Cancers gynécologiques : ovaire et endomètre

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1 Cancers gynécologiques : ovaire et endomètre Nouvelles classifications histologiques et moléculaires du cancer de l ovaire Dr Corinne JEANNE, Pathologiste CFB, le

2 Tumeurs de l ovaire : avancées récentes Classification OMS : Classification FIGO : Nouvelle version 2014 Rôle pronostique Dénominations précises et conformes à la nomenclature Dialogue clair entre pathologistes Echanges clairs entre pathologistes et cliniciens Anciennes appellations / synonymes source de confusion et à l origine d un certain nombre de relectures peut-être inutiles Carcinogenèse ovarienne : théories et apport de la biologie moléculaire Voies de carcinogenèse : type 1 / 2 Cancers ovariens : au moins 5 maladies distinctes Prédisposition génétique (5 à 10% des cancers de l ovaire)

3 Tumeurs Ovaire Classification OMS Tumeurs épithéliales % de l ensemble des néoplasmes ovariens Bénigne / Borderline ou Proliférante atypique / Maligne 7 sous-types histologiques Tumeurs germinales : 30 % des T. primitives ovariennes Tumeurs germinales Tératomes monodermiques ou avec transformation maligne Tumeurs du stroma gonadique et des cordons sexuels : 8% Tumeurs secondaires : 6 à 10%

4 Ovaire Tumeurs épithéliales : types histologiques OMS 2003 OMS 2014 Séreux : Grading de Silverberg Brenner : B, BL, M, CC transitionnelles Mucineux : Intestinal, endocervical Endométrioïde Cell. claires C. indifférencié Séreux : 50 à 70% (40%) Haut grade (CC transitionnelles) Bas grade Brenner : B, BL, M Mucineux : 5 à 10% Séro-mucineux Endométrioïde : 10 à 25% (20%) Cell. claires : 5% C. indifférencié

5 Tumeurs du stroma gonadique et des cordons sexuels OMS 2003 OMS 2014 Granulosa stroma cell tumors Granulosa cell tumor : adult / juvenile GCT Stromal cell tumor : thecoma, fibroma, fibrosarcoma, fibroma with minor sex cord element, sclerosing stroma tumor, signet ring stromal tumor Sertoli stromal cell tumors Sertoli-Leydig cell tumor : well / intermediate / poorly differenciated, retiform, with heterologous element Sertoli cell tumor Sex cord stromal tumors mixed / unclassified SCAT Gynandroblastoma Sex cord stromal tumor NOS Steroid cell tumors Pure stromal cell tumors : Thecoma Fibroma Fibrosarcoma Sclerosing stromal tumor Signet ring stromal tumor Microcystic stromal tumor Leydig cell tumor Steroid cell tumors : benigne / malignant Pure sex cord tumors : Granulosa cell tumor : adult / juvenile GCT Sertoli cell tumor SCAT Mixed sex cord stromal tumors / unclassified : Sertoli-Leydig cell tumors : well, moderately, poorly diff, retiforme, heterologous elements Sex cord stromal tumors unclassified : gynandroblastome

6 Ovaire : tumeurs germinales OMS 2003 OMS 2014 TG primitives Tératomes pluritissulaires purs : Mature Immature Tératomes monodermiques : Goître Carcinoïde PNET Tératomes cancérisés : carcinome épidermoïde Tumeurs mixtes : germinal / gonadoblastome Tumeurs germinales : Dysgerminome Tumeur vitelline Carcinome embryonnaire Choriocarcinome non G Tératome mature +++ Tératome immature TG mixte Tératomes monodermiques ou avec transformation maligne : Struma ovarii Carcinoïde Tumeur neuroectodermique Tumeur somatique maligne sur kyste dermoïde (carcinome malpighien)

7 T. épithéliales de l ovaire : nomenclature T. bénignes : (cyst)adénome / (cyst)adénofibrome +/- territoires proliférants (< 10%) T. proliférantes atypiques (borderline) : APST / APMT : séreuse / mucineuse Au moins 10% de territoires proliférants +/- micro-invasion : 1 ou plusieurs foyers < 5 mm T. malignes : (cyst)adénocarcinome Invasion : foyer(s) à partir de 5 mm

8 T. épithéliales non séreuses de l ovaire : nomenclature Mucineuses : type intestinal Spectre lésionnel : T. hétérogènes : +++ échantillonnage Sont des lésions pré-invasives Eliminer une métastase +++ Carcinome intra-épithélial / micro-invasif (Scully 1998) Carcinomes invasifs : type expansif / infiltrant (Lee, Scully 2000) Séro-mucineuses : Autres : > 2 contingents d origine müllérienne (> 10%) Séreux / mucineux cervical +/- endométrioïde / C. transitionnelles / C. malpighiennes Endométrioïde, Cell claires, Cell transitionnelles (T. Brenner)

9 Tumeurs épithéliales séreuses : nouvelles entités T. séreuse bénigne T. proliférante atypique (APST) = séreuse borderline : Entité à part entière (évolution rare vers le carcinome) Forme classique : Foyer cribriforme / micropapillaire < 10% ou foyer < 5 mm APST variante micro-papillaire : pronostic péjoratif = carcinome séreux micro-papillaire non invasif = carcinome séreux de bas grade non invasif 1 ou plusieurs foyers invasifs < 5 mm T. malignes : 2 entités distinctes : Carcinome séreux de bas grade invasif (LGSC) : p53 non mutée Mutations fréquentes KRAS, BRAF Carcinome séreux de haut grade invasif (HGSC) : +++ Mutations p53 Micropapillary serous carcinoma : Katabuchi 1998, Eichhorn 1999, Gras

10 Carcinomes ovariens : Sous-types histologiques et impact pronostique +++ Echantillonnage macroscopique +++ Morphologie +++ Immunohistochimie : Expression de Wt1 : spécifique des tumeurs séreuses (marquage nucléaire diffus dans 80 à 90% des cas) et diagnostic différentiel avec les tumeurs endométrioïdes (Wt1 -) Carcinomes mucineux : profil «digestif» fréquent CK7+ CK20+ RH- Wt1- et CA125- Carcinomes à cellules claires : HNF1 beta + (95%) Wt1- P53- PAX8 marqueur mullérien Grade histo-pronostique : Morphologie et type histologique Architecture Atypies cyto-nucléaires

11 Carcinomes séreux, Formes différenciées : ressemble à la cellule épithéliale tubaire Architecture glandulaire, papillaire ou solide WT1+ PAX8+ Intérêt de P53 : HG / BG +/- Calcosphérites CJ, CFB,

12 Carcinomes séreux Grading de Silverberg (2000) : Grading simplifié de Anderson : Architecture, atypies et mitoses Distinction en 3 grades Analogie avec le grading SBR sein Degré d atypies et index mitotique Carcinome séreux de haut grade : 85 à 90% STIC précurseur? Atypies +++ > 12 mitoses / 10 HPF P53 muté +++ Carcinome séreux de bas grade : 10 à 15 % APST +/- associée Carcinome séreux micro-papillaire précurseur? Absence de pléomorphisme nucléaire Index mitotique faible < 12 mitoses/10 HPF Absence de mutation de P53

13 Carcinome endométrioïde Photo Morphologie comparable à celle d un ADK de l endomètre +/- contingent à cell claires Endométriose associée dans 23 à 42% des cas Rôle de précurseur? RO + RP + Grading FIGO des cancers de l endomètre : Architecture tumorale Atypies cyto-nucléaires +++ Rechercher localisation endomètre Instabilité micro-satellitaire +++ : Lynch?

14 Carcinomes mucineux, Type séro-mucineux ou endocervical A partir APMT séro-mucineuse Kyste endométriose Type intestinal +++ Hétérogénéité Piège : métastase ovarienne Pronostic --- Chimiorésistance

15 Carcinome à cellules claires Photo Tumeurs de haut grade (Type 2) dans l OMS 2014 Noyaux en clou de tapissier Coloration du PAS : marquage cytoplasmique HNF1-B : peu fiable? Svt associé aux autres types histologiques Pronostic --- Rôle de l endométriose?

16 Classification histo-moléculaire des carcinomes ovariens

17 Apport de la biologie moléculaire Compréhension des voies de carcinogenèse Bas grade Haut grade HG? Peu sensible aux platines Sensible aux platines +++ Rechutes +++

18 Apport de la biologie moléculaire Compréhension des voies de carcinogenèse (Kyste d inclusion, foyer d endométriose) (STIC) +++ Démantèlement des mutations et classification en deux groupes Valeur pronostique --- selon plusieurs études : type I très hétérogène Maladie très hétérogène avec des spécificités moléculaires : implications pronostiques et thérapeutiques Nouvelles hypothèses concernant les voies de cancérogenèse ovarienne Remise en cause du rôle de l épithélium ovarien de surface Rôle du revêtement mullérien (trompe, endomètre, jonction tubo-mésothéliale)? Shih, Kurman 2004, Singer, Kurman 2002

19 Carcinomes ovariens : 5 types de maladies distinctes Lynch? Prat 2012

20 , CJ, CFB, 06/01/17

21 Cancérogenèse ovarienne : des théories successives à l apport de la biologie moléculaire Théorie de l ovulation incessante (Fathalla 1971) et des kystes d inclusion corticale : Cellules carcinomateuses issues de l épithélium ovarien de surface Incidence plus élevée de cancers ovariens chez les nullipares Rôle protecteur des grossesses, de l allaitement, de la contraception oestro-progestative Kystes d inclusion corticale et transformation tumorale? Hypothèse hormonale : hyperandrogénie et hyperostrogénie relative (sur-risque) Théorie de l inflammation chronique : Endométriose.. Rôle protecteur de la ligature tubaire et de l hystérectomie Origine tubaire? Hypothèse apparue au début des années 2000 Similitudes morphologiques entre les cancers ovariens séreux et l épithélium du système müllérien primaire Revêtement tubaire (pavillon) : Site d origine du cancer?

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23 Lésions tubaires in situ (STIC), Similitudes morphologiques entre les carcinomes séreux et l épithélium tubaire Système müllérien primaire Salpingectomie prophylactique chez des patientes BRCA mutées : Serous tubal intra-epithelial carcinoma (STIC) : Piek 2001 Carcinomes séreux HG occultes TILT : Lésion tubaire intra-épithéliale en transition +++ P53 et Ki67 Continuum lésionnel et «signature P53» STIC : trouvé dans 67% et 49% des carcinomes séreux ovariens/péritonéaux Pavillon / trompe : point de départ?

24 Cancer sein-ovaire et prédisposition génétique Altérations génétiques constitutionnelles et transmissibles Entre 5 et 10% des cancers sein-ovaire Age de survenue plus précoce, bilatéralité, +/- cancer du sein associé Recherche mutation BRCA 1 et 2 : Sd sein-ovaire Gènes impliqués dans la réparation de l ADN 2 à 5% des patientes Transmission AD < 70 ans : Carcinome ovarien (sauf mucineux et forme frontière), isolé ou familial À partir de 70 ans : si cancer sein ou ovaire (femme apparentée au 1 er degré ou homme apparenté au 2d) +++ Carcinome séreux HG / intérêt des anti-parp Surveillance des patientes mutées : Chirurgie prophylactique Recherche Sd de Lynch (HNPCC) : instabilité micro-satellitaire : Antécédent personnel ou familial de cancer de l endomètre ou du colon Gènes du système d identification et de réparation des mésappariements de l ADN : MLH1 et MSH2, MSH6 et PMS2 / Sd HNPCC +++ Carcinome endométrioïde Sous-représentation des tumeurs mucineuses T. Borderline et Carc. Cell. transitionnelles : mutations BRCA1 décrites J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003, 32, 2 : CJ, CFB,

25 TMRO : Pathologistes référents et relecture Laboratoires ACP privés/hospitaliers Avis /relecture RCP / TMRO Blocs, lames et CRH initial CFB : centre expert régional Dr L. MOISE Oncologue Inclusion des patientes dans la base Dr C. JEANNE Pathologiste Déclaration cas à l ARC GINECO CRH initial et CR expert régional Centres experts nationaux Relecture cas difficiles / discordants

26 TMRO : relecture protocolaire Tumeurs séreuses borderline avec implants invasifs / autres tumeurs borderline Tumeurs mucineuses bordeline et invasives Tumeurs du stroma et des cordons sexuels Tumeurs germinales ADK à cellules claires Tumeurs carcinoïdes sur struma ovarii Tumeurs à petites cellules avec hypercalcémie Autres tumeurs rares de l ovaire : Carcinosarcome T. séreuses de bas grade T. à cellules transitionnelles T. de Brenner malignes

27 Réseau TMRO : Pathologistes référents : nouvelles classifications OMS et FIGO CR de relecture : «Il s agit d une tumeur rare de l ovaire qui fait l objet d une déclaration systématique dans le Réseau national des tumeurs malignes rares de l ovaire de l INCa. Il est recommandé que la prise en charge soit effectuée dans le cadre d une RCP spécialisée dont la liste est accessible sur le site internet dédié» Déclaration des cas au fur et à mesure et enregistrement rapide dans la base «version v3» : CRH initial et relecture Analyse de conformité des diagnostics et harmonisation des qualifications de discordance Réunions de relecture au microscope multi-tête Exhaustivité du recueil des cas?

28 Nouvelles classifications histologiques et moléculaires des cancers de l ovaire : conclusion Du cancer épithélial de l ovaire Aux cancers épithéliaux avec une morphologie, des anomalies moléculaires et un pronostic très différents! Majorité des carcinomes ovariens dériveraient du revêtement mullérien et non pas de l ovaire! Classifications OMS et FIGO : nouvelles versions 2014 Entités nouvelles et implications pronostiques +++ Analyse morphologique et IHC Caractérisation moléculaire Implications pronostiques et thérapies adaptées +++ Travaux de recherche et protocoles TMRO : réseau des pathologistes référents