Dossierthématique. Les traitements visant à augmenter les HDL Therapeutic strategies targeting HDL. Faut-il toujours traiter un taux de HDL-c bas?

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1 Les traitements visant à augmenter les HDL Therapeutic strategies targeting HDL Michel Farnier* Mots-clés : HDL Mécanismes Mesures hygiénodiététiques Médicaments. Keywords: HDL Mechanisms Life-style changes Drug treatment. L a prise en charge d un taux de HDL-cholestérol (HDL-c) bas est un problème difficile pour le clinicien. En effet, autant les relations entre élévation des LDL et risque cardiovasculaire sont simples (plus le LDL-c est élevé, plus le risque l est également), autant les relations entre HDL et athérosclérose sont complexes, avec de nombreuses questions qui se posent en pratique quotidienne (1). Aussi, avant d envisager les mesures thérapeutiques pouvant être utilisées chez un patient présentant un taux de HDL-c bas, il convient déjà de se poser la question de la nécessité ou non de proposer un traitement dans une situation d abaissement des HDL. Faut-il toujours traiter un taux de HDL-c bas? Sur le plan épidémiologique, de nombreuses études ont montré une relation inversement proportionnelle entre le taux de HDL-c et le risque de maladie cardiovasculaire ischémique. Une augmentation de 1 mg/dl * Point Médical, Dijon. de HDL-c a été associée à une baisse d environ 5 % du risque coronarien (2). Toutefois, il reste encore à déterminer si cette association épidémiologique est causale, à l exemple de ce qui est connu pour le LDL-cholestérol (LDL-c) et le tabac, ou bien si elle constitue un marqueur de la présence d autres facteurs de risque (3). Par ailleurs, les modifications du HDL-c ne sont pas toujours associées aux variations attendues du risque d athérosclérose (4). Ainsi, certaines mutations génétiques de l apo A1 (apolipoprotéine majeure des HDL), comme la mutation apo A1 Milano, entraînent un effondrement du HDL-c mais sans athérosclérose précoce ; à l opposé, un déficit génétique en CETP peut accroître le risque cardiovasculaire malgré des taux élevés de HDL-c. Il existe donc une sorte de paradoxe, avec parfois des hypo-hdlémies non athérogènes et inversement des hyper-hdlémies athérogènes. En effet, le métabolisme des HDL est particulièrement complexe (5) : une valeur statique de HDL-c ne peut rendre compte ni du caractère dynamique des HDL dans le transport inverse du cholestérol, ni des autres propriétés des HDL (effets anti-inflammatoires et antioxydants, effets sur la fonction endothéliale, sur l agrégation plaquettaire et la thrombose, etc.) [3]. De ce fait, pour un patient donné, le seul taux de HDL-c n a ni la spécificité, ni la sensibilité pour prédire le risque cardiovasculaire et l effet d une intervention thérapeutique. Toutefois, divers facteurs favorisant un taux de HDL-c bas ont pu être répertoriés (encadré), et il est possible de distinguer schématiquement deux grandes situations cliniques : ce qui est rare : ce sont les anomalies génétiques du métabolisme des HDL. Le caractère athérogène ou non d une hypo-hdlémie isolée d origine génétique est difficile à affirmer (4), et il faut s aider d arguments cliniques et paracliniques, avec en particulier une analyse minutieuse de l histoire familiale, la recherche de signes cliniques spécifiques de l anomalie génétique, voire le recours à des examens plus spécialisés (analyses génétiques, études cinétiques des HDL, etc.), et éventuellement la recherche d une athérosclérose infraclinique ; Encadré. Facteurs favorisant une valeur basse de HDL-c. Facteurs génétiques Augmentation des triglycérides plasmatiques Inactivité physique Obésité, surpoids androïde Diabète de type 2, insulinorésistance Tabagisme Apports importants en hydrates de carbone Certains médicaments : bêtabloquants et diurétiques, progestatifs, androgènes 161

2 ce qui est fréquent : ce sont tous les patients pour lesquels un taux de HDL-c bas est associé à d autres facteurs favorisants. En pratique, un abaissement du taux de HDL-c est fréquent chez les patients obèses ou en surpoids androïde, les patients présentant une insulinorésistance et les diabétiques de type 2. L abaissement des HDL n est alors qu un élément au sein des anomalies des lipoprotéines, avec le plus souvent une élévation des triglycérides (TG) plasmatiques et un excès de LDL petites et denses, toutes ces anomalies contribuant à augmenter le risque athérogène. L inactivité physique et le tabagisme favorisent également l abaissement des HDL. Pour tous ces patients, un taux de HDL-c inférieur à 0,40 g/l est considéré comme un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire dans les recommandations de prise en charge des dyslipidémies (6). Quelles sont les mesures thérapeutiques à proposer chez un patient présentant un taux de HDL-c bas? En cas de HDL-c bas, les mesures thérapeutiques ne sont à proposer qu aux patients pour lesquels le risque athérogène est prouvé ou fortement suspecté. Ces mesures thérapeutiques sont dans un premier temps essentiellement de nature hygiénodiététique (7). L arrêt du tabagisme L arrêt du tabagisme induit en moyenne une augmentation du taux de HDL-c de 0,04 g/l (0,10 mmol/l) [8]. L élévation semble plus importante chez la femme que chez l homme, et chez les patients présentant un taux basal de HDL-c supérieur à 0,47 g/l. Même si le mécanisme de l effet délétère du tabac sur les HDL est mal connu, l arrêt du tabagisme est un élément capital. L activité physique Un exercice physique régulier en aérobie augmente le HDL-c de 3 à 9 % chez des sujets sains sédentaires (9). Dans l étude HERITAGE (10), un exercice physique régulier a augmenté le HDL-c (+ 4,9 %) chez des hommes présentant un HDL-c bas associé à des TG élevés et à une obésité abdominale. À l inverse, les hommes avec HDL-c bas isolé n ont pas eu d élévation significative du HDL-c (+ 0,4 %) dans cette étude. La perte de poids semble être un élément important pour pouvoir observer une élévation du HDL-c induit par l activité physique ; en l absence de perte de poids, l effet sur le HDL-c est généralement très modeste (11). En pratique, il est raisonnable de recommander un exercice physique en aérobie régulier, de 30 minutes par jour. La réduction pondérale L obésité est classiquement associée à une diminution du HDL-c et à une élévation des TG. Il existe une corrélation négative entre le taux de HDL-c et l index de masse corporelle (7). Dans une métaanalyse déjà ancienne (12), le taux de HDL-c s est élevé de 0,35 mg/dl par kilogramme de poids perdu chez des sujets qui avaient stabilisé leur poids après réduction pondérale. La notion d un poids stabilisé semble importante pour observer l élévation du HDL-c, qui reste toutefois souvent modeste. Durant la phase active de perte de poids, le taux de HDL-c peut transitoirement s abaisser. La composition de l alimentation Chez des sujets avec poids normal et TG normaux, les apports à conseiller pour les différentes catégories d acides gras (AG) restent encore discutés. Classiquement, et par comparaison aux hydrates de carbone, tous les apports en AG tendent à augmenter le taux de HDL-c (13). Ce sont les AG saturés qui influent le plus sur ce taux, mais avec en parallèle une élévation importante du LDL-c et une augmentation du risque athérogène. Le cholestérol alimentaire semble également accroître le taux de HDL-c. Toutefois, les mécanismes précis par lesquels les AG et le cholestérol alimentaires ont un impact sur la fonction des HDL restent encore incertains. En effet, en dépit d une diminution des taux de HDL-c en cas de régime pauvre en AG, les HDL subissent des modifications qualitatives favorables, avec en particulier la présence de HDL ayant des propriétés plus antioxydantes et plus anti-inflammatoires (14). Même si les AG polyinsaturés diminuent davantage un taux de HDL-c statique, ils peuvent avoir, comme cela a été récemment démontré, un effet favorable sur la qualité des HDL, alors que les AG saturés induisent la formation de HDL pro-inflammatoires (15). De ce fait, l intérêt respectif des AG polyinsaturés (n-3 et n-6) et des AG mono-insaturés en termes d effets sur les HDL est encore discuté, avec nécessité de tenir compte non seulement du taux de HDL-c, mais aussi de la fonctionnalité des HDL. La consommation d alcool Une consommation régulière d alcool augmente le HDL-c, mais il n est pas totalement prouvé que cette action contribue aux effets cardioprotecteurs de l alcool. Chez un sujet à risque cardiovasculaire avec HDL-c 162

3 bas, il n est pas logique d encourager une consommation d alcool en raison des risques liés à une surconsommation et des effets négatifs sur d autres facteurs de risque (7). Quels sont les médicaments capables d augmenter le taux de HDL-c? Avant de détailler les effets des médicaments actuellement disponibles qui permettent d augmenter le taux de HDL-c, il est important de rappeler la prudence avec laquelle ces effets sur le HDL-c doivent être interprétés. Toute élévation d un taux de HDL-c statique ne rend compte ni du caractère dynamique du transport inverse du cholestérol, ni de la fonctionnalité des HDL. Pour interpréter l effet d un médicament sur les HDL, les preuves cliniques sont indispensables et, pour l instant, celles-ci sont peu nombreuses. Les statines Un traitement par statine tend à augmenter le taux de HDL-c de l ordre de 4 à 10 % (3). L effet peut dépendre de la statine et de la dose, mais aussi et surtout du type de patients traités et de la durée du traitement (7). À titre d exemple, il est classique d indiquer que la dose maximale d atorvastatine 80 mg augmente moins le HDL-c que la posologie initiale de 10 mg. Cela est vrai dans des études à court terme, mais n est pas retrouvé dans des études de prévention à long terme, comme par exemple l étude TNT. En théorie, l élévation du HDL-c sous statine pourrait contribuer à la réduction du risque cardiovasculaire. Ainsi, une analyse récente (16) montre qu un traitement par statine est associé à une régression de l athérosclérose coronaire non seulement lorsque le LDL-c diminue, mais également lorsque le HDL-c est augmenté de plus de 7,5 %. Il reste cependant à démontrer que cet effet sur les HDL se traduit par un bénéfice en termes d événements cliniques. Une méta-analyse des essais réalisés avec les statines n a pas montré de différences en termes de bénéfice clinique entre les divers sous-groupes de patients en fonction de leur taux de HDL-c initial (17). En revanche, et de façon constante, dans les essais de prévention réalisés avec les statines, les patients avec HDL-c bas ont un risque résiduel plus important que ceux avec HDL-c initial élevé (17, 18). Les mécanismes par lesquels les statines agissent sur les HDL sont nombreux (3, 19) : les statines peuvent augmenter aussi bien la production d Apo A1 que le catabolisme des HDL. Les effets varient en fonction de la statine et de la dose avec, en particulier, des effets divergents des statines sur l expression du récepteur SRB1. Les statines diminuent également l activité CETP. En pratique, l effet d une statine sur le taux de HDL-c est difficile à interpréter, et l efficacité du traitement ne se juge pas sur l évolution de ce paramètre. Les fibrates Les fibrates sont des agonistes des PPARα qui augmentent le taux de HDL-c de façon très variable, le plus, souvent de 5 à 20 % (3, 7). Dans une méta-analyse de 50 essais randomisés évaluant divers fibrates (20), l augmentation moyenne de HDL-c est de 10 %. L effet sur le HDL-c dépend surtout des taux de base de TG et de HDL-c, avec une augmentation franche pour les patients avec TG augmentés et/ou HDL-c initial bas. Alors que des essais de prévention cardiovasculaire avec le gemfibrozil avaient montré des réductions significatives des événements cardiovasculaires, des essais plus récents menés avec d autres fibrates comme le bézafibrate et le fénofibrate ont été plus décevants (19). En particulier, dans l étude FIELD (21), le bénéfice du fénofibrate dans une population de diabétiques de type 2 est modeste comparativement à celui observé dans les essais cliniques utilisant des statines. Mais l élévation du HDL-c au terme des 5 ans de traitement n a été que de 2 % dans l étude FIELD. Les mécanismes par lesquels les fibrates modifient les HDL sont nombreux, avec régulation de l expression de plusieurs gènes impliqués dans le métabolisme des lipoprotéines (en particulier, surexpression des gènes de apo A1, apo A2, SRB1 et ABCA1) [19]. De plus, un fibrate augmente l activité de la lipoprotéine lipase et ainsi la lipolyse des lipoprotéines riches en TG, induisant une augmentation de la formation de HDL natives. L acide nicotinique Parmi les traitements actuellement disponibles, l acide nicotinique ou niacine est celui qui est le plus efficace en termes d élévation du HDL-c, avec des augmentations qui peuvent atteindre 30 à 35 % (3). L élévation moyenne du HDL-c est de 15,7 % dans la méta-analyse de 29 essais randomisés évaluant l acide nicotinique ou ses dérivés (20). Les données d efficacité clinique de l acide nicotinique sont encore peu nombreuses, mais, globalement, les divers résultats observés, surtout dans des essais utilisant des marqueurs intermédiaires de l athérosclérose, sont en faveur d un bénéfice clinique (22). En pratique, ce sont surtout les effets secondaires qui limitent l utilisation de la niacine, en particulier les flushs. L identification récente du récepteur de la niacine a permis de mieux comprendre le mécanisme d action et l origine des effets secondaires : les flushs sont liés à la libération accrue de prostaglandine D2, et un antagoniste sélectif du récepteur de la prostaglandine D2, le laropiprant, est en cours de développement dans le but de diminuer l incidence des flushs sous acide nicotinique (22). 163

4 Les mécanismes par lesquels l acide nicotinique élève le taux de HDL-c ne sont pas totalement élucidés : il existe à la fois une augmentation du transport inverse du cholestérol et une diminution du catabolisme des HDL lors d un traitement par niacine. Les thiazolidinediones ou glitazones Les glitazones, agonistes des PPARγ utilisés dans le traitement du diabète de type 2, tendent à augmenter le taux de HDL-c de 5 à 15 % en fonction des études (19). L effet des deux glitazones actuellement disponibles sur le profil lipidique est différent : la pioglitazone élève davantage le taux de HDL-c et abaisse plus les TG que la rosiglitazone (23). Dans l étude de prévention PROactive (24), la dyslipidémie des diabétiques a été améliorée sous pioglitazone, avec élévation du HDL-c de 9 % et abaissement des TG de 13 %. Il est en revanche difficile d attribuer une partie des résultats vasculaires à ces améliorations métaboliques. Le rimonabant Le rimonabant est un antagoniste sélectif des récepteurs endocannabinoïdes CB-1. Ce dérivé a une action centrale, avec diminution des apports alimentaires, et des effets périphériques variés dûs au blocage des récepteurs CB-1 à divers niveaux, en particulier au niveau adipocytaire. Dans les études randomisées du programme RIO, le rimonabant 20 mg a augmenté le HDL-c de 7 à 9 %, avec diminution des TG de 12 à 16 % et amélioration du profil de taille et de densité des LDL (25). Il a été déterminé qu environ 50 % de l effet du rimonabant sur les paramètres HDL-c et TG est indépendant de la perte pondérale, ce qui est en faveur d une action directe sur les récepteurs CB-1 adipocytaires. Le rimonabant semble particulièrement intéressant pour normaliser la dyslipidémie athérogène associée à l obésité abdominale. Des études utilisant soit des critères cliniques, soit des marqueurs intermédiaires de l athérosclérose sont en cours pour évaluer ce nouveau traitement en termes de prévention cardiovasculaire et de prévention de l apparition du diabète de type 2. Les nouvelles approches thérapeutiques De nombreuses nouvelles approches thérapeutiques sont en cours de développement pour agir sur les HDL. L approche la plus mise en avant ces dernières années est l inhibition de la CETP. Les échecs récemment rapportés avec le torcetrapib sont particulièrement riches d informations. En effet, même si l origine des effets néfastes du torcetrapib n est pas encore connue (toxicité propre de la molécule ou toxicité liée à son mécanisme d action) [26], le développement du torcetrapib illustre remarquablement un concept fondamental dans le domaine des HDL : augmenter un taux de HDL-c n est pas l objectif idéal en termes de développement de nouveaux traitements agissant sur les HDL. Il faut prouver que le traitement agit favorablement sur le transport inverse du cholestérol et sur la fonctionnalité des HDL. Un traitement sans effet significatif sur le taux de HDL-c peut avoir des effets antiathérogènes et vasculoprotecteurs. C est toute la difficulté lorsqu il s agit de développer de nouveaux traitements agissant sur les HDL, avec nécessité de réaliser de façon précoce des essais se fixant des objectifs cliniques. L inhibition de la CETP peut rester une stratégie envisageable, mais certainement pour des catégories ciblées de patients. Le développement du JTT 705, second inhibiteur de la CETP, devra tenir compte des enseignements des études réalisées avec le torcetrapib. Les autres approches thérapeutiques potentiellement intéressantes sont le développement de peptides oraux mimant l effet de l apo A1 (comme le D4F), d angonistes du LXR et de modulateurs de l expression des transporteurs ABCA1, ainsi que la possibilité d utiliser des infusions soit de HDL reconstituées à partir d apo A1 ou d apo A1 Milano, soit de HDL délipidées (28). Quelles sont les associations médicamenteuses pouvant être utilisées pour agir sur les HDL en pratique quotidienne? L utilisation d une association d hypolipémiants n a pas pour l instant été validée dans une étude de prévention cardiovasculaire fondée sur des critères cliniques. Plusieurs études sont en cours, dont certaines ayant pour objectif d agir plus spécifiquement sur les HDL et les TG, en complément d un traitement par statine agissant préférentiellement sur les LDL (22, 27). Cette approche est justifiée par le fait que, dans les essais de prévention cardiovasculaire publiés évaluant les statines, le traitement par statine n élimine pas le surrisque induit par un taux de HDL-c bas (18). Les deux approches thérapeutiques prioritaires pour agir sur les HDL et les TG chez un patient non normalisé sous statine sont les associations statine + acide nicotinique et statine + fénofibrate. Un groupe de travail de la NSFA a publié récemment des recommandations sur l utilisation des associations d hypolipémiants chez un patient n atteignant pas l objectif thérapeutique sous monothérapie (29). Ces recommandations insistent sur les conditions à remplir pour décider ou non d une association d hypolipémiants : en résumé, 164

5 chez un patient à haut risque et ayant une bonne observance à une monothérapie bien tolérée, une association est à proposer, après optimisation des mesures hygiénodiététiques, si les objectifs thérapeutiques ne sont pas atteints sur deux dosages successifs, et en tenant compte du terrain du patient. La normalisation du LDL-c reste l objectif prioritaire ; de ce fait, il est proposé, dans ces recommandations (29), de n utiliser une association agissant sur les HDL que pour les patients pour lesquels le taux de HDL-c est inférieur à 0,35 g/l chez l homme et inférieur à 0,40 g/l chez la femme. Dans l avenir, ce sont surtout l étude ACCORD, évaluant l association simvastatine + fénofibrate chez des diabétiques de type 2, et les études AIM-HIGH et HPS2- THRIVE, portant sur des associations statine + niacine, qui doivent préciser pour quel type de patients une association doit être privilégiée plutôt qu une autre. Conclusion En termes de prévention cardiovasculaire, agir sur les HDL est beaucoup plus complexe que diminuer les LDL. Chez un sujet donné, le taux de HDL-c n est pas un indicateur direct de l efficacité du transport inverse du cholestérol et, surtout, la variation du HDL-c sous traitement médicamenteux est difficile à interpréter sans connaissance des mécanismes mis en jeu et des effets sur la fonctionnalité des HDL. De ce fait, pour la pratique clinique, chez un patient à haut risque avec HDL-c bas, les mesures hygiénodiététiques sont à utiliser en priorité (arrêt du tabagisme, augmentation de l activité physique, réduction du poids, etc.). Parmi les traitements hypolipémiants actuellement disponibles, l acide nicotinique paraît être le plus efficace pour élever le HDL-c, les autres alternatives possibles étant les fibrates, les glitazones dans le diabète de type 2, voire le rimonabant dans l obésité abdominale associée ou non à un diabète. Toutes les nouvelles approches thérapeutiques en cours de développement devront être impérativement validées par des études utilisant des critères cliniques ou des marqueurs de l athérosclérose infraclinique. n Références bibliographiques 1. Barter P, Kastelein J, Nunn A, Hobbs R, Future Forum Editorial Board. High density lipoproteins (HDLs) and atherosclerosis: the unanswered questions. Atherosclerosis 2003;168: Gordon DJ, Knoke J, Probstfield JL, Superko R, Tyroler HA. High-density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: the Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation 1986;74: Hersberger M, von Eckardstein A. Low highdensity lipoprotein cholesterol. Physiological background, clinical importance and drug treatment. Drugs 2003;63: Carlquist J, Anderson JL. Inconsistencies in the genetic prediction of HDL-cholesterol versus atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2007;22: Von Eckardstein A, Hersberger M, Rohrer L. 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