir prescrire une chimioprophylaxie mais devraient bénéficier d un suivi clinique soigneux pendant une période d au moins 2 ans. 4,5 Une explication des différences en matière de recommandations réside dans le fait qu il y a peu d évidences Auteur pour correspondance : Marieke J van der Werf, KNCV Tuberculosis Foundation, P O Box 146, 2501 CC The Hague, The Netherlands. Tel : (+31) Fax : (+31) vanderwerfm@kncvtbc.nl [Traduction de l article : «Lack of evidence to support policy development for management of contacts of multidrug-resistant tuberculosis patients: two systematic reviews» Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16(3): ijtld ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease sur l efficience du traitement préventif chez les sujetscontact des patients TB-MDR : en d autres mots, les recommandations des directives ne reposent pas sur des faits solides et claires. Une revue systématique par Fraser et al. a conclu que les preuves d un effet du traitement d une infection tuberculeuse (ITB) chez les sujets exposés à la TB-MDR sont extrêmement limitées à la fois quantitativement et qualitativement. 6 C est ainsi, qu il n existe pas d essais contrôlés randomisés comparant les régimes de médicaments antituberculeux avec un autre régime de médicaments antituberculeux, avec un placebo ou avec l absence d intervention chez les personnes exposées à la TB-MDR afin de prévenir une TB active. 7 L Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime qu en 2008, cas de TB-MDR sont survenus. 8 Parmi ceux-ci, 7% seulement ont été identifiés et déclarés à l OMS et parmi les cas déclarés, un cinquième seulement a été traité selon les standards de l OMS. 8 Dès lors, les pays semblent répondre lentement au danger que pose la TB-MDR. En avril 2009, l OMS a rassemblé à Pékin, en Chine, une réunion ministérielle des pays où le fardeau de la TB-MDR est élevé. 9 Ceci a poussé la 62ème Assemblée Mondiale de la Santé à adopter la résolution WHA62.15 concernant la prévention et la lutte contre la TB-MDR et la TB à germes ultra résistants aux médicaments (TB-XDR). Cette résolution engage les Etats Membres à agir sur de multiples fronts afin d arriver d ici 2015 à un accès universel au diagnostic et au traitement de la TB-MDR et de la TB-XDR d ici Quoiqu actuellement on soit très attentif à la lutte contre la TB-MDR et la XDR, le traitement préventif des sujets-contact de patients TB-MDR n est pas mentionné dans la résolution de l Assemblée Mondiale de la Santé. Un agenda des recherches prioritaires concernant la TB-MDR publié en 2008 fait appel à des essais cliniques ou à des études de cohorte bien élaborées au sujet de l efficacité de différents médicaments individuels ou de combinaisons de médicaments dans le traitement préventif des personnes probablement infectées par des germes résistants aux médicaments. 10 L attention portée actuellement à la TB-MDR et l appel à des études sur le traitement préventif pour les contacts de patients TB-MDR pourraient avoir entraîné de nouvelles études depuis la revue systématique de Fraser et al. il y a 6 ans. C est la raison pour laquelle nous avons mené une revue systématique sur l efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention de la TB active chez les personnes risquant de développer une TB-MDR ou une XDR afin de colliger et d évaluer les évidences permettant d élaborer une politique. Des médicaments autres que l INH et la RMP qui sont actifs dans la prévention de la TB active chez les sujets susceptibles de développer une TB à germes sensibles, mono- ou polyrésistants pourraient aussi être efficaces dans la prévention d une TB acquise chez les sujets à risque de développer une TB-MDR ou une XDR. C est la raison pour laquelle nous avons conduit une deuxième revue systématique dans laquelle nous avons évalué l efficience des médicaments autres que l INH et la RMP dans la prévention de la TB active chez les personnes soumises à un risque de développer une TB à germes sensibles, mono- ou polyrésistants. MÉTHODES Notre objectif principal a été l évaluation de l efficience de médicaments antituberculeux dans la prévention d une TB active chez les personnes soumises à un risque de développement d une TB-MDR. Les personnes à risque de développer une TB active sont les sujets exposés à une infection TB du fait d un contact étroit avec un patient atteint de TB active, dénommé «contact». Les contacts peuvent être infectés par la TB (c est à dire être diagnostiqués comme atteints d une ITB), non-infectés (négatifs pour l ITB) ou avoir un statut inconnu d infection. Nous nous sommes également intéressés à l efficience des médicaments autres que l INH et la RMP pour la prévention de la TB active chez les contacts de patients non atteints de TB-MDR, car cette étude pourrait donner des preuves indirectes de l efficience de ces médicaments dans la prévention de la TB active chez les s ujets-contact de patients atteints de TB-MDR ou XDR. Nous avons mené ces deux revues systématiques en suivant les directives du Cochrane Handbook for Systematic Reviews et des prises de position PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). 11 Méthodes de recherche pour l identification des études En ce qui concerne l objectif principal, nous avons adopté comme approche la mise à jour de la revue systématique existante de Fraser et al. 6 Nous avons évalué la qualité de la revue en utilisant l outil AMS- TAR. 12 Comme la stratégie de recherche de cette revue avait été très large et comme des méthodes rigoureuses d extraction des données avaient été utilisées, nous avons décidé d utiliser les mêmes méthodes et la même stratégie de recherche pour l extraction des données. Nous avons recouru à une superposition d une année avec l étude de Fraser et al. ; 6 comme leur recherche s était terminée en décembre 2004, nous avons recherché les bases de données entre janvier 2004 et le 19 avril La stratégie de recherche utilisée apparait à l Appendice A. Pour notre deuxième revue sur l efficience des médicaments autres que l INH et la RMP dans la prévention d une TB active chez les sujets comportant un risque de développer une TB à germes sensibles, monorésistants ou polyrésistants, nous avons inclus dans la stratégie de recherche une liste de médicaments

3 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR 3 antituberculeux autres que l INH et la RMP. La liste a comporté tous les médicaments mentionnés dans les directives des programmes sur la prise en charge d une TB à germes résistants aux médicaments. 5 En outre, les mot-clé suivants ont été utilisés : «tuberculosis» AND («latent» OR «contact» OR «contact tracing [MeSH]» OR «antibiotic prophylaxis [MeSH]» OR «chemoprevention [MeSH]» OR «prevent*» OR «prophyla*»). On trouvera la stratégie utilisée à l Appendice B. Nous n avons mis aucune limite concernant l année de calendrier ou la langue. Nous avons inclus tant les études publiées que celles non publiées. Pour les deux revues, nous avons utilisé les mêmes bases de données bibliographiques que Fraser et al. : CENTRAL, Medline, LILACS et Embase. 6 En outre, nous avons fait des recherches dans la base de données TRIP (revues systématiques et directives ; date de recherche 12 mai 2011) et BIOSIS Preview (abstracts de conférence ; date de recherche 2 mai 2011). Les listes de référence des articles identifiés et les articles de revue correspondants ont été contrôlés pour l existence d études complémentaires et l on a recherché les essais contrôlés en cours via la WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP ; date de recherche 2 mai 2011). Sélection des études Les titres et résumés des données identifiées lors de la recherche ont été évalués indépendamment par deux relecteurs. On a inclus les références sélectionnées par n importe lequel des relecteurs. Nous avons évalué dans quelle mesure l objectif de l étude consistait en un traitement/chimiothérapie pharmacologique des contacts de patients atteints de TB (MDR) ou s il s agissait d une information sur une cohorte de sujetscontact de patients TB (MDR) qui avaient reçu un traitement pharmacologique et dont les résultats finaux étaient signalés, c est-à-dire si oui ou non, ils avaient développé une TB. Pour la revue sur l efficience d autres médicaments, nous avons évalué dans quelle mesure le traitement pharmacologique des contacts des patients TB avait consisté en des médicaments autres que l INH ou la RMP. Dans la première phase, nous avons inclus tous les types de publication, c est-à-dire les revues, les lettres et commentaires aussi bien que tous les types d études primaires et dans toutes les langues. On a utilisé les revues, lettres et commentaires pour les i nformations de base et pour trouver des études primaires supplémentaires. Les textes complets des études potentiellement pertinentes ont été revus ultérieurement pour leur éligibilité en ce qui concerne le schéma d étude, les patients, le traitement et les résultats (TB pulmonaire active, décès de n importe quelle cause, TB extrapulmonaire, effets indésirables). Le processus de sélection a été conduit indépendamment par deux relecteurs. Le consensus a été obtenu par discussion. Extraction et analyse des données Un relecteur (ML) a extrait tous les items de données pertinentes dans les études incluses, ce qui a été contrôlé soigneusement par un deuxième relecteur (MvdW). On a discuté les données incohérentes pour arriver à un consensus. Le risque de biais des études individuelles a été évalué indépendamment par deux relecteurs. Nous avons utilisé la Newcastle Ottawa Scale (NOS) pour les études de cohorte. 13 Nous avions prévu de réaliser une méta-analyse pour les études qui étaient homogènes sur le plan clinique et méthodologique. Toutefois, ceci n a pas été possible car les études étaient hétérogènes sur le plan clinique et méthodologique. Les études ont été résumées de manière qualitative. La qualité des évidences a été évaluée au moyen de l approche GRADE. 14 RÉSULTATS 1 Mise à jour de la revue de Fraser et al. sur l efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention de la TB active chez les contacts des patients atteints de TB-MDR Sélection des études Sur les résultats trouvés dans la recherche de janvier 2004 à avril 2011 dans CENTRAL, Medline, Embase et LILACS, 19 références ont été considérées comme potentiellement pertinentes (Figure 1). Nous avons identifié également 30 revues et évalué celles-ci pour des références pertinentes. Après l application des critères d éligibilité aux 19 articles à texte complet, on a inclus une seule étude. Une liste des études exclues et les raisons d exclusion apparaissent au Tableau Fraser et al. avaient sélectionné deux études dans leur recherche jusqu à décembre 2004 ; 6 dès lors, le nombre total d études incluses a été de trois. Une recherche dans la base de données BIOSIS a fourni 392 dossiers. Les manuscrits complets de deux de ces références ont été retrouvés ; aucun d entre eux n a répondu aux critères d éligibilité. La base de données TRIP n a fourni aucune revue ou directive pertinente supplémentaire. On n a pas trouvé d essais enregistrés dans l ICTRP de l OMS au sujet du traitement pharmacologique des contacts de patients atteints de TB active. Nous avons recherché les listes de référence des études incluses, les revues pertinentes et les directives nationales ou internationales, mais nous n avons trouvé aucune autre étude éligible. Caractéristiques des études incluses Les caractéristiques des études incluses figurent au Tableau Attamna et al. ont décrit l incidence de la maladie TB-MDR chez les sujets qui étaient en contact étroit avec des patients qui étaient atteints de

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Figure 1 Résultats de la recherche pour la mise à jour de Fraser et al. 6 : efficience des médicaments antituberculeux dans la prévention de la TB active chez les contacts de patients atteints de TB-MDR. Les résultats de la recherche jusqu à 2005 ont été copiés de la revue de Fraser et al. 6 TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants aux médicaments ; ECR = essai contrôlé randomisé ; TB = tuberculose. Tableau 1 Etudes exclues lors du dépistage de la référence complète et raison d exclusion dans la mise à jour de Fraser et al. : 6 efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention de la TB active chez les contacts de patients TB-MDR Etudes exclues Raison de l exclusion n Référence Pas de TB-MDR 1 15 Pas d évaluation de la chimioprophylaxie Pas d essai contrôlé randomisé ou d étude de cohorte Etude non comparative TB = tuberculose ; TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants aux médicaments. TB-MDR pulmonaire et ont comparé cette incidence chez des personnes à qui on a offert la prophylaxie ou non. 35 L étude a été réalisée entre 1998 et 2006 en Israël où il n existait pas de directives sur la prophylaxie concernant les contacts étroits des patients TB-MDR. La décision était laissée à la discrétion du médecin traitant. La durée du suivi a été au minimum de 3 ans et au maximum de 6 ans. On a identifié au total 476 contacts étroits de 78 patients-index. Kritski et al. ont étudié les contacts étroits des patients TB-MDR retraités entre 1988 et 1992 au Brésil. 33 Dans cette étude rétrospective, la durée d exposition a été définie comme le temps écoulé entre le premier diagnostic de TB chez le patient-index et le moment d identification du cas-contact. La durée totale d exposition a été de mois-personne. L incidence des nouveaux cas de TB a été calculée pendant la même période. Les contacts pouvaient recevoir la prophylaxie à l INH ; toutefois la décision concernant le traitement ou son timing n est pas claire dans cet article. La définition de la TB-MDR utilisée dans cette étude consistait en une résistance à deux ou plus de deux médicaments antituberculeux et pas nécessairement à l INH et à la RMP. Au total, 218 sujetscontact de 64 patients-index ont accepté de partici - per ; 92% des cas-index souffraient d une TB du type MDR, c est-à-dire une résistance à l égard d au moins l INH et la RMP. L étude de Schaaf et al. ( ) a consisté en une étude prospective de cohorte chez des jeunes enfants sud-africains en contact au sein du ménage avec un sujet adulte atteint de TB-MDR. 34 Tous les enfants infectés et tous les enfants âgés <2 ans qui n avaient pas reçu antérieurement de traitement ou de chimioprophylaxie de n importe quel type pour TB se sont vu offrir une chimioprophylaxie classifiée par les auteurs comme appropriée ou inappropriée. La durée du suivi a été de 30 mois. Au total, on a identifié 125 sujets-contact de 73 patients-index, le diagnostic de TB a été porté chez 14 d entre eux (11%). On a noté 66 enfants infectés et 45 enfants non infectés ; 6 enfants ne sont pas revenus pour le suivi et ont été exclus de l analyse. Evaluation du risque de biais Un résumé de l évaluation du risque de biais au moyen du schéma NOS Star apparait au Tableau On pouvait attribuer à une étude au maximum quatre étoiles pour la Sélection, une étoile pour la Comparabilité et trois étoiles pour le Résultat. Les items de Sélection concernent la représentativité de la cohorte exposée, la sélection des sujets non exposés, la mesure de l exposition et la démonstration que le résultat concerné (TB active) n était pas déjà présent au début de l étude. La comparabilité se rapporte au caractère comparable des sujets exposés et nonexposés. Le Résultat se rapporte à la mesure du résultat, à la durée du suivi et au caractère complet du suivi. Dans toutes les études, les contacts non traités ont constitué un groupe sélectionné car soit ils avaient bénéficié antérieurement d un traitement ou d une chimioprophylaxie de la TB 34 (la décision du traitement étant à la discrétion du médecin 35 ) soit la décision de traiter ou non n était pas signalée et dès lors peu claire. 33 Les résultats des études n ont pas été ajustés pour les facteurs confondants, ce qui comporte également un risque élevé de biais.

5 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR 5 Tableau 2 Caractéristiques des études incluses Description de l étude Définition du cas-index Définition du contact Caractéristiques des contacts Intervention et contrôle Suivi Résultats Kritski, Cohorte rétrospective étudiée dans les dossiers des patients, , Brésil (n = 218) Schaaf, Eude prospective chez des enfants âgés 5 ans, se basant sur les dossiers des patients, avril 1994 janvier 2000, Afrique du Sud (n = 105) Attamna, Etude prospective basée sur les dossiers de patients des centres TB, , Israël (n = 476) M. tuberculosis isolé dans les crachats après 6 mois de retraitement. TB-MDR définie comme une résistance à deux ou plus médicaments antituberculeux ; 92% de TB-MDR. Première personne du ménage diagnostiquée comme atteinte d une maladie active Individu âgé >15 ans avec une culture de crachats positive pour M. tuberculosis résistant à l INH et à la RMP Patients nouvellement diagnostiqués comme atteints de TB-MDR pulmonaire Sujet-contact : personne vivant dans le même ménage que le casindex pendant l entièreté des 5 années précédentes Enfants âgés 5 ans vivant et dormant dans la même maison ou dans le même groupe de maisons/ huttes regroupées sur le même site résidentiel que le cas-index pendant au moins 1 mois Contact étroit avec un patient atteint de TB-MDR Age moyen 24,1 ; 84 enfants (38%) 15 ans d âge Genre masculin : 46%, âge médian : 28 mois (extrêmes 1 60)* Age médian : 29 ans (extrêmes 2 87) Valeur médiane du test cutané tuberculinique 10 mm (extrêmes 0 36) INH (durée du traitement non signalée) ou absence de traitement Traitement individualisé. Dose élevée d INH mg/kkg/j, PZA mg/kg/j, ETH mg/kg/j et/ou EMB mg/kg/j et/ou OFX 15 mg/kg/j pendant 6 mois, les deux derniers médicaments dépendant du type de sensibilité de la souche isolée chez le cas-index Les enfants qui avaient reçu antérieurement un traitement TB ou une chimioprophylaxie à l INH avec ou sans RMP/PZA ne se sont pas vu prescrire en routine une autre cure de chimioprophylaxie sauf lorsque c était préféré par le parent plutôt qu un suivi isolé Analyse : prophylaxie appropriée vs. prophylaxie non appropriée Régime adapté (principalement ciprofloxacine et PZA), INH, autre traitement (durée du traitement non signalée) ou absence de traitement La décision de traiter est à la discrétion du médecin La période d exposition est définie comme le moment du diagnostic du cas-index et le moment de l identification du contact ; mois/ personne 4 mois, 6 mois et tous les 6 mois ensuite jusqu à 30 mois Suivi médian 6 années (extrêmes 3 8) ; années/personne Nouveau cas de TB confirmé par la culture Maladie TB (confirmée et probable ) Incidence de la TB-MDR * Tous les contacts, y compris les contacts avec une TB active lors de l interview initiale (=14/125). Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie avec une culture positive pour M. tuberculosis ou des bacilles alcoolo-acido résistants à l examen microscopique. Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie. TB-MDR = TB à germes multirésistants aux médicaments ; INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; PZA = pyrazinamide ; ETH = éthionamide ; OFX = ofloxacine ; TB = tuberculose ; CXR = cliché thoracique.

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 3 Résumé de l évaluation du risque de biais des trois études incluses en utilisant le Newcastle Ottawa Scale Star Template* Identification de l étude Sélection Comparabilité Résultat Attamna, Kritski, Schaaf, * On peut accorder à une étude au maximum une étoile pour chaque item dénombré dans les catégories Sélection et Résultat et un maximum de deux étoiles pour la Comparabilité. Pour la catégorie Sélection, on a attribué une étoile si la cohorte exposée était représentative, si la cohorte non-exposée était extraite de la même communauté que la cohorte exposée, si l exposition était garantie par un enregistrement sûr ou par une interview structurée et s il était démontré que le résultat concerné n était pas existant au début de l étude. Pour la Comparabilité, on a attribué une étoile si l étude est contrôlée pour le facteur le plus important; une autre étoile pouvait être attribuée si l étude était contrôlée pour n importe quel facteur additionnel. Pour le Résultat, on a attribué une étoile si l évaluation du résultat était une évaluation aveugle indépendante ou par lien entre enregistrements, si le suivi était long assez pour que les résultats se produisent et si le suivi était complet ou si le fait que les sujets étaient perdus de vue n était pas susceptible d introduire de biais. Effets des interventions Dans une étude, on n a trouvé aucun événement TB que ce soit dans le groupe traité ou non traité (Tableau 4). 35 Dès lors pour cette étude, puisque le risque relatif n a pas pu être calculé, nous avons décidé de présenter la différence de risque. Dans les deux autres études, le risque de développement d une TB active a été plus faible dans le groupe traité, mais la différence de risque n était pas significative, c est-à-dire respectivement de 4% (intervalle de confiance [IC] 95% : 3 à 12), 33 et de 5% (IC +5% : 2 à 11), 34 toutes deux en faveur de la chimioprophylaxie. Schaaf et al. ont trouvé une différence de risque significative entre les sujets traités et non traités lorsqu ils ont évalué ensemble les TB confirmées et probables, c est-à-dire 15% (IC 95% : 27 à 4). En raison du petit nombre d événements, les intervalles de confiance sont très larges. Nos autres résultats prédéterminés (décès, TB extrapulmonaire et effets indésirables) n ont pas été mesurés dans les études incluses. Qualité des faits Nous avons évalué dans quelle mesure nous pourrions relever le niveau d évidence dans le profil GRADE. La qualité des évidences n a pas pu être relevée car elles comportaient des limitations dans le schéma d étude, des incohérences et des imprécisions dans les résultats. La qualité des évidences pour l efficience de la chimioprophylaxie dans la prévention d une TB- MDR active est donc évaluée comme très faible. 2 Revue de l efficience des médicaments antituberculeux autres que l INH et la RMP pour la prévention d une TB active chez les contacts infectés de patients atteints d une TB non MDR Sélection de l étude Sur les travaux enregistrés, on a considéré comme potentiellement pertinentes 238 références (Figure 2). Dans un deuxième tour de sélection des titres ou des résumés pour identification des études primaires, on a identifié 48 références comme études primaires ou comme études dont le type d étude était inconnu (en se basant sur le titre et/ou le résumé). Après application des critères d éligibilité aux 48 articles à texte complet, aucun n a pu être inclus (Figure 2, Tableau 5) Une recherche de la base de données BIOSIS a fourni 392 résultats. Les manuscrits à texte complet de deux de ces références ont été trouvés ; aucun des Tableau 4 Résultats de la mise à jour de la revue systématique de Fraser et al. 6 Etude Taille échantillon n Prophylaxie Maladie TB active n (%) Pas de prophylaxie Différence de risque (IC95%) Odds ratio (IC95%) Kritski, Contacts* 218 2/45 (4,4) 1,2/1000 mois/personne 15/173 (8,7) 1,7/1000 mois/personne 0,04 ( 0,12 à 0,03) 0,49 (0,11 à 2,23) Kritski, /45 (4,4) 13/145 (9,0) 0,05 ( 0,12 à 0,03) 0,46 (0,07 à 2,32) Infected contacts Schaaf, Contacts Attamna, Contacts 61 infectés ; 44 non-infectés TB confirmées 0/41 (0) TB confirmées+probables # 2/41 (4,9) TB confirmées 3/64 (4,7) TB confirmées+probables 13/64 (20,3) TB confirmées 0,05 ( 0,11 à 0,02) TB confirmées+probables 0,15 ( 0,27 à 0,04) 0,21 (0,01 à 4,21) 0,20 (0,04 à 0,94) 476 0/89 (0) 0/387 (0) 0,00 ( 0,02 à 0,02) * Personnes vivant dans le même ménage que le cas-index pendant l entièreté des 5 années antérieures. Personnes vivant dans le même ménage que le cas-index pendant l entièreté des 5 années antérieures avec un test tuberculinique 10 mm. Test de Mantoux 15 mm, asymptomatique, CXR normal ou uniquement calcifications dans le parenchyme pulmonaire ou dans les ganglions lymphatiques régionaux au CXR. Asymptomatique, test de Mantoux non significatif (induration <15 mm), CXR normal et cultures négatives pour M. tuberculosis. Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie avec une culture positive pour M. tuberculosis ou des bacilles alcoolo-acido résistants à l examen microscopique. # Adénopathies hilaires ou médiastinales bien définies, TB miliaire ou endobronchique au CXR, ou adénopathies comprimant les voies aériennes identifiées par la bronchoscopie. TB = tuberculose ; IC = intervalle de confiance ; CXR = cliché thoracique.

7 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR 7 Figure 2 Résultats de la recherche sur la revue de l efficience des médicaments antituberculeux autres que l INH et la RMP pour la prévention d une TB active chez les contacts infectés par des patients atteints d une TB non-mdr. INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; TB-MDR = TB à germes multirésistants ; TB = tuberculose. deux ne rencontrait les critères d éligibilité. On a recherché la base de données TRIP où aucune revue ou directive pertinente supplémentaire n a été retrouvée. On n a pas trouvé non plus d essais enregistrés concernant le traitement pharmacologique des sujetscontact de patients atteints de TB active dans l ICTRP de l OMS. Une recherche des listes de référence des revues perti nentes et des directives nationales ou internationales n a fourni aucune étude éligible. Tableau 5 Etudes exclues lors du dépistage de la référence complète et la raison d exclusion de la revue concernant l efficience des médicaments antituberculeux autres que l INH et la RMP pour la prévention d une TB active chez des sujetscontact infectés par des patients atteints d une TB non-mdr Etudes exclues Raison de l exclusion n Référence Le régime contient RMP ou INH Revue ou commentaire (absence de données originales) Les patients inclus sont des contacts de patients TB-MDR * Pas de résultat du traitement prophylactique signalé 1 64 L article n a pas pu être retrouvé. Le titre général du manuscrit suggère qu il ne contient pas de données originales * Publié avant 2004 et dès lors non identifié dans la recherche pour la mise à jour de la revue de Fraser et al. (2006). 6 Deux études n ont pas mesuré le résultat de la TB active 61,63 et l autre étude n était pas comparative. 62 INH = isoniazide ; RMP = rifampicine ; TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants. DISCUSSION En dépit de l attention portée au cours des dernières années à la TB-MDR et XDR, un petit nombre seulement de nouvelles publications ont concerné le traitement préventif des contacts de patients atteints de TB-MDR. Depuis la revue systématique de Fraser et al en 2006, 6 une seule étude supplémentaire de cohorte a été publiée. La qualité combinée des évidences produites par les trois études incluses a été considérée comme très faible, ce qui signifie que toute estimation de l effet est très incertaine. Dans ces conditions, il n a même pas été possible de faire une estimation de l effet puisque les études étaient trop hétérogènes sur la plan clinique et méthodologique. Les différences de risque pour la prévention d une TB confirmée par la culture, calculées à partir des trois études incluses n ont pas montré d effet significatif du traitement préventif. L absence d effet doit être interprété avec prudence car les tailles d échantillon et le nombre d événements étaient faibles et les intervalles de confiance très larges. Comme déjà discuté dans l introduction, l absence d une évidence claire en faveur d une prescription d un traitement préventif chez les sujets-contact des patients TB-MDR a entraîné la proposition de recom mandations très différentes. Les directives de l ATS et du CDC recommandent l administration d un traitement préventif, 3 alors que l OMS et le National Collaborating Centre for Chronic Conditions et le Centre for Clinical Practice s opposent fermement à la chi mioprophylaxie et recommandent un suivi clinique soigneux pendant une période d au moins 2 ans. 4,5 Cette revue systématique n a trouvé aucun élément en faveur de l une ou l autre de ces recommandations. Comme les informations provenant des études d efficience ne fournissent que des évidences insuffisamment claires pour l élaboration de recommandations pour la prise en charge des sujets-contact des patients TB-MDR, une information sur les effets collatéraux du traitement préventif pourrait être utile. Dans la plupart des travaux ; les effets collatéraux signalés au cours du traitement préventif chez les sujets-contact de patients TB-MDR par des régimes alternatifs sont très courants. 25,61 63,84 Un grand nombre de sujetscontact ont du interrompre le traitement préventif 14/16 (87,5%), 61 13/22 (59,1%), 62 35/468 (72,9%), 63 17/17 (100%), 84 et 7/12 (58,3%) 25 fréquemment en raison d une élévation des enzymes hépatiques. Aucune étude n a signalé de décès lié au traitement préventif. Vu la prévalence élevée des effets indésirables 25,61 63,84 et la faible qualité des faits sur l efficacité du traitement préventif, il serait intéressant de connaître le nombre de contacts qui développent une TB dont le profil de résistance et/ou l ADN sont les mêmes que ceux des patients index TB-MDR. Ceci

8 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease dépendra évidemment du degré de probabilité pour un sujet infecté d avoir réellement été infecté par le cas-index identifié. Dans les zones à haute prévalence de TB, ceci a sans doute moins de chances d être le cas que dans les pays à faible prévalence de TB. Une étude au Pérou, un pays à fardeau élevé, a démontré que chez 142 contacts de patients TB-MDR qui ont développé une TB active, 129 (90,9%) souffraient de TB-MDR mais que 77 (59,7% seulement) avaient les mêmes résultats des tests de sensibilité aux médicaments (DST ; à l égard de l EMB et de la streptomycine) que leurs patients-index respectifs. 16 A l opposé, dans une étude au Brésil, cinq des six contacts de cas de TB-MDR (83%) qui ont développé une TB et dont les résultats de la DST étaient connus avaient le même profil de sensibilité bactérienne que leurs cas-index respectifs. 16,85 L étude de Kritski et al., qui est incluse dans cette revue systématique, signale que sur les 13 isolats de sujets-contact ayant développé une TB, six seulement (46%) avaient un type de résistance identique à celui de l isolat du cas-index. 33 Quatre des 13 isolats (31%) étaient résistants aux médicaments, mais le type de DST était différent de celui du cas-index et trois contacts seulement (23%) avaient des isolats sensibles à tous les médicaments. 33 Dès lors, il est clair que parmi les contacts qui ont développé une TB, la totalité ne provient pas du casindex suspecté. Si un sujet-contact était en réalité infecté par des germes tuberculeux sensibles aux médicaments, le traitement préventif au moyen d un régime adapté aux sujets-contact de patients TB-MDR serait un «sur-traitement» et exposerait le sujet-contact à un risque élevé d effets indésirables graves. Si le traitement préventif est dirigé par le type de DST du casindex TB-MDR suspecté alors que le sujet-contact a été infecté par un autre patient-index TB-MDR, le traitement préventif sélectionné peut ne pas être efficient. En conclusion, les données sur l effet du traitement préventif chez les contacts des patients TB-MDR sont limitées. Elles ne sont pas suffisantes pour plaider en faveur ou contre un traitement préventif et sont de très faible qualité. L élaboration de directives basées sur les évidences sur le traitement préventif de contacts de patients TB-MDR exige des recherches considérablement plus nombreuses, et de préférence, des essais cliniques. Remerciements Les auteurs remercient R Spijker, bibliothécaire clinique de l Academic Center d Amsterdam pour son aide dans l élaboration de la stratégie de recherche et pour l exécution de cette recherche. Références 1 Smieja M J, Marchetti C A, Cook D J, et al. Isoniazid for preventing tuberculosis in non-hiv-infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, et al. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2010; CD Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 (4 Pt 2): S221 S National Collaborating Centre for Chronic Conditions and the Centre for Clinical Practice at NICE. NICE Clinical Guideline 117: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, UK: NICE, World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. 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9 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR 9 22 Palmero D, Ritacco V, Ruano S, et al. Multidrug-resistant tuberculosis outbreak among transvestite sex workers, Buenos Aires, Argentina. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: Pankhania B, Thompson C, Nash K, et al. Tuberculosis contact tracing at a school in a low-incidence area. Thorax 2009; Conference: A Pineiro Perez R, Mellado Pena M J, Mendez Echevarria A, et al. [Exposure to multiresistant tuberculosis: study and followup of nine children]. An Pediatr (Barc) 2008; 68: [Spanish] 25 Younossian A B, Rochat T, Ketterer J P, et al. High hepatotoxicity of pyrazinamide and ethambutol for treatment of latent tuberculosis. Eur Respir J 2005; 26: Cain K P, Nelson L J, Cegielski J P. Global policies and practices for managing persons exposed to multidrug-resistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14: Finnell S M, Christenson J C, Downs S M. Latent tuberculosis infection in children: a call for revised treatment guidelines. 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11 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR 11 APPENDICE A Stratégie de recherche pour la revue systématique avec comme but l évaluation de l efficience des médicaments antituberculeux pour la prévention de la TB active chez les personnes à risque de développement d une TB-MDR PubMed (MEDLINE) Plateforme : NCBI PubMed Base de données : PubMed Date : 19 avril 2011 Limites : période concernée : 1 janvier 2004 à 19 avril tb[all] 2 tuberculosis[all] 3 Tuberculosis[MeSH] 4 #1 OR #2 OR #3 5 Drug Resistance, Multiple, Bacterial[MeSH] 6 MDR[ALL] 7 multidrug-resistant*[all] 8 Tuberculosis, Multidrug-Resistant[MeSH] 9 #5 OR #6 OR #7 OR #8 10 latent[all] 11 contact*[all] 12 contact tracing[mesh] 13 Antibiotic Prophylaxis[MeSH] 14 chemoprevention[mesh] 15 prevent*[all] 16 prophyla*[all] 17 #10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16 18 #4 AND #9 AND #17 Embase Plateforme : OvidSP Base de données : Embase : 1980 à ce jour Date : 19 avril 2011 Limites: année de publication : 2004 à ce jour Filtres méthodologiques : pas d utilisation de filtres 1 tuberculosis.mp. 2 tb.mp. 3 exp tuberculosis/ 4 or/1 3 5 exp multidrug resistance/ 6 MDR.mp. 7 multidrug-resistant*.mp. 8 or/5 7 9 latent.mp. 10 contact*.mp. 11 exp contact examination/ 12 exp antibiotic prophylaxis/ 13 exp chemoprophylaxis/ 14 prevent*.mp. 15 prophyla*.mp. 16 or/ AND 8 AND 16 LILACS Nous avons cherché la base de donnés LILACS avec le lien de recherche «multiresistente AND tuberculosis» (termes espagnols pour multirésistant et tuberculose) le 4 mai 2011 Cochrane Library (CENTRAL) Plateforme : Wiley Base de données : base de données Cochrane des revues systématiques, essais cliniques, base de données des évaluations économiques. Date : 14 avril 2011 Limites : pas de limites Filtres méthodologiques : pas d utilisation de filtres 1 (tb):ti,ab,kw 2 tuberculosis:ti,ab,kw 3 MeSH descriptor Tuberculosis explode 4 (#1 OR #2 OR #3) 5 MeSH descriptor Drug Resistance, Multiple, Bacterial explode 6 MDR:ti,ab,kw 7 multidrug-resistant*:ti,ab,kw 8 MeSH descriptor Tuberculosis, Multidrug- Resistant explode 9 (#5 OR #6 OR #7) 10 latent:ti,ab,kw 11 contact*:ti,ab,kw 12 MeSH descriptor Contact Tracing explode 13 MeSH descriptor Antibiotic Prophylaxis explode 14 MeSH descriptor Chemoprevention explode 15 prevent*:ti,ab,kw 16 prophyla*:ti,ab,kw 17 (#10 OR #11 OR #12 OR #13 OR #14 OR #15 OR #16) 18 (#4 AND #9 AND #17) APPENDICE B Stratégie de recherche pour la revue systématique avec comme but l évaluation de l efficience des médicaments autres que l isoniazide et la rifampicine pour la prévention de la TB active chez les contacts de patients infectés d une TB non-mdr MEDLINE Plateforme : OvidSP Dase de données : Ovid MEDLINE In-Process & Other Non-indexed Citations et Ovid MEDLINE 1948 à ce jour Date : 19 avril 2011 Limites : pas d utilisation de limites Filtres méthodologiques : pas d utilisation de filtres 1 (tuberculo* OR TB OR scrofuloderma).ti,ab. 2 exp Tuberculosis/

12 12 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 3 1 OR 2 4 latent.mp. 5 contact*.mp. 6 exp Contact Tracing/ 7 exp Antibiotic Prophylaxis/ 8 exp Chemoprevention/ 9 prevent*.mp. 10 prophyla*.mp. 11 or/ exp Ethambutol/ 13 ethambutol.ti,ab. 14 pyrazinamide.mp. OR exp Pyrazinamide/ 15 streptomycin.mp. OR exp Streptomycin/ 16 amikacin.mp. OR exp Amikacin/ 17 kanamycin.mp. OR exp Kanamycin/ 18 capreomycin.mp. OR exp Capreomycin/ 19 viomycin.mp. OR exp Viomycin/ 20 enviomycin.mp. OR exp Enviomycin/ 21 fluoroquinolones.mp. OR exp Fluoroquinolones/ 22 levofloxacin.mp. OR exp Ofloxacin/ 23 moxifloxacin.mp. 24 ofloxacin.mp. 25 ciprofloxacin.mp. OR exp Ciprofloxacin/ 26 sparfloxacin.mp. 27 thioamides.mp. OR exp Thioamides/ 28 cycloserine.mp. OR exp Cycloserine/ 29 opc mp. 30 PA-824.mp. 31 thiacetazone.mp. OR exp Thioacetazone/ 32 p-aminosalicylic acid.mp. OR exp Aminosalicylic Acid/ 33 para-aminosalicyclic acid.mp. 34 PAS.mp. 35 ethionamide.mp. OR exp Ethionamide/ 36 clofazimine.mp. OR exp Clofazimine/ 37 rifabutin.mp. OR exp Rifabutin/ 38 rifapentine.mp. 39 clarithromycin.mp. OR exp Clarithromycin/ 40 linezolid.mp. 41 thioacetazone.mp. OR exp Thioacetazone/ 42 thiocetazone.mp. 43 thioridazine.mp. OR exp Thioridazine/ 44 exp Arginine/OR arginine.mp. 45 exp Vitamin D/OR vitamin d.mp. 46 r mp. 47 exp Amoxicillin-Potassium Clavulanate Combination/ 48 (amoxicillin AND (clavulanate OR clavulanic acid)).mp. 49 terizidone.mp. 50 protionamide.mp. OR exp Prothionamide/ 51 imipenem.mp. OR exp Imipenem/ 52 cilastatin.mp. OR exp Cilastatin/ 53 TMC207.mp. 54 gatifloxacin.mp. 55 prothionamide.mp. 56 or/ AND 11 AND 56 Embase Plateforme : OvidSP Base de données : Embase : 1980 à ce jour Date : 19 avril 2011 Limites : année de publication : pas d utilisation de limites Filtres méthodologiques : pas d utilisation de filtres 1 exp ETHAMBUTOL/OR ethambutol.mp. 2 pyrazinamide.mp. OR exp PYRAZINAMIDE/ 3 streptomycin.mp. OR exp STREPTOMYCIN/ 4 amikacin.mp. OR exp AMIKACIN/ 5 kanamycin.mp. OR exp KANAMYCIN/ 6 capreomycin.mp. OR exp CAPREOMYCIN/ 7 viomycin.mp. OR exp VIOMYCIN/ 8 enviomycin.mp. OR exp ENVIOMYCIN/ 9 fluoroquinolones.mp. OR exp quinolone derivative/ 10 levofloxacin.mp. OR exp LEVOFLOXACIN/ 11 moxifloxacin.mp. OR exp MOXIFLOXACIN/ 12 ofloxacin.mp. OR exp OFLOXACIN/ 13 exp CIPROFLOXACIN/OR ciprofloxacin.mp. 14 sparfloxacin.mp. OR exp SPARFLOXACIN/ 15 thioamides.mp. OR exp thioamide/ 16 cycloserine.mp. OR exp CYCLOSERINE/ 17 opc mp. OR exp "2,3 dihydro 2 methyl 6 nitro 2 [4 [4 (4 trifluoromethoxyphenoxy) 1 pipe ridinyl]phenoxymethyl]imidazo[2,1 b]oxazole"/ 18 PA-824.mp. OR exp "6,7 dihydro 2 nitro 6 (4 trifluoromethoxybenzyloxy) 5h imidazo [2,1 b][1,3]oxazine"/ 19 thiacetazone.mp. OR exp thioacetazone/ 20 p-aminosalicylic acid.mp. OR exp aminosalicylic acid/ 21 para-aminosalicyclic acid.mp. 22 PAS.mp. 23 ethionamide.mp. OR exp ETHIONAMIDE/ 24 exp CLOFAZIMINE/OR clofazimine.mp. 25 rifabutin.mp. OR exp RIFABUTIN/ 26 rifapentine.mp. OR exp RIFAPENTINE/ 27 exp CLARITHROMYCIN/OR clarithromycin.mp. 28 linezolid.mp. OR exp LINEZOLID/ 29 thioacetazone.mp. OR exp THIOACETAZONE/ 30 thiocetazone.mp. 31 thioridazine.mp. OR exp THIORIDAZINE/ 32 arginine.mp. OR exp ARGININE/ 33 Vitamin D.mp. OR exp vitamin D/ 34 r mp. OR exp "1 (6 bromo 2 methoxy 3 quinolinyl) 4 dimethylamino 2 (1 naphthyl) 1 phenyl 2 butanol"/ 35 exp amoxicillin plus clavulanic acid/ 36 (amoxicillin AND (clavulanate OR clavulanic acid)).mp. 37 terizidone.mp. OR exp TERIZIDONE/ 38 protionamide.mp. OR exp PROTIONAMIDE/ 39 exp IMIPENEM/OR imipenem.mp. 40 exp CILASTATIN/OR cilastatin.mp.

13 Prise en charge de contacts de patients TB-MDR TMC207.mp. OR exp "1 (6 bromo 2 methoxy 3 quinolinyl) 4 dimethylamino 2 (1 naphthyl) 1 phenyl 2 butanol"/ 42 gatifloxacin.mp. OR exp GATIFLOXACIN/ 43 prothionamide.mp. OR exp protionamide/ 44 or/ (latent OR prevent* OR prophyla*).mp. adj5 (tuberculosis.mp. OR tubercula.ti,ab. OR scrofuluderma.ti,ab.) 46 exp tuberculosis/ 47 exp contact examination/ 48 exp antibiotic prophylaxis/ 49 exp chemoprophylaxis/ 50 or/ AND OR AND animal/not human/ 55 case report/ 56 or/ not 56 LILACS Nous avons cherché la base de données LILACS avec les liens de recherche latente AND tuberculosis et contacto AND tuberculosis (termes espagnols pour latente, contact et tuberculose) le 4 mai Cochrane Library Plateforme : Wiley Base de données : The Cochrane Library Date : 19 avril 2011 Limites : pas d utilisation de limites Filtres méthodologiques : pas d utilisation de filtres 1 (tuberculo* OR TB OR scrofuloderma):ti,ab 2 MeSH descriptor Tuberculosis explode 3 (#1 OR #2) 4 latent:ti,ab,kw 5 contact*:ti,ab,kw 6 prevent*:ti,ab,kw 7 prophyla*:ti,ab,kw 8 MeSH descriptor Contact Tracing explode all Trees 9 MeSH descriptor Antibiotic Prophylaxis explode 10 MeSH descriptor Chemoprevention explode 11 (#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10) 12 (#3 AND #11) 13 MeSH descriptor Ethambutol explode 14 MeSH descriptor Pyrazinamide explode 15 MeSH descriptor Streptomycin explode 16 MeSH descriptor Amikacin explode 17 MeSH descriptor Kanamycin explode 18 MeSH descriptor Capreomycin explode 19 MeSH descriptor Viomycin explode 20 MeSH descriptor Enviomycin explode 21 MeSH descriptor Enviomycin explode 22 MeSH descriptor Fluoroquinolones explode 23 MeSH descriptor Ofloxacin explode 24 MeSH descriptor Ciprofloxacin explode 25 MeSH descriptor Thioamides explode 26 MeSH descriptor Cycloserine explode 27 MeSH descriptor Thioacetazone explode 28 MeSH descriptor Aminosalicylic Acid explode 29 MeSH descriptor Ethionamide explode 30 MeSH descriptor Clofazimine explode 31 MeSH descriptor Rifabutin explode 32 MeSH descriptor Clarithromycin explode 33 MeSH descriptor Thioacetazone explode 34 MeSH descriptor Thioridazine explode 35 MeSH descriptor Arginine explode 36 MeSH descriptor Vitamin D explode 37 MeSH descriptor Amoxicillin-Potassium Clavulanate Combination explode 38 MeSH descriptor Prothionamide explode 39 MeSH descriptor Imipenem explode 40 MeSH descriptor Cilastatin explode 41 ethambutol:ti,ab,kw OR pyrazinamide:ti,ab,kw OR streptomycin:ti,ab,kw OR amikacin:ti,ab,kw OR kanamycin:ti,ab,kw OR capreomycin: ti,ab,kw OR viomycin:ti,ab,kw OR enviomycin: ti,ab,kw OR fluoroquinolones:ti,ab,kw OR levo floxacin:ti,ab,kw OR moxifloxacin:ti,ab,kw OR ofloxacin:ti,ab,kw OR ciprofloxacin:ti,ab,kw OR sparfloxacin:ti,ab,kw OR thioamides: ti,ab,kw OR cycloserine:ti,ab,kw OR opc-67683:ti,ab,kw OR PA-824:ti,ab,kw OR thiacetazone:ti,ab,kw OR p-aminosalicylic acid ti,ab,kw OR para-aminosalicyclic acid:ti,ab,kw OR PAS:ti,ab,kw OR ethionamide:ti,ab,kw OR clofazimine:ti,ab,kw OR rifabutin:ti,ab,kw OR rifapentine:ti,ab,kw OR clarithromycin:ti,ab, kw OR linezolid:ti,ab,kw OR thioacetazone: ti,ab,kw OR thiocetazone:ti,ab,kw OR thioridazine:ti,ab,kw OR arginine:ti,ab,kw OR vitamin d:ti,ab,kw OR r207910:ti,ab,kw OR (amoxicillin and (clavulanate OR clavulanic acid)):ti,ab,kw OR terizidone:ti,ab,kw OR protionamide:ti,ab,kw OR imipenem:ti,ab,kw OR cilastatin:ti,ab,kw OR TMC207:ti,ab,kw OR gatifloxacin:ti,ab,kw OR prothionamide: ti,ab,kw 42 (#13 OR #14 OR #15 OR #16 OR #17 OR #18 OR #19 OR #20 OR #21 OR #22 OR #23 OR #24 OR #25 OR #26 OR #27 OR #28 OR #29 OR #30 OR #31 OR #32 OR #33 OR #34 OR #35 OR #36 OR #37 OR #38 OR #38 OR #40 OR #41) 43 (#12 AND #42)