Allergie-Hypersensibilité de type 1

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1 26/11/2015 GUELORGET Alice L2 CR : CHEMLI Nyl TSSIBS Pr VITTE 12 pages Allergie-Hypersensibilité de type 1 Plan A. Définitions I. L'hypersensibilité en immunologie II. Hypersensibilité en clinique III. Définition de l'allergène IV. Marche atopique B. Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I C. La réponse IgE et ses effecteurs I. La réponse IgE II. Les récepteurs à IgE III. Subversion auto-immune de la réponse allergène-ige A. Définitions I. L'hypersensibilité en immunologie On se base sur la classification de la réponse immunologique de Gell et Coombs : hypersensibilité = réponse immune. Il existe 4 grands mécanismes et donc 4 types d'hypersensibilité : Type I = à IgE, les effets sont immédiats Type II = à IgG ou IgM Type III = à complexes immuns (complexes Ag-Ac) effets semi-immédiats (4-8h) Type IV = à lymphocytes T, effets retardés (1-3 jours) Nous nous intéresserons ici à l'hypersensibilité de type 1 qui est donc à Immunoglobuline de type E (à l'origine des symptômes). A noter que les effets sont immédiats seulement une fois que les IgE sont produites, c'est-à-dire qu'en réalité on a au minimum 15 jours de délai entre le premier contact et les symptômes. II. Hypersensibilité en clinique En clinique, on parle d'hypersensibilité pour désigner une réponse immune qualitativement et/ou quantitativement anormale. 1/12

2 La classification actuelle : Hypersensibilité Hypersensibilité allergique: initiée par un mécanisme immunologique défini ou fortement suspecté IgE Hypersensibilité non allergique: mécanisme immunologique non prouvé Non IgE dépendante :.Ige.complexes immuns.médiée par les cellules On parle donc d'allergie quand on a des symptômes ou des signes : Objectivement reproductibles (le même allergène administré par voie cutanée,ou par inhalation,ou encore par voie digestive,etc.. déclenchera les mêmes symptômes à chaque fois) Provoqués par exposition à un stimulus précis A une dose tolérée par des sujets normaux. III. Définition de l'allergène Un allergène est un antigène induisant une réponse IgE, car on a un déterminisme qui est génétique (donc lié à l'individu) mais aussi environnemental (sensibilité à des molécules de notre environnement). Néanmoins, les allergènes eux-mêmes ont des particularités qui sont assez mal comprises mais qui sont certainement présentes, dans la mesure où parmi toutes les séquences protéiques, seule une petite minorité (2% des séquences protéiques, 5% des familles structurales protéiques) contiennent des allergènes prouvés. Il y a donc une sélection : «Il n'est pas allergène tout antigène qui le souhaite». Petite sélection des principales protéines présentant une activité allergénique : hydrolases, métalloprotéines, transport des lipides, stockage intracellulaire, cytosquelette.. Ex : hydrolase Les protéines alimentaires et les acariens induisent l'allergie en passant les muqueuses digestives ou respiratoires. On a des protéines qui résistent au ph et qui peuvent présenter épitopes au corps humains. Les protéines de transport des lipides sont aussi un bon exemple. Exemple de la β -lactoglobuline : C'est un protéine présente dans le lait de vache mais absente dans le lait humain: elle est donc souvent impliquée dans les allergies ayant lieu au moment du passage entre le lait maternelle et le lait de vache, car arrivant en quantité trop importante au moment du sevrage pour pouvoir être contrôler par le système immunitaire de l'enfant. La majorité des allergies au lait chez le nourrisson est liée à l'immaturité digestive, la réponse immunitaire n'est donc pas anormale. En effet la barrière digestive immature laisse passer des protéines non dégradées ce qui déclenche alors une réponse immunitaire. 2/12

3 De plus, une protéine donnée ne sera pas allergénique pour l'homme si celui-ci en possède un homologue à 70% ou plus. Exemple de l'allergie aux crustacés, cas du poisson : on retrouve souvent chez les patients allergiques aux fruits de mer des IgE contre la tropomyosine, ubiquitaire à tous les organismes, or la tropomyosine des crustacés est bien un allergène, tandis que celle des poissons qui est homologue à la notre est inoffensive, l'homme n'est jamais allergique à la tropomyosine du poisson. IV. Marche atopique: courbe violette :gastro-intestinal courbe jaune : eczema courbe rouge : Asthme courbe blanche : rhinite Chez un patient donné, par exemple un bébé à la naissance, lorsque celui-ci présente des manifestations allergiques, il commence par avoir une montée de réponse vis-à-vis des allergènes alimentaires : il présente donc des manifestations digestives (diarrhées, vomissements, reflux gastro-œsophagien,etc..) et cutanées. En effet, les premiers allergènes au début de la vie sont les protéines du lait de vache, qu'il reçoit directement ou indirectement via le lait maternel, ces allergènes sont les plus fréquents. Ces protéines sont donc à l'origine des manifestations digestives (absorption par voie orale) et cutanées (eczéma atopique : pathologie touchant un nourrisson sur 3 environ : en suivant son évolution naturelle, on constate qu'elle atteint une prévalence maximale à 1 an, puis diminue progressivement et devient très rare chez l'adulte). L'asthme est un symptôme plus tardif, il se met en place entre 3 et 7 ans, et contrairement à l'eczéma et aux manifestations digestives, ce symptôme est plutôt persistant chez l'enfant. La rhinite allergique démarre de manière insidieuse au début de la vie, elle reste minoritaire chez l'enfant jusqu'à 15 ans. Au-delà de 15 ans, chez le jeune adulte, on retrouve une prévalence très importante jusqu'à 25 à 30% de la population. Or la rhinite allergique est un facteur de risque pour l'asthme apparaissant chez l'adulte. On peut diminuer le risque d'allergie en s'occupant de la peau de son enfant à l'age de 1 an avec des émollients ou encore éviter le lait de vache avant 6 ans. 3/12

4 Aujourd'hui on a une augmentation de la sévérité et de la persistance des allergies. En effet vers dix ans on peut encore avoir des allergies au lait, à l'arachide, un eczéma ou un asthme très sévère. B. Physiopathologie de l'hypersensibilité de type I. Rappel: On a dans l'ordre : (1) Passage de l'antigène à travers l épithélium (2) Premier contact de l'antigène avec la cellule dendritique (3) Phagocytose et présentation au LT naïf (4) LT naïf activé (5) LB activé grâce au LT (6) les plasmocytes produisent des IgE (7) Fixation de IgE au récepteur RFcEI des mastocytes (8) Nouveau contact et dégranulation des mastocyte Les LT CD4 vont induire les LTH2 grâce au CD4 et à l'il-4. Ce Th2 va produire de l'interleukine 5,13,et 4 qu'on va retrouver dans le sang (inconstant) et à l'endroit où l'allergie se manifeste.(figure ci-après ligne 3) 4/12

5 Pourquoi des symptômes immédiats? Le mastocyte porte déjà des IgE (premier contact effectué) et après un nouveau contact, il y a pontage des IgE par l'allergène et activation du mastocyte. Le contenu des granules du mastocyte est ensuite exocyté (libération d'amines vasoactives ) et on a des symptômes locaux ou systémique d'allergies tel que le prurit, les rougeurs, les bronchospasmes, les oedemes... 5/12

6 On a ensuite un maintien des effets immédiats et une initiation des effets retardés par recrutement de leucocytes et activation du métabolisme des phospholipides membranaires (PGD2). Au bout de plusieurs heures/jours, on a une synthèse de cytokines et de chémokines qui initient les effets retardées tels que l'inflammation, le recrutement, l'activation et la survie des leucocytes, l'orientation de TH1/2, le remodelage tissulaire... Le Th2 va pérenniser la réponse tandis que le Th1 augmente la réponse mais il n'y a pas de Treg donc pas de régulation de la réponse! Si on a une stimulation trop importante du sujet asthmatique, il y aura une destruction de ses bronches et une insuffisance respiratoire fixée. 6/12

7 Différences mastocyte/ basophile( diapo à bien connaître, la prof a dit que ça faisait un bon item de qcm, elle est aussi dans le cours sur le mastocyte) 7/12

8 C. La réponse IgE et ses effecteurs I. La réponse IgE Les IgE présents dans la circulation sanguine sont en concentration infime. Seulement 1/3 des IgE se trouvent dans la circulation, avec une demi-vie de seulement 2 jours. Les 2/3 restant se trouvent dans les tissus avec des concentrations un peu plus importantes (demi-vie de 4-5 jours) et liés aux Rfcɛ des mastocytes et basophiles (demi vie de plus de 14 jours). II. Les récepteurs à IgE (diapo à connaître sur les récepteurs des mastocytes, La prof a bien insisté sur le fait que si on avait un item à l'exam sur le récepteur RfcEIII, c'était faux car il n'existe pas!!!) 8/12

9 Le RFcɛI, structure : C'est un récepteur à forte affinité pour les IgE qui est composé d'une sous unité alpha qui lie la partie constante des IgE, d'une sous-unité gamma qui transduit le signal et d'une sous-unité bêta qui amplifie le signal. Il existe un polymorphisme pour le gène qui code ce récepteur et la transduction, l'amplification du signal seront différents d'un individu à un autre. Les récepteurs RfcɛI vont être modulés par les IgE et les cytokines Exemple : l'interleukine3 augmente l'activité de la chaîne bêta du récepteur. 9/12

10 Plus il y aura d'ige, plus il y a de récepteurs dans les mastocytes. On a un médicament appelé l'omalizumab qui utilise ce phénomène. Ce médicament est très efficace mais cher donc on ne l'utilise pas souvent. III. Subversion auto-immune de la réponse allergène-ige Les allergènes complexes sont faits pour créer des ponts avec les IgE. On a un premier cercle vicieux : IgE induit ses récepteurs Un individu présentant peu d'ige possède des mastocytes et des basophiles ayant peu de récepteurs tandis que l'individu possédant une «grosse» réponse immunitaire avec beaucoup de récepteurs présents sur ses cellules réagit avec beaucoup d'allergènes. 10/12

11 Deuxième cercle vicieux : IgE amplifie l'expression des récepteurs aux IgE. Exemple : augmentation de la destruction de la peau. Troisième cercle vicieux: Rétrocontrole Le récepteur CD23 est inductible, il lie les antigènes et les transporte à la surface de la cellule via les organes lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate,..). Le CD23 portant l'antigène à sa surface, le présente à des cellules dendritiques ce qui entraîne une amplification de la réponse vis-à-vis d'un allergène grâce à son transport et à des IgE spécifiques liées au récepteur de faible affinité : On a donc uniquement un rôle régulateur, il n'y a pas de réponse allergique provoquée par ce récepteur, il module simplement la réponse soit : en augmentant la réponse immune en amenant l'allergène sur le site d'induction de la réponse allergique ; en faisant traverser l'allergène via l'épithélium pour le mettre au contact des cellules sous-jacentes (mastocytes, cellules dendritiques,..) et induire une réponse locale contre cet allergène. 11/12

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