Intérêt et limites d'un nouveau test de fibrose

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1 Revue critique de l'actualité scientifique internationale sur le VIH et les virus des hépatites n avril 03 VHC - MARQUEURS Intérêt et limites d'un nouveau test de fibrose Vlad Ratziu service d'hépato-gastroentérologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière (Paris) Identification of chronic hepatitis C patients without hepatitis fibrosis by a simple predictive model Forns X., Ampurdanes S., Llovet J.M., Aponte J., Quinto L., Martinez- Bauer E., Bruguera M., Sanchez- Tapias J.M., Rodes J. Hepatology, 2002, 36, Une équipe catalane a élaboré un index permettant de prédire la présence de fibrose chez des patients atteints d'hépatite C. Mais ses performances sont limitées par sa dépendance aux (1 sur 6) [25/08/ :43:30]

2 fluctuations des plaquettes et du génotype 3. La quête des marqueurs non invasifs de fibrose est un thème constant en hépatologie, mais dont la cadence s'est nettement accélérée ces dix dernières années. Au moins trois catégories d'arguments rendent ces recherches de plus en plus pressantes : - D'abord le confort et la sécurité de la prise en charge des patients atteints de maladies chroniques du foie. En effet, la biopsie hépatique est, en raison de son caractère invasif, associée à une mortalité de 3/10000, à une morbidité de 3/1000 ainsi qu'à des douleurs lors de la réalisation du geste dans 30% des cas 1. - Ensuite le problème de la variabilité d'échantillonnage de la biopsie, puisque les études comparant le stade de fibrose sur le lobe droit et le lobe gauche ont montré une discordance chez un tiers des patients 2. Une autre limitation essentielle de la biopsie tient en l'incapacité de nos hôpitaux à en réaliser un nombre suffisant pour permettre l'accès aux soins dans des délais raisonnables des patients atteints d'hépatite C. En effet, on réalise à l'heure actuelle en France 8000 biopsies par an pour hépatite C 3. Or il existe actuellement Français infectés par le virus de l'hépatite C, jamais explorés et dont la prise en charge passe par la biopsie hépatique, comme cela est recommandé par la dernière conférence de consensus française. Il faudrait aussi surveiller par une biopsie tous les 4 ans les autres sujets déjà dépistés et non traités ou non répondeurs. - Enfin, le coût hospitalier de la biopsie hépatique est élevé - entre 800 et 1000 euros (sans compter le coût des arrêts de travail et le coût des complications) -, ce qui sera à terme un poids non négligeable sur notre système d'assurance maladie. Pour toutes ces raisons, de nombreuses équipes travaillent sur la mise au point de marqueurs non invasifs de fibrose. Forns et coll. ont étudié dans cette étude 476 patients atteints d'hépatite C, tous ayant des transaminases élevées et une détection de l'arn du VHC dans le sang et consommant moins de 30 g d'alcool par jour. L'index de fibrose a été élaboré à partir d'une population de 351 patients (groupe d'estimation) puis validé dans le groupe des 125 patients restants (groupe de validation). Tous les patients ont eu une biopsie hépatique et l'extension de la fibrose hépatique a été évaluée par la classification de (2 sur 6) [25/08/ :43:30]

3 Scheuer, très proche du score Métavir français. Les patients étaient ainsi séparés en deux catégories : ceux n'ayant pas ou peu de fibrose (F0 ou F1, fibrose limitée aux espaces portes) et ceux ayant une fibrose qualifiée de significative, soit les patients F2 (expansions fibreuses à partir des espaces portes dans le lobule), F3 (ponts fibreux) et F4 (cirrhose). La proportion de malades dans chaque catégorie était de 75% et 25% respectivement. Le but de l'étude était d'élaborer un index permettant de prédire la présence de la fibrose significative. En analyse multivariée, cinq variables étaient indépendamment associées à la présence d'une fibrose significative : l'âge, la valeur de la gamma GT sérique, le taux de plaquettes, le taux de prothrombine et le taux de cholestérol (p < 0,01 pour tous). L'index de fibrose a été élaboré à partir de toutes ces variables sauf le taux de prothrombine, car celui-ci n'est pas exprimé de la même manière dans tous les laboratoires. L'index de fibrose variait de 0 à 10. L'aire sous la courbe de la ROC curve pour cet index était très élevée, de 0,86 dans le groupe d'estimation et de 0,81 dans le groupe de validation. Rappelons que la valeur diagnostique d'un test est proportionnelle à l'aire sous la courbe : bonne entre 0,7 et 0,8, très bonne entre 0,8 et 0,9 et excellente entre 0,9 et 1. La capacité de l'index a classer correctement les patients a été évaluée pour deux valeurs seuil : 4,2 et 6,9. Dans le groupe d'estimation, une valeur <4,2 avait une sensibilité de 94% : en effet, 80 des 85 (94%) patients F2, F3, F4 présentaient un score supérieur à 4,2. Inversement, une valeur >6,9 avait une spécificité de 96%, puisque 256 des 266 (96%) patients classés F0, F1 avaient un score inférieur à 6,9. Dans le groupe de validation, la valeur prédictive négative de ce test était excellente (96%, pour une valeur <4,2) mais la valeur prédictive positive était bien plus modeste (66% pour une valeur >6,9). En conclusion, cet index permet d'exclure de façon très fiable les patients n'ayant pas de fibrose significative, mais ne permet que très médiocrement de prédire la présence de celleci. Compte tenu de la proportion de patients bien classés, cet index aurait permis d'éviter le recours à la biopsie hépatique chez un tiers de patients. Ces résultats appellent plusieurs remarques. Notons d'abord (3 sur 6) [25/08/ :43:30]

4 l'impossibilité de prédire de façon fiable l'absence ou la présence de fibrose chez la moitié des patients de cette cohorte (240/476) : ceux qui avaient un score entre 4,2 et 6,9. Ensuite, ce score était bien meilleur pour prédire l'absence de fibrose mais ses performances étaient "insuffisantes" (de l'avis même des auteurs) pour être certain de sa présence. Ainsi, l'index ne servirait au mieux qu'à identifier les patients qui sont à très faible risque de présenter une fibrose avancée. Aux yeux des auteurs, cependant, ceci est un avantage puisqu'ils estiment que parmi les cas nouvellement diagnostiqués, la plupart ont une atteinte hépatique peu marquée. D'autres séries ne retrouvent pas les mêmes résultats, puisque dans une population française recensée au cours de la même période, la proportion de patients avec fibrose avancée était plus élevée (45%) 4. De plus, l'applicabilité de cet index à d'autres populations comme les coinfectés VIH-VHC, dont l'atteinte hépatique est plus sévère que chez les monoinfectés VHC, se trouve d'autant plus réduite. Cet index présente également des limitations intrinsèques en raison du choix des variables dont il est composé, notamment le taux sérique du cholestérol. Ainsi, l'infection par le génotype 3 s'accompagne d'une hypocholestérolémie pour des raisons indépendantes de la fibrose hépatique 5. Il est donc vraisemblable que dans les cas d'infection par ce génotype, qui représentent 60% des infections chez les toxicomanes, les performances diagnostiques de cet index soient encore plus réduites. De plus, seuls les sujets avec transaminases élevées ayant été inclus dans cette étude, la valeur diagnostique de cet index chez les patients avec transaminases normales est inconnue. Or ces patients représentent jusqu'à 30% des patients VHC positifs avec virémie détectable 6 et au moins 20% d'entre eux ont une fibrose avancée 7. Enfin, l'inclusion du taux de plaquettes dans le calcul de cet index peut également s'avérer problématique dans certaines pathologies comme les coinfections VIH-VHC, où une thrombopénie sans rapport avec la fibrose (induite par l'infection VIH ou iatrogène) peut survenir. Un test français de fibrose et d'activité hépatique nécroticoinflammatoire a récemment été mis au point 4, validé dans l'hépatite C (7 autres publications) et commercialisé (4 sur 6) [25/08/ :43:30]

5 (FibroTest, ActiTest détaillés sur Ces tests sont calculés à partir de la valeur sérique de six marqueurs biochimiques (alpha-2 macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine, bilirubine et gamma-gt pour le Fibrotest, plus la transaminase ALAT pour l'actitest) ajustés sur l'âge et le sexe. Ces tests permettent une estimation quantitative des lésions du foie avec une équivalence en stades de la classification Métavir 8,9. La valeur diagnostique du test de fibrose est plus forte que celle de paramètres épidémiologiques 10, de l'acide hyaluronique 11, ou d'un index calculé à partir de l'âge, du taux de plaquettes et du taux de prothrombine 10. Enfin, un travail a confirmé sa valeur diagnostique chez 130 patients coinfectés VIH-VHC 12. Dans un travail portant sur 249 patients atteints d'hépatite C, Thabut et coll. 13 ont rapporté les résultats d'une comparaison directe entre le Fibrotest et l'index de Forns. L'aire sous la courbe de la ROC curve pour l'identification de la fibrose avancée (F2, F3, F4) était plus élevée pour le Fibrotest que pour l'index de Forns (aire +/-SE 0,84 +/-0,02 vs 0,78 +/-0,03 respectivement, p = 0,02). Ainsi, le Fibrotest aurait une meilleure valeur prédictive de la fibrose hépatique que l'index de Forns, sans dépendre des fluctuations des plaquettes et du génotype 3. Il ne fait pas de doute que, dans les années à venir, de nombreux autres marqueurs sériques de fibrose vont être proposés, notamment par l'application des nouvelles techniques de protéomique 14. Avant d'en choisir un, le clinicien devra être particulièrement exigeant sur la qualité de la validation (transversale, longitudinale mais également la reproductibilité, répétabilité et faisabilité entre les différents laboratoires), tout autant que le coût et l'applicabilité au plus large spectre possible des maladies fibrosantes du foie. Au prix de tous ces efforts, on pourra fournir aux patients une réelle avancée de la médecine diagnostique. 1 - Poynard T, Ratziu V, Bedossa P "Appropriateness of liver biopsy" Can J Gastroenterol, 2000, 14, Regev A, Berho M, Jeffers LJ et al. "Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection" Am J Gastroenterol, 2002, 97, (5 sur 6) [25/08/ :43:30]

6 3 - Cadranel JF, Rufat P, Degos F "Practices of liver biopsy in France : results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiology of the French Association for the Study of the Liver (AFEF)" Hepatology, 2000, 32, Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L et al. "Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection : a prospective study" Lancet, 2001, 357, Serfaty L, Andreani T, Giral P et al. "Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia : a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C" J Hepatol, 2001, 34, Bacon BR "Treatment of patients with hepatitis C and normal serum aminotransferase levels" Hepatology, 2002, 36, S Alberti A, Noventa F, Benvegnu L et al. "Prevalence of liver disease in a population of asymptomatic persons with hepatitis C virus infection" Ann Intern Med, 2002, 137, Myers R, Messous D, Thabut D et al. "Life is possible without liver biopsy in patients with chronic hepatitis C : validation of biochemical markers of liver fibrosis and activity in 1570 patients and blood donors" Hepatology, 2002, 36, 754A 9 - Adams L, Rossi E, DeBoer B et al. "Use of Fibrotest to predict liver fibrosis in hepatitis C : a replacement for liver biopsy?" Gastroenterology, 2002, 122, 1615A 10 - Myers RP, Ratziu V, Imbert-Bismut F et al. "Biochemical markers of liver fibrosis : a comparison with historical features in patients with chronic hepatitis C" Am J Gastroenterol, 2002, 97, Poynard T, Imbert-Bismut F, Ratziu V et al. "Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus : longitudinal validation in a randomized trial" J Viral Hepat, 2002, 9, Myers R, Benhamou Y, Imbert-Bismut F et al. "Serum biochemical markers accurately predict liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus-coinfected patients" AIDS, 2003, in press 13 - Thabut D, Simon M, Myers R et al. "Noninvasive prediction of fibrosis in patients with chronic hepatitis C" (letter) Hepatology, 2003, in press 14 - Paradis V, Bonvoust F, Dargere D et al. "Serum protein profiling of patients with chronic hepatitis C by Seldi- Tof proteinchip : a new approach for surrogate markers for liver fibrosis" Hepatology, 2002, 36, 604A (6 sur 6) [25/08/ :43:30]