Enquête déviations au protocole

Transcription

1 Enquête déviations au protocole

2 Objectifs : Sensibiliser nos investigateurs à la qualité dans les essais cliniques du GINECO Définir ce que nous considérons comme déviations majeures au protocole Méthodologie : Enquête réalisée auprès des ARC des centres du GINECO en février 2016, au travers de deux cas médicaux concrets

3 Taux de réponse : Grâce à VOUS, Plus d une centaine de retour. Représentativité des centres atteinte MERCI pour votre participation!

4 RAPPELS Déviations Mineures :

5 Déviations Majeures :

6 Déviations Critiques :

7 ETUDE DE CAS!

8 Cas 1 Voici le cas de Mme «C» atteinte d un cancer de l ovaire et incluse le 25 juin 2015 dans l essai TRIAL1 visant à évaluer l efficacité du bevacizumab associé à une chimiothérapie à base de platine dans le cancer de l ovaire en rechute tardive. Les critères d inclusion dans l essai précisent que la patiente doit avoir une tension 150/90 mmhg pour être éligible à l essai. Le planning de l étude prévoit : Un bilan clinique et biologique ainsi qu un questionnaire de qualité de vie dans les 14 jours précédant l inclusion Un bilan par imagerie dans les 28 jours précédant l inclusion puis tous les deux cycles afin d évaluer la maladie selon les critères RECIST 1.1.

9 Aucun questionnaire de qualité de vie n a été rempli avant l inclusion 12,4% 87,6% Non majeure Majeure Rappel : -Le Critère Principal d évaluation est souvent composite et fait appel de plus en plus à l évaluation de la QOL - QOL est toujours un objectif secondaire L absence de données à baseline comme point de référence ne permet pas d analyser l évolution de la Qualité de vie sous traitement. Mise en péril les résultats de l étude

10 Questionnaires de qualité de vie «Missing data are the main issue when analysing and interpreting QOL questionnaires. All efforts should be done to avoid missing questionnaires» From EMA (European Medical Agency) Je n en n ai rien à faire. La QoL cela ne sert à rien!

11 Conférence de Consensus de Tokyo (Nov 2015) Objectifs des essais dans le cancer de l ovaire La survie globale ne peut pas être un objectif principal dans le cancer de l ovaire (trop longue et trop liée aux traitements ultérieurs). La survie sans progression (retarder la rechute) est un bon objectif mais pas tout seul! Il faut aussi démontrer que la patiente en tire un bénéfice de qualité de vie Survie sans progression ET Qualité de vie

12 Le bilan d inclusion réalisé le 15 juin 2015 soit 10 jours avant l inclusion, fait état d une tension 160/100 mmhg 16,8% 83,2% Non majeure Majeure Rappel : Les critères d inclusion permettent de sélectionner les patientes pouvant recevoir un certain type traitement sans prendre de risque majeur. Le non respect d un critère d inclusion portant sur l évaluation clinique d une patiente est susceptible de porter atteinte à sa sécurité.

13 Critères d inclusion ou d exclusion Tous les critères d éligibilité ont été soigneusement pesés lors de l écriture du protocole pour assurer la meilleure sélection des patientes. Si vous avez un doute: contacter le chef de projet qui vous aidera Bof! Tant pis! Ce critère n est pas si important! J ai dévié!!!

14 Dans les 7 jours précédant l inclusion, un scanner est réalisé afin d établir l évaluation initiale de la maladie. Après deux cycles de traitement, la maladie est évaluée grâce à une IRM 54,9% 45,1% Non majeure Majeure Rappel : Imagerie = Évaluation objective de la maladie Selon RECIST, la technique doit être la même pour évaluer objectivement l évolution de la maladie. Technique d évaluation au cours de l étude Pas de possibilité de comparer ni de mesurer les cibles Mise en péril les résultats de l étude

15 Changement de technique C est drôle je vois plus de lésions avec ce téléscope: il doit y avoir une progression de la maladie Attention à ne pas remplacer un scanner par un TEP!

16 Au cycle 4, le traitement est administré alors que la patiente présente une protéinurie à 4g/24h (grade 3 selon CTCAE) 0,9% 16,8% 82,3% Non majeure Majeure Manquant Rappel : Une valeur biologique de grade 3 doit toujours déclencher une vérification du protocole. Une action sur l administration du traitement (arrêt temporaire/adaptation de dose) et/ou une mise en route de traitements de supports peuvent être nécessaires. Le fait d administrer le traitement malgré une toxicité importante ( G3) est susceptible de porter atteinte à la sécurité de la patiente.

17 Un autre cycle de chimio? CTCAE Grade 3

18 Au cycle 6, la patiente ne présente plus de toxicité quant à sa protéinurie élevée et devrait protocolairement recevoir 175 mg/m² de paclitaxel (palier 0). On lui administre cependant 140mg/m². Les paliers de dose -1 et -2 sont respectivement 150 et 135 mg/m² 29,2% 70,8% Non majeure Majeure Rappel : Toujours vérifier le protocole après retour à un Grade 1 d une toxicité. Le schéma d administration du traitement n est pas respecté ce qui met en péril la qualité des données de l étude. Majeur Palier -1 Palier 0 Palier +1 Majeur

19 Je change les doses comme je veux!! Je n ai rien à faire des paliers de dose! 175 mg/m²: trop toxique 140 mg/m²: inefficace Seuil d efficacité

20 Cas 2 Voici le cas de Mme «T» atteinte d un cancer du sein et incluse le 14 avril 2015 dans l essai TRIAL2 visant à évaluer le profil de tolérance à l éribuline ainsi que son efficacité dans le cancer du sein métastatique. Le planning de l étude prévoit : Un bilan clinique et biologique dans les 14 jours précédant l inclusion Un bilan par imagerie dans les 28 jours précédant l inclusion puis tous les trois cycles afin d évaluer la maladie selon les critères RECIST 1.1.

21 Le bilan hématologique d inclusion est réalisé le 16 mars 2015 soit plus de 14 jours avant l inclusion 27,4% 72,6% Non majeure Majeure Rappel : Les bilans biologiques à l inclusion servent à vérifier que les constantes biologiques sont compatibles avec l administration du traitement pour s assurer que la patiente ne court aucun risque. -Les valeurs biologiques peuvent varier rapidement -Devenir incompatibles avec l administration du traitement -Susceptible de porter atteinte à la sécurité de la patiente

22 Le scanner réalisé pour l évaluation initiale de la maladie date du 27 février 2015 soit 47 jours avant l inclusion 19,5% 80,5% Non majeure Majeure Rappel : L imagerie à l inclusion sert à vérifier le stade de la maladie initiale. Un scanner initial trop éloigné de l inclusion peut entrainer l inclusion de patientes non conforme aux critères d inclusions mise en péril la qualité des données de l étude et perte de change pour les patientes non éligibles. Inclusion -28 j Inclusion Majeur 14 jours

23 Beaucoup de cancers de l ovaire ont un temps de doublement entre 1 et 2 mois 7.0cm 3.4cm 3.4cm Inclusion -28 j Inclusion et début traitement Evaluation= Stable Majeur Raté! Ha! Ha! Avec un scanner près de l inclusion cela aurait été une réponse!

24 Au cycle 2, la dose est omise sans raison, il en est de même au cycle 5 0,9% 10,6% 88,5% Non majeure Majeure Manquant Rappel : Un protocole doit, si possible, être suivi au mieux. L objectif étant de traiter les patientes suivant un même schéma d administration. Le schéma d administration du traitement n est pas respecté ce qui met en péril la qualité des données de l étude. La répétition rend la déviation Majeure.

25 La dose cumulée au cours du temps de traitement est aussi importante que la dose donnée à chaque cycle = 6 est supérieur à = 4 Suffit de savoir compter!!

26 Après le cycle 3, l évaluation scannographique est prévue le 15 juin 2015, elle est en fait réalisée le 20 juillet 2015 soit plus d un mois après sa date théorique 1,8% 39,8% 58,4% Non majeure Majeure Manquant Rappel : L imagerie sert à évaluer objectivement l évolution de la maladie de façon régulière. Leurs fréquences doivent être les mêmes pour toutes les patientes, afin qu il puisse y avoir une comparaison possible. Le calendrier d évaluation de la maladie n est pas respecté ce qui met en péril la qualité des données de l étude. -1 mois Date théorique +1 mois Majeur Majeur

27 ON SE REPETE!!

28 Au cycle 4, le bilan hématologique obligatoire n est pas fait de même qu au cycle 6 19,5% 80,5% Non majeure Majeure Rappel : Un protocole doit si possible être suivi au mieux. Les bilans biologiques servent à s assurer que la patientes a des constantes biologiques compatible avec l administration du traitement. Le suivi de la patiente n est pas respecté à plusieurs reprises cela est susceptible de porter atteinte à la sécurité de la patiente.

29 Je traite les patientes sans biologie protocole C est un essai en aveugle!! Ha!Ha!

30 Discussion Etes vous d accord pour définir comme déviations Majeures :

31 Déviations majeures? éligibilité 1 critère d inclusion X 1 critère d exclusion X

32 Déviations majeures? baseline suivi Non fait Décalé Non fait Décalé Clinique spécifique* X X QoL X X Biologie X X 2 fois en 6 mois > 7 jours 2 fois en 6 mois Scanner X > 14j X > 1 mois Ou changement de technique * ex: surveillance HTA ou ECG

33 Déviations majeures? traitement Non fait 2 fois sans raison Dose non conforme de + ou un palier de dose Administration traitement avec toxicité grade > 3 X X X

34 Conclusion Une déviation critique/majeure au protocole est un acte portant atteinte ou susceptible de porter atteinte à la sécurité des patients et/ou à la qualité et l intégrité des données et/ou constituant un acte involontaire de violation de la réglementation. Elle nuit à la qualité de l étude, à la qualité du Centre, à la qualité de l investigateur et de son ARC. L évaluation individuelle de la qualité de chaque centre va devenir nécessaire dans le cadre du risk-based monitoring.

35 MERCI A TOUS