Un asthme souvent difficile le syndrome de WIDAL. Annette Leimgruber CHUV, juin 2009

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1 Un asthme souvent difficile le syndrome de WIDAL Annette Leimgruber CHUV, juin 2009

2 Historique du Widal 1853 Aspirine découverte (Gerhardt) 1914 Intolérance à l aspirine description (Reed) 1922 Triade de Widal 1 = AIAP Asthme - Intolérance à l Aspirine - Polypose nasale 1967 Triade de Samter 2 = AIAP 1 Widal Presse Med 1922 «Anaphylaxie et idiosyncrasie» 2 Samter J Allergy 1968 «Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis»

3 Right P = polyp; O = ostium obstruction of the maxillary sinus ostium) MT = middle turbinate IT = inferior turbinate E = ethmoid sinuses The ethmoid sinuses are obstructed and thickened on the right, consistent with ethmoid sinusitis the left ethmoid sinus is clear

4 Comblement asymétrique des cavités naso-sinusiennes, petit polype du sinus maxillaire gauche. PNS avec atteinte du sinus sphénoïdal : hyperplasie muqueuse à gauche et petit polype à droite. Comblement subtotal des cellules ethmoïdales, des sinus maxillaires et des fosses nasales

5 PNS évoluée : comblement ethmoïdo-maxillaire avec atteinte des cloisons ethmoïdales PNS évoluée : comblement ethmoïdo-nasal, déviation et ostéolyse du septum nasal Polypose naso-sinusienne avancée Scan en coupe coronale axiale

6 Polype (haematoxyline et éosine) Muqueuse bronchique (bleu de toluidine)

7 Etiologies du Widal I ) 1975 anomalie métabolisme ac. arachidonique leucotriènes 1 leucotriène synthétase 2,3 Génétique? allèles HLA cités : DPB1*0301 * DQB1*01 prostaglandines anti-inflammatoires par du blocage de médiateurs lipidiques ( lipoxin A1) pro-inflammatoires 1 Szczeklik Br Med J Dekker Clin Exp All Choi JACI 2004

8 Phospholipides des membranes ACIDE ARACHIDONIQUE Voie de la cyclooxygénase Voie de la 5-lipoxygénase COX-1 COX AINS LTC4 synthétase Prostaglandines Prostaglandines Leucotriènes PGE2 PGD2 CysLT C₄,D₄,E₄ Blocage de l inflammation Inflammation Inflammation Bronchoprotection Bronchoconstriction Bronchoconstriction

9 Etiologies du Widal II ) profil défavorable en cytokines 1 : mécanisme inducteur mal connu TH2 : IL4 ( fibroblastes), IL5* ( éo), IL8** ( remodeling) Promoteurs : *endotox. B Staph. ** Staph. Épidermidis IL9 phénotype HBR + tard : asthme avec éo+il5 TH1 : IF et TGF ( antagonisme sur l effet proinflam. TH2) 1 Otto Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2008

10 Cercle vicieux d inflammation par interaction mastocyte - éosinophile IgE pas néc CysLT1R = Récepteurs leucotriènes (bronches) Szczeklik, Current Opin Pulm Med 2004 LTC4S leukotriene synthase «enzyme clef» également produite par M alvéolaires - MGTS2 microsomal glutathion transferase - SCF stem cell factor - NGF neural growth factor - MBP myelin basic protein

11 Leucotriènes urinaires U-LTE4 : aide au diag? [urinaire] : - variable interprétation prudente - sujet sain, en gén < 150 pg/mg créatinine - si exacerbation asthme* et provoc allerg. - souvent AIA > ATA* AIA : Asthme + Intolérance à l Aspirine ATA : Asthme + Tolérance à l Aspirine *bonne avec cyslt + cyslt synthétase dans BAL Christie, Am Rev Resp Dis 1991 Oosaki,Allergy 1997 Cowburn, J Clin Invest 1998

12 Concentration urinaire de leucotriènes [U-LTE4] selon tolérance à l aspirine 137 asthmatiques stables Résultats : [U-LTE4] moyenne + percentile (10, 25, 50, 90%) Higashi, JACI 2004

13 Conc. U-LTE4 selon gravité de l asthme et tolérance à l aspirine. [U-LTE4] max. c/o contrôles ATA AIA ATA AIA ATA AIA AIA ATA ATA : 21% U-LTE4 dont : conc. > et asthme + sévère anosmie + fréquente (51% vs 14%) sinusite chron + polypose (81,3 vs 22,9%) AIA : 67% U-LTE4 dont patients + âgés PEF + bas U-LTE4 conc. normale : + d anosmie c/o AIA que ATA

14 Conc. U-LTE4 selon atteinte des sinus CRHS/NP = rhinosinusite chronique hyperplasique avec polypose nasale Moy. U-LTE4 + élevée dans CRHS/NP que dans asthme)

15 Conc. U-LTE4 et ablation chir. des polypes significative [U-LTE4] après opération srtt si AIA Patients avec ATA + polypose + cyslt??? AIA déconseiller AINS? les avertir?

16 Histoire naturelle du Widal ou AIAP Europe : 10 pays 500 patients Diag clair d Asthme + Intolérance Aspirine (AIA) + provocation Même séquence : rhin. réfractaire A AIA et Polypose ans (2,3) symptômes + précoces + sévères Asthme grave : c/o 51% cortisone per os nécessaire Atopie : - fréquence avec ou sans polypes - début AIAP âge - facteur aggravant pour asthme et rhinite AF : 6% AIA Szczeklik, Europ Respiratory J 2000

17 USA

18 moyenne des scores 3,0 2,5 2,0 anosmie 1,5 douleur obstruction 1,0 rhinorrhée eternuement,5,0 6m stade asthme 2m suivi en années

19 PRÉVALENCE du Widal = AIAP Asthmatiques : 2-6% AIAP 20-40% polypes 1 srtt si asthme sévère Polypose : 50% ont de l asthme 2 AIA : 10-20% des adultes asthmatiques facteur de risque pour développer asthme 3 Asthme-Polypose-Sinusite : 30% intol. à l aspirine 4 1 Sonneville, Biomed Pharmacother Jenkins, BMJ Larsen, Asthma Proc Killen, Clin Otorlaryngol 2003

20 CLINIQUE de l intolérance à l aspirine Asthme : ½ H à 2H après aspirine ou AINS non sélectif durée pfs plusieurs j diag. difficile Rhinite obstructive et fluide Larmoiement Erythème facial, troubles digestifs (+ rare) c/o 15% : Urticaire, angioed : isolé (0,3% avec asthme) 4H post aspirine (½ H à 24H) R. croisées entre AINS 30-60%

21 Diagnostic de l intolérance à l aspirine Difficile chez asthmatiques chroniques : - prise d aspirine lors viroses asthme déjà instable Provocation (orale c/o asthm. : tjs sous antilt et seulem. si ttt néc.) - orale : gold standard, pas sans danger, permet désensibilis. - bronchique* sensibilité spécificité - nasale* rhinomanométrie 80% 92% (europe rhinométrie acoustique 94% 73% seulem.) In vitro (à l étude) : mesure cyslt - exhalés - métabolites urinaires Szczeklik, Current Opin Pulm Med 2004 Lee Eur Respir J 2004 Israel UpToDate 2009

22 TRAITEMENT du WIDAL Asthme : même ttt que l asthme isolé = sans polypes (corticoïdes et bronchodilatateurs) SAUF que antileucotriènes conseillés pour tous* (aussi bien pour muqueuse bronchique que naso-sinusienne) Polypes : corticoïdes topiques, si néc. cures orales, antileucotriènes*, et chirurgie Désensibilisation à l aspirine? * Israel, Simon, Barnes, Feldweg, UpToDate 2009

23 ANTILEUCOTRIÈNES (ALT) Antagonistes des récepteurs des leucotriènes 80 pat néc. Cortic. topiques et pfs oraux Etude randomisée avec placebo Montelukast 1x/j 4 sem 1. FEV1 10% - PeakFlow matinal - médic. d urgence, score qualité de vie - 54% exacerbations de l asthme Inhibiteur de la synthèse des leucotriènes (Inhib. 5-lipoxygénase) 40 pat néc. Cortic. topiques et pfs oraux. Etude randomisée Zileuton 2x/j 6 sem 2. Efficace (asthme et rhinite polypeuse). Mais tox. hépatique, non disponible en suisse 1 Dahlen SE, Am J resp Crit Care Med Lee DK, Eur I Respir J 2004

24 Phospholipides des membranes - cortisone ACIDE ARACHIDONIQUE Voie de la cyclooxygénase Voie de la 5-lipoxygénase COX-1 COX antileucotriènes AINS anti-cox-2 - Prostaglandines Prostaglandines Leucotriènes PGE2 PGD2 CysLT C₄,D₄,E₄ Blocage de l inflammation Inflammation Inflammation Bronchoprotection Bronchoconstriction Bronchoconstriction

25 Désensibilisation à l aspirine des patients avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes) - Choix des patients : asthme important, mais stable (FEV1 >70%) asthme léger, mais aspirine néc. pour - sous protection d antileucotriènes, sans cortisone ou en dose - sans anti-h1, sauf si réaction protocole sur 3 jours si pas trop de problèmes - schéma ttes les 1,5-3H : mg en gén. réaction mg : dose reprise après >3H sans symptômes - entretien : 2x 650mg/j 1 mois, puis 2x 325mg/j si supporté Aspirin Desensitization Joint Task Force (USA + England : Macy, Bernstein, Castells, Gawchik, Lee, Settipane ) Annals Allergy Asthma Immunol 2007

26 Désensibilisation à l aspirine des patients avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes) 172 patients : 44 stoppent aspirine 1an (50% probl. gastriques) 2 désensibilisations impossibles à 1 an 126 patients : 110 améliorés pour asthme ( prednisone 10 3,6mg/j) 16 échecs (dont 14 atopiques) Par la suite, description de 1 patient avec échec de désensibilisation après qq j sous 2x650mg/j asthme et rhinoconjonctivite 2 1 Stevenson, JACI Stevenson Ann All Asthm Im 2006

27 Désensibilisation à l aspirine 137 patients avec maladie respiratoire exacerbée par les AINS (avec ou sans polypes) Lee Stevenson, JACI 2007 Decreased : Total = 10 ou arrêt ttt : 32 patients (=24%) ttt prévu poursuivi : 52 pat (24 améliorés) / 53 pat (25 améliorés dose)

28

29 Désens. + rapides en cas d asthme peu sévère, pour raisons 1 2 Page, Schroeder (NY) 1 Silbermann, Am J Cardiol Wong, JACI 2000

30 CONCLUSIONS Asthme Intolérance à l Aspirine Polypose nasale Modification génétique +?? liée à l âge - syst. immunitaire?? du métabolisme de l acide arachidonique cys-leucotriènes LT + Cytok. TH2 Cercle vicieux inflammation-prolifération épith.-vaisseaux Relation étroite LT sinusite hyperplasique - polypose asthme sévère Intolérance à tous les AINS non sélectifs (vu libération de LT) Médicaments autorisés : - soit anti-cox-2 après provocation - soit paracétamol (si supporté) Désensibilisation (hospitalière) possible Indications : - problème : réussite ( 90%) - asthme difficile??