L Hypertension Artérielle
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- Vincent Laperrière
- il y a 6 ans
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1 Hypertension Artérielle Hypertension Artérielle Au niveau mondial : Estimations publiées par l OMS En 2005 : 25% de la population adulte 1 milliard d hypertendus 35% dans les pays développés 65% dans les pays en voie de développement En 2025 : 29,2% de la population adulte 1,55 milliard d hypertendus En France : 14,4 millions d hypertendus En France : 14,4 millions de personnes 6,8 millions d hypertendus non traités 7,6 millions d hypertendus traités 1/3 atteint l objectif tensionnel 2/3 en dessous de l objectif tensionnel L Hypertension Artérielle Evolution de la Pression Artérielle avec l âge Optimale Catégorie Classification de la pression artérielle chez l adulte selon l OMS Systolique (mmhg) < 120 et < 80 Diastolique (mmhg) Pression artérielle kpa mmhg Systolique Pression moyenne Diastolique Normale < 130 et < 85 Normale haute et Hypertension Grade 1 Grade 2 Grade ou ou > 180 ou > 110 Âge (années) Conséquences de l Hypertension Artérielle Taux de Mortalité et Hypertension Artérielle RVP Excrétion Na Hypertrophie Ventriculaire gauche Ischémie rénale Hypertension artérielle Artériosclérose, Sclérose des artérioles Encéphalopathie hypertensive Hémorragie Décès Taux de mortalité (homme, délai d observation 20 ans Insuffisance rénale Accident vasculaire Age Infarctus du myocarde Troubles circulatoires périphériques Lésions cérébrales Pression artérielle à 45 ans 132/85 152/95 132/90 162/100 mmhg
2 Évaluation du risque cardio-vasculaire Les médicaments disponibles I- Aucun autre facteur de risque II 1 à 2 facteurs de risque III 3 facteurs de Risque ou plus ou attinte d un organe cible ou diabète Pression artérielle (mmhg) Grade 1 PAS: PAD: Grade 2 PAS: PAD: Grade 3 PAS: >180 PAD: >110 Faible risque Risque moyen Risque élevé Risque moyen Risque moyen Risque élevé Risque élevé Risque élevé Risque élevé Faible risque: probabilité de survenue d une maladie cardiovasculaire dans les 10 ans <15 % Risque moyen: probabilité de survenue d une maladie cardiovasculaire dans les 10 ans de 15 à 20 % Risque élevé: probabilité de survenue d une maladie cardiovasculaire dans les 10 ans >20 % D après ANAES 2000 Les diurétiques thiazidiques et apparentés Diurétiques antagonistes de l aldostérone Les béta-bloquants Les alpha-bloquants Les antihypertenseurs centraux Les inhibiteurs calciques Les vasodilatateurs Les médicaments du système rénine angiotensine Cerveau Inh EC Endothélium vasculaire (EC) Ang II Ang I Vasoconstriction Glande surrénale Vasopressine Antag AT 1 Foie Inh rénine Rein Elimination de Na H 2 O alpha2 globuline synthétisée par le foie 452 acides aminés seul substrat connu de la rénine quantité supérieure à celle de la rénine production est augmentée par -corticoïdes - hormones thyroïdiennes -estrogènes - l inhibition de l ECA
3 : Angiotensin I (10 aa, biologiquement inactif) La réaction catalysée par la rénine est l étape limitative du SRAA Cellules "myo épithélioïdes" Tube proximal Artériole afférente Glomérule Anse de Henle Tube distal Partie corticale Partie médullaire Découverte en 1898 par Tigerstedt et Bergmann Protéine 37 kda, 340 acides aminés Synthèse par les cellules à rénine de l appareil juxta-glomérulaire Epithélium glomérulaire Macula densa Artériole efférente Tube collecteur Appareil juxta-glomérulaire: (cellules myoépithélioïdes) Système sympathique Préprorénine prorénine PA ß1 Na (granule de stockage Sans activité biologique) Ang II - PGI2, PGE L angiotensine I décapepetide sans activité biologique 1.3. L angiotensine I 1.4. L enzyme de conversion de l angiotensine
4 (decapepetide, sans activité biologique) (EC) (octapeptide, biologiquement actif) (EC) carboxypeptidase atome de zinc dans le site catalytique forme membranaire, circulante, testiculaire 1.3. L angiotensine I 1.4. L enzyme de conversion de l angiotensine 1.5. L angiotensine II AT1 Vasoconstriction Hypertrophie Système sympathique Sécrétion d AVP 1.3. L angiotensine I 1.4. L enzyme de conversion de l angiotensine 1.5. L angiotensine II 1.6. L angiotensine III Tube proximal Réabsorption NA Sécrétion d aldostérone Le Sytème - I Aminopeptidase A Aminopeptidase N I (vasoconstricteur) V (biologiquement inactif) Vasculaires (AT1) Surrénaliens (AT1) Inhibiteurs IECs Sartans Antagonistes de l aldostérone
5 Les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IECs) Quelques Inhibiteurs de l enzyme de conversion Cathepsines, Tonines Chymases EC Les Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion (IEC) Faux substrats occupant le site actif de l enzyme Manque de spécificité : bradykinine, substance P, enképhalines Ils réduisent la production d Ang II Enalapril (Renitec ) Ramipril (Triatec ) Captopril (Lopril ) métabolisation hépatique Site de liaison au zinc Site de liaison à l arginine Enalaprilat Ramiprilat R. AT1 IEC Voies de conversion alternatives Effet indésirable : toux sèche Quinapril (Acuitel ) Quinaprilat Concentration rénine plasmatique Activité rénine plasmatique Fosinopril (Fozitec ) Fosinoprilat Le Système - Inhibiteurs de l enzyme de conversion et relaxation médiée par l endothélium Kininogène Bradykinine Peptide inactif vasculaires surrénaliens IECs Les Inhibiteurs de l enzyme de conversion Vasodilatation Au niveau des récepteurs vasculaires Baisse de la PA Effet Intrarénal direct Diminution de l angiotensine II Inhibiteurs de l enzyme de conversion Diminution de la volémie Au niveau surrénalien par baisse de l aldostérone Le Système - Stimulation de la synthèse de prostaglandines vasodilatatrices (PGI2, PGE2) Accumulation de bradykinine par inhibition des kininases II Vasculaires (AT1) Surrénaliens (AT1) Sartans Vasodilatation Baisse de la PA Vasodilatation
6 Sartans Les Antagonistes du Récepteur AT1 (Les sartans) Les Antagonistes des de l (ARA-II, sartans) EC ARA-II R. AT1 Ils bloquent spécifiquement la liaison de l Ang II au récepteur AT1 - relâchement muscles lisses vasculaires - effets mitogéniques - aldostérone et vasopressine Action principale et effets indésirables semblables aux IEC, à l exception de la toux Concentration rénine plasmatique Activité rénine plasmatique Telmisartan (Micardis ) Losartan (Cozaar ) Valsartan (Tareg ) métabolisation hépatique Irbesartan (Aprovel ) EXP 3174 (antagoniste des récepteurs AT 1 ) Candesartan (Atacand ) Eprosartan (Teveten ) Le Système - Antagonistes de l aldostérone Tube distal et tube collecteur rénal Canrénoate de potassium (Soludactone ) canrénone Vasculaires (AT1) Surrénaliens (AT1) Antagonistes de l aldostérone Spironolactone (Aldactone ) D après Turnheim, Le Système - Inhibiteurs Inhibiteurs Les Inhibiteurs de Ils interfèrent avec la première étape du SRA : facteur limitant du système Inhibiteurs EC Spécificité du substrat Ils empêchent la transformation de l angiotensinogène en Ang I Vasculaires (AT1) Surrénaliens (AT1) R. AT1 Grande spécificité envers la rénine Concentration rénine plasmatique Activité rénine plasmatique
7 Inhibiteurs de Aliskiren : Premier Inhibiteur de L aliskiren est le premier inhibiteur de la rénine humaine actif par voie orale b. Mécanisme d action Aliskiren a. Structure CH3O O H 2 N OH O H N CONH 2 L aliskiren se fixe au site actif de la rénine bloquant ainsi le clivage de l angiotensinogène et la libération d angiotensine I. CH3O Description chimique : (2S,4S,5S,7S)-N-(2-Carbamoyl-2-méthylpropyl)-5-amino-4- hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-méthoxy-3-(3-méthoxypropoxy)phényl]-octanamide hémifumarate (C 30 H 53 N ,5 C 4 H 4 O 4 ) (d après GRADMAN AH, KAD R. Renin Inhibition in Hypertension. J. Am. Coll Cardiol 2008; 51: ) Aliskiren : Premier Inhibiteur de Aliskiren : Premier Inhibiteur de c. Résultats d études cliniques Aliskiren en monothérapie - Population HTA légère à modérée versus placebo (672 patients - 8 semaines) c. Résultats d études cliniques Aliskiren en association - Population de patients obèses (IMC 30) et hypertendus avec l hydrochlorothiazide (HCTZ) (460 patients - 12 semaines) 300/25 mg 300/25 mg 10/25 mg 25 mg Pression artérielle diastolique Pression artérielle systolique Classe 1 : IMC 30-34,9 Classe 2 : IMC 35-39,9 Classe 3 : IMC 40 OH BH, CHUNG J, KHAN M, KEEFE DL, SATLIN A. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependant efficacy and placebo tolerability in patients with hypertension. Poster 1027 presented at the American College of Cardiology 2006, March, Atlanta, USA. PRESCOTT MF, BOYE SW, LE BRETON S, KEEFE DL, JORDAN J. Antihypertensive efficacy of the direct renin inhibitor aliskiren when added to hydrochlorothiazide treatment in patients with extreme obesity and hypertension. J Am Coll Cardiol 2007 ; 49 (9) : 370A P Aliskiren : Premier Inhibiteur de Aliskiren : Premier Inhibiteur de d. Synthèse des études cliniques Effets sur les composants du SRA et l Activité Plasmatique Ang I Ang II IEC Concentration ARP Bradykinine Sartans Inhibiteurs e. Avantages potentiels par rapport aux IEC et aux Sartans Grande spécificité de la rénine pour son substrat Interférence avec l étape initiale et limitante du SRA Suppression des inconvénients des IEC Toux sèche (accumulation bradykinine, substance P) Existence des voies alternatives de production de l angiotensine II Activité rénine plasmatique Suppression des inconvénients des sartans Activité rénine plasmatique Suppression de l activité rénine plasmatique même en présence d une concentration en rénine plasmatique
8 Aliskiren : Premier Inhibiteur de Les perspectives. f. La spécialité RASILEZ Traitement de l HTA essentielle 150 mg ou 300 mg (1 prise par jour) Aucun ajustement de posologie nécessaire en cas d insuffisance rénale, d insuffisance hépatique et chez les patients de plus de 65 ans Précautions : - patients recevant d autres médicaments inhibant le SRA - patients ayant une fonction rénale altérée ou un diabète risque d hyperkaliémie (à surveiller) Rôle hormonal de la rénine et pro-rénine? La rénine et la pro-rénine se lient à un récepteur (P)RR qui jouerait un rôle dans le remodelage tissulaire Métabolites de l angiotensine II I récepteurs AT1, AT2 et AT4 V récepteurs AT4 Angiotensine 1-7 récepteurs Mas Rôle des récepteurs AT2, AT4 et Mas? Effet indésirable le plus fréquent : diarrhée (2,4 % contre 1,2 % placebo) Incidence globale comparable à celle du placebo
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