A. Lesur* * Centre Alexis-Vautrin, Nancy.

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1 T R I B U N E Suivi de patientes non ménopausées sous tamoxifène après traitement d un cancer du sein au stade locorégional : étude des effets secondaires gynécologiques et étude de qualité de vie A. Lesur* Le tamoxifène est utilisé depuis bientôt 30 ans dans le traitement du cancer du sein. Ses indications ont évolué au cours du temps. Administré initialement avec succès aux femmes en situation métastatique, il a été utilisé en situation adjuvante chez les femmes ménopausées porteuses de tumeurs hormonosensibles (récepteurs aux estrogènes et à la progestérone positifs). La durée de sa prescription a progressivement augmenté : à l heure actuelle, il est le plus souvent prescrit pour cinq ans au moins. La méta-analyse des essais thérapeutiques faite par R. Peto (1) a démontré l efficacité du tamoxifène en situation adjuvante sur la survie sans récidive et la survie globale quel que soit l âge des patientes, si la tumeur contient des récepteurs d estrogènes. Ces conclusions ont donné lieu à de nouvelles indications de prescription, en particulier à des femmes non ménopausées qui jusqu alors étaient rarement candidates à ce type de traitement, si ce n est en situation métastatique (2). En ce qui concerne les effets secondaires attendus chez ces femmes préménopausées, il existe des données dans la littérature, mais elles sont souvent incluses dans les différentes publications princeps ou sont des études ciblées de faible effectif, voire des rapports de cas cliniques. On notera qu il s agit en majorité de femmes préménopausées, dans des situations métastatiques, et que les effets secondaires sont comparés à ceux de l ovariolyse. Ces effets sont chiffrés dans un certain nombre d études, notamment celles de Ingle (3), Pritchard (4) et Buchanan (5), et ils sont estimés à au moins 2 % dans la fiche signalétique américaine de Nolvadex. * Centre Alexis-Vautrin, Nancy. Ce sont indéniablement les études de prévention testant la molécule chez des femmes jeunes, à haut risque de cancer du sein, qui apportent le plus de renseignements, mettant en évidence les effets délétères significativement différents de ceux du placebo, qui peuvent être responsables de l abandon du traitement (6-9). L étude NSABP B24 (10), s intéressant à l effet du tamoxifène sur une population de femmes traitées pour un carcinome in situ, apporte également quelques éléments. Des études sporadiques relatent les effets de la molécule essentiellement sur les ovaires et les taux hormonaux et concernent des effectifs faibles (11, 12). Compte tenu de ces données dispersées et du faible recul pour cette indication nouvelle (13), soupçonnée par certains d effets délétères (14-17), il nous a paru utile de réaliser une étude de faisabilité du suivi des patientes jeunes soumises à un traitement par tamoxifène. Le but est d informer les patientes non ménopausées de façon plus précise sur les effets secondaires de ce traitement. Il s agit d une étude prospective d observation de patientes non ménopausées lors du diagnostic de cancer du sein et qui sont soit encore réglées, soit en aménorrhée post-chimiothérapique (18). Une surveillance gynécologique hormonale assortie d une étude de qualité de vie QLQ-C30 (19) et du module sein (BR 23) est proposée dans le cadre de l EORTC. RECENSEMENT DES EFFETS SECONDAIRES GYNÉCOLOGIQUES Il existe, chez la femme non ménopausée soumise à un traitement par tamoxifène, une augmentation du taux plasmatique d estradiol, qui peut atteindre ou pcg/ml (15, 20-27). Cette augmentation est due aux propriétés clomid-like de la molécule du tamoxifène (inducteur de l ovulation). 32 La Lettre du Sénologue - n 10 - septembre 2000

2 Certains auteurs ont souligné le paradoxe que représente l induction d une hyperestradiolémie chez des patientes ayant eu un cancer du sein (14, 15, 17). Des kystes de l ovaire et des dystrophies ovariennes ont été décrits, ainsi que des modifications de l endomètre dans ces situations (28-33). Des complications ont été décrites à type de tension ou d hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale (12, 34, 35). Les effets de l hyperestradiolémie, déclenchée par le feedback, peuvent se traduire aussi par des métrorragies ou des anomalies du cycle menstruel (6, 15, 36-39), des modifications de l endomètre (28, 32) et des perturbations d ordre sexuel (6). Le tamoxifène n a pas d effet contraceptif, et son effet tératogène a été décrit (40). Nous développerons les résultats de trois publications s attachant particulièrement à la situation de préménopause : celle du Royal Marsden Hospital (9), celle rapportée dans l étude de la qualité de vie dans l essai de prévention P1 du NSABP (6) et enfin l étude de Cohen (11). Powles : essai du Royal Marsden Hospital (9) La population des femmes non ménopausées était répartie entre 609 patientes sous tamoxifène et 632 sous placebo pour un total de femmes randomisées de 1986 à 1993 (360 femmes sous tamoxifène et 344 sous placebo étaient ménopausées, 36 sous tamoxifène et 31 sous placebo étaient en périménopause). L étude des effets gynécologiques a été menée chez des femmes préménopausées qui ont été questionnées sur leurs cycles menstruels avant et pendant le traitement et sur leurs troubles fonctionnels gynécologiques : sécheresse vaginale, métrorragies, et toutes les informations d ordre gynécologique ont été collectées. Des échographies pelviennes avec sonde vaginale de 5 mhz et doppler couleur ont été pratiquées. La présence d un kyste a été définie par un espace transsonique supérieur à 3 cm. Les femmes ménopausées, qu elle soient ou non sous traitement hormonal substitutif, ont également été interrogées sur le plan gynécologique, et des échographies pelviennes ont été effectuées. On note : Une augmentation significative des bouffées de chaleur chez les patientes préménopausées : 36 % sous tamoxifène contre 17 % sous placebo (p < 0,005). On ne trouve pas de différence significative chez les femmes ménopausées en ce qui concerne ce symptôme. Des pertes vaginales et des irrégularités de cycles en excès dans le groupe sous tamoxifène : respectivement 13 % sous tamoxifène contre 3 % sous placebo (p < 0,005) et 14 % sous tamoxifène contre 9 % sous placebo (p < 0,005). Une incidence d apparition des kystes ovariens détectés par échographie pelvienne nettement plus importante dans le bras tamoxifène que dans le bras placebo (tableau I). Tableau I. Incidence des kystes de l ovaire trouvés en échographie pelvienne chez les femmes préménopausées. Mois Tamoxifène Placebo / % 66/ % 3-11 (s*) 61/ % 44/ % (s**) 58/ % 31/ % 24 et plus (s***) 44/ % 40/ % *s : p < 0,025 ; **s : p < 0,005 ; ***s : p < 0,01. Il n y a pas de différence significative entre les deux bras dans le groupe des femmes ménopausées. On note également une augmentation des fibromes utérins à partir de 12 mois de prise, particulièrement nette après 24 mois, et cette augmentation est également visible chez les femmes ménopausées. En ce qui concerne les causes d arrêt et de non-compliance des patientes incluses dans l essai, les effets toxiques de bouffées de chaleur et d irrégularités menstruelles apparaissent comme significatifs entre les deux bras. On ne note pas d intervention chirurgicale en excès, dans le bras tamoxifène par rapport au bras placebo, en rapport avec l existence de kystes ovariens qui se seraient compliqués. Étude sur la qualité de vie de l essai P1 du NSABP (6) Les effets gynécologiques ont également été notés sous forme de bouffées de chaleur et de pertes vaginales, ainsi que de dysfonctionnements sexuels, plus marqués dans le bras tamoxifène, et ce particulièrement chez les patientes jeunes dans le groupe ans (tableau II). Tableau II. Effets secondaires rapportés entre 3 et 36 mois chez des femmes non ménopausées dans l essai P ans Tamoxifène Placebo RR % % T/P Pertes gynécologiques 62,55 46,29 1,35 Sueurs nocturnes 74,16 59,58 1,24 Bouffées de chaleur 81,28 65,54 1,24 Étude de Cohen (11) L étude de Cohen est intéressante car elle compare deux échantillons : l un de 20 patientes préménopausées sous tamoxifène et l autre de 12 patientes non traitées qui constituent le groupe contrôle. L étude est réalisée sur un cycle avec des dosages hormonaux et des échographies pelviennes aux 3 e, 14 e et 21 e jours du cycle. La Lettre du Sénologue - n 10 - septembre

3 T R I B U N E Les auteurs démontrent qu ils retrouvent, chez 80 % des patientes sous tamoxifène, des kystes ovariens (contre 8,3 % pour le groupe contrôle). Des irrégularités de cycle sont également plus fréquentes dans le groupe traité (50 % contre 16,7 %), et des variations de taux hormonaux ont été enregistrées pour le 17ß-estradiol, avec des taux trois fois supérieurs à ceux des témoins. Cependant, cette étude ne porte que sur un cycle, et il n est pas précisé si la symptomatologie devient fonctionnelle ou s il s agit seulement d une découverte échographique. Il n est pas non plus précisé ce qu il advient de ces kystes ovariens quand on prolonge le traitement. Autres études Beaucoup d études ont été présentées à partir d un petit nombre de cas isolés (35, 41-43). PROPOSITIONS Compte tenu de ces données sporadiques dans la littérature, nous proposons un enregistrement prospectif des patientes non ménopausées sous tamoxifène à l aide du modèle de fiche cijoint (figure 1), qui collecte les données fonctionnelles, physiques et biologiques à trois mois, six mois et un an. Protocole Sélection des patientes : toutes les patientes âgées de moins de 50 ans, mises sous tamoxifène après un cancer du sein en situation adjuvante, qu elles soient non ménopausées ou en aménorrhée induite par la chimiothérapie. NB : si une patiente est en aménorrhée de moins d un an après la chimiothérapie, elle entre dans l étude. Critères d exclusion : patientes ménopausées depuis plus d un an avant la chimiothérapie, patientes hystérectomisées avec ablation des ovaires. On vérifiera qu il n existe pas d autres prises hormonales, telles qu un traitement hormonal substitutif de la ménopause, une contraception orale ou des progestatifs isolés. Posologie et modalités d administration du traitement : tamoxifène 20 mg, un comprimé tous les matins pendant 5 ans. Si cette dose est difficilement supportée, notamment en raison de problèmes digestifs ou de bouffées de chaleur, on peut la répartir en deux comprimés de 10 mg (un le matin, un le soir). Le protocole de surveillance prévoit un premier entretien avec le médecin investigateur pour expliquer la raison de l étude, recueillir le consentement éclairé de la patiente et lui donner le schéma d étude. Les consultations à trois mois et à six mois pourront être confiées au gynécologue habituel de la patiente, qui sera informé du protocole et aura des fiches d enregistrement à remplir, qu il transmettra au centre investigateur. Associée à ces aspects gynécologiques, une recherche évaluant la qualité de vie sera effectuée, avec un questionnaire validé. Évaluation préthérapeutique : une consultation gynécologique en début de prise du tamoxifène est souhaitée. Elle a pour but : de vérifier l absence de pathologie ovarienne préexistante, de type dysovulation ou kyste de l ovaire, de proposer une contraception efficace, et d informer des risques tératogènes de la molécule. Elle permet la réalisation d un frottis s il a moins de deux ans. Si la patiente est en aménorrhée récente (postchimiothérapie immédiate), un frottis vaginal peut être réalisé pour connaître l imprégnation hormonale. Une échographie pelvienne complétera l examen gynécologique afin de visualiser les ovaires. Cette échographie sera réalisée de préférence en début de cycle si la patiente est toujours réglée. Surveillance : à trois mois, six mois et un an, consultation gynécologique avec interrogatoire et recherche de signes fonctionnels (bouffées de chaleur, algies pelviennes, anomalies des cycles avec soit ménométrorragies soit aménorrhée, céphalées...), de signes physiques (prise de poids, insuffisance veineuse des membres inférieurs, paraphlébites ou autres...). L examen gynécologique recherchera une anomalie pelvienne. Une échographie pelvienne sera également réalisée, à la recherche d anomalies de type dystrophie ovarienne, kyste ovarien. Une prise de sang sera effectuée au 10 e jour du cycle, comprenant un dosage de la FSH et du 17ß-estradiol. Les traitements, qu ils soient médicaux ou chirurgicaux, seront soigneusement consignés. Si certaines patientes arrêtent le traitement, les raisons de l arrêt seront explicitées. CONCLUSION Cette étude a été présentée à la Commission de recherche clinique du Centre Alexis-Vautrin et a reçu son accord. Elle a été soumise à l examen du Comité consultatif de protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (CPPRB). Elle a également été présentée à un certain nombre de centres, qui se sont montrés intéressés et se sont proposés comme centres investigateurs (centres anticancéreux, centres privés, cabinets de gynécologie...). La liste n est pas définitive. Si cette étude vous intéresse, il suffit de contacter le Dr Lesur au Centre Alexis-Vautrin (Tél. : ). L avantage de cet enregistrement prospectif de patientes réside essentiellement en l observation en temps réel des effets secondaires, souvent notés sporadiquement et rapportés de façon non exhaustive. Cela permettra, sur 300 patientes, de donner les pourcentages réels observés de celles présentant des anomalies, ainsi que le pourcentage éventuel d arrêts en raison de ces effets secondaires. 34 La Lettre du Sénologue - n 10 - septembre 2000

4 FICHE D ENREGISTREMENT DES PATIENTES NON MÉNOPAUSÉES SOUS TAMOXIFÈNE ADJ Nom... N dossier... Centre... Nom du médecin (responsable de la fiche), adresse... Spécialité... Âge au diagnostic de cancer du sein Statut hormonal au diagnostic Cycles spontanés réguliers Cycles spontanés irréguliers Pilule laquelle... Progestatifs lesquels... Stérilet Dosage des récepteurs hormonaux RE RP Résumé du traitement Chirurgie : chirurgie conservatrice avec curage Patey Radiothérapie Chimiothérapie Type de chimiothérapie (en clair)... Aménorrhée induite Date : Antécédent familial de cancer Sein Ovaire Dystrophie ovarienne antérieure En clair... 1 re CONSULTATION Information + consultation gynécologique Échographie pelvienne avant le traitement : normale pathologique Si pathologique... Dosages hormonaux au 10 e jour FSH 17ß-estradiol Frottis vaginal d imprégnation hormonale (pour les patientes en aménorrhée transitoire) (en clair)... DATE DU DÉBUT DU TRAITEMENT PAR TAMOXIFÈNE (mois et année) Doses utilisées en mg Date des dernières règles Figure 1. La Lettre du Sénologue - n 10 - septembre

5 T R I B U N E BILAN À TROIS MOIS Observation des cycles pendant le début du traitement Date des dernières règles 1 er mois 2 e mois 3 e mois Signes observés RAS Douleurs pelviennes Méno- ou métrorragies Kystes ovariens symptomatiques asymptomatiques Prise de poids Nausées Dépression Mastodynies Bouffées de chaleur Autres Dosages hormonaux : FSH 17ß-estradiol Échographie pelvienne (au 10 e jour si cycles conservés ; n importe quand si cycles non conservés) Normale Pathologique Si pathologique en clair... Traitements ajoutés : Pour les bouffées de chaleur, lesquels (si progestatifs, lesquels) Autres... BILAN IDENTIQUE À SIX MOIS Cycles conservés OUI NON Signes observés RAS Douleurs pelviennes Méno- ou métrorragies Kystes ovariens symptomatiques asymptomatiques Prise de poids Nausées Dépression Mastodynies Bouffées de chaleur Autres Dosages hormonaux : FSH 17ß-estradiol Échographie pelvienne (au 10 e jour si cycles conservés ; n importe quand si cycles non conservés) Normale Pathologique Si pathologique en clair... Traitements médicaux ou chirurgicaux (lesquels) :... (Si commentaires, veuillez les noter sur une fiche détachée). BILAN À UN AN Cycles conservés OUI NON Signes observés RAS Douleurs pelviennes Méno- ou métrorragies Kystes ovariens symptomatiques asymptomatiques Prise de poids Nausées Dépression Mastodynies Bouffées de chaleur Autres Dosages hormonaux : FSH 17ß-estradiol Échographie pelvienne (au 10 e jour si cycles conservés ; n importe quand si cycles non conservés) Normale Pathologique Si pathologique en clair... Traitements médicaux ou chirurgicaux (lesquels) :... (Si commentaires, veuillez les noter sur une fiche détachée). Figure La Lettre du Sénologue - n 10 - septembre 2000

6 R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Tamoxifen for early breast cancer : an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 1998 ; 351 : Tamoxifen approved for premenopausal women with advanced breast cancer [news]. Oncology (Huntingt) 1989 ; 3 : Ingle JN, Krook JE, Green SJ et al. Randomized trial of bilateral oophorectomy versus tamoxifen in premenopausal women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 : Pritchard KI, Thomson DB, Myers RE et al. Tamoxifen therapy in premenopausal patients with metastatic breast cancer. Cancer Treat Rep 1980 ; 64 : Buchanan RB, Blamey RW, Durrant KR et al. A randomized comparison of tamoxifen with surgical oophorectomy in premenopausal patients with advanced breast cancer. J Clin Oncol 1986 ; 4 : Day R, Ganz PA, Costantino JP et al. 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