Résistance d Aspergillus aux antifongiques azolés

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1 Résistance d Aspergillus aux antifongiques azolés Académie Nationale de Pharmacie Mercredi 16 septembre 2015 Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH Service de Parasitologie-Mycologie Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris Faculté de médecine, Université Pierre et Marie Curie Paris 6 Centre d'immunologie et des Maladies Infectieuses, CIMI-Paris

2 LES INFECTIONS FONGIQUES Levures et champignons filamenteux Candida, Aspergillus Infections opportunistes Greffé de moelle ou d organes solides Corticothérapie Patients de réanimations Morbi-mortalité importante Coût / surcoût élevé

3 EMERGING FUNGAL THREATS TO ANIMAL, PLANT AND ECOSYSTEM HEALTH Chauvesouris Geomyces destructans Magnaporthe oryzae Riz Batraciens Blé Batrachochytrium dendrobatidis Puccinia graminis Tortues Fusarium solani Abeilles Fischer et al ; Nature 2012 Coraux Aspergillus sydowii Nosema species

4 LES Aspect médical Aspect environnemental Aspect socio-économique Paroi 4 classes d antifongiques utilisées pour les infections invasives Échinocandines Gow et al ; Nat Rev Microbiol Membrane Azolés Polyène = amphotéricine B Flucytosine (1 molécule) Synthèse de l ADN

5 CLASSES LES PLUS VENDUES À L HÔPITAL Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé : Antimycosiques à usage systémique : 8 ème position (en valeur) Part de marché : 177 M euros (2,9%) Rapport ANSM ; juin 2014

6 Rapport ANSM ; juin 2014 LES MYCOSES SPECIALITES LES PLUS VENDUES À L HÔPITAL en valeur 15ème position : Cancidas 23ème position : Vfend

7 PRIX DES À L AP-HP Tarif journalier pour un traitement curatif, patient de 65 kg en euros ,33 0, Données : E. Guiller, Pharmacie PSL

8 LES ASPERGILLOSES Aspergillus : champignon de l environnement présent dans l air Aspergillose invasive : 10% des immunodéprimés Aspergilloses chroniques : 3 millions d individus touchés Première ligne de traitement et prophylaxie = azolés Itraconazole, voriconazole, posaconazole Park and Mehrad, Clin Microbiol Rev 2009 Aspergillose invasive ; patient AGMO Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013

9 LES TRIAZOLES Inhibiteur de la 14-α lanostérol déméthylase itraconazole voriconazole isavuconazole posaconazole

10 MÉCANISMES D ACTION DES AZOLÉS

11 EMERGENCE DES RESISTANCES AUX AZOLES Curr Opin Infect Dis 2013 PLoS Pathog 2013

12 EVOLUTION DES PROFILS DE RESISTANCE Jusqu aux années 2000 Cas sporadiques survenant chez des patients traités au long cours A partir de 2007 Plusieurs cas chez des patients n ayant pas reçu d antifongiques triazolés Isolats porteurs de la mutation TR 34 : répétition en tandem dans la région promotrice du gène cyp51a codant pour la sterol 14- α-demethylase augmente l expression du gène + L98H = substitution en acides aminés : leucine / histidine Verweij et al, NEJM 2007

13 LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES Isolats environnementaux : mutation TR 34 /L98H majoritaire 99% des inhibiteurs de déméthylase (25 types d azolés) sont utilisés dans l agriculture Résistance croisée entre itraconazole, voriconazole et posaconazole ainsi qu avec 6 azolés utilisés dans le milieu agricole Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013 Van der Linden et al, Clin Infect Dis 2013 voriconazole

14 LIEN ENTRE RESISTANCE ET FONGICIDES AGRICOLES En Hollande, > 30 de fongicides/herbicides autorisés dont 19 azolés Même profil de résistance entre nouveaux fongicides agricoles et médicaments triazolés Snelders et al, PLoS One 2012

15 EXPANSION CLONALE 255 isolats obtenus en Europe Moins de variabilité génétique au sein des isolats porteurs de TR 34 /L98H Camps et al, J Clin Microbiol 2012 Chowdhary et al, PLoS Pathog 2013 Mavridou et al, PLoS One 2013

16 EN FRANCE Peu d études % variable selon la population 1,1% (hématologie) et 4,6-8% (mucoviscidose) Étude RADAR (Risk in aspergillosis detection of azole resistance) Prospective nationale 12 centres La Pitié-Salpêtrière Septembre 2013-septembre 2014 : 45 résistants / 319 isolats (14,1%) Alanio et al ; J Antimicrob Chemother 2011 Morio et al ; J Antimicrob Chemother 2012 Burgel et al ; Antimicrob Agents Chemother 2012

17 Mavridou et al ; PLoS 2013 LES MYCOSES - Effets de la mutation sur le champignon? Pas de «fitness cost» Pas de modification dans la croissance Pas de différence de virulence Sporulation accrue (en présence de fongicide) Peu probable que les souches résistantes disparaissent d elles-mêmes Doukas et al, Fungal Genet Biol 2012

18 - Apparition de champignon pathogènes humains (Aspergillus) résistants aux antifongiques azolés En lien avec l utilisation d antifongiques azolés dans le monde agricole Conséquences importantes sur la prise en charge des patients atteints d aspergilloses Renforcer la surveillance épidémiologique Utiliser chez les patients des bithérapies antifongiques? Envisager une réflexion commune sur l utilisation des azolés dans le domaine agricole

19 Résistance d Aspergillus aux antifongiques azolés Académie Nationale de Pharmacie Mercredi 16 septembre 2015 Dr Arnaud FEKKAR, MCU-PH Service de Parasitologie-Mycologie Hôpital de La Pitié-Salpêtrière, Paris Faculté de médecine, Université Pierre et Marie Curie Paris 6 Centre d'immunologie et des Maladies Infectieuses, CIMI-Paris