Les antiépileptiques. UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 19/09/2013 L3

Transcription

1 Les antiépileptiques UE Neurosensoriel-Pharmacologie Michel ANDREJAK 19/09/2013 L3

2 Introduction : l épilepsie Pathologie généralement chronique. Syndrome caractérisé par l activation subite, intense et simultanée d un grand nombre de neurones survenant par accès («décharges neuronales») Liée à l altération de fonctions neuronales se traduisant par des décharges paroxystiques dans le cortex cérébral Taux incidence + élevé enfance et sujet âgé pers. en France pers. dans le monde 50 nouveaux cas / pers. /an idiopathiques+ nombreuses causes : tr. métaboliques, tumeurs cérébrales, hyperthermie, infections (méningites), hypoxie, médicamenteuses (parfois lors d un sevrage ex: benzodiazépines).

3 Introduction : les antiépileptiques Pas de propriétés curatives = Médicaments symptomatiques action sur la crise (mais brève) seulement si crises répétées et prolongées Prévention des accès épileptiques ++++ Buts du traitement : contrôler ou la fréquence des crises en limitant les effets indésirables (traitement prolongé)

4 Rappel physiopathologique Hyperexcitabilité neuronale paroxystique décharges anormales de potentiels d action (PA) au niveau de neurones (instabilité de leur potentiel de repos) : foyer de cellules hyperexcitables survenue de crises convulsives = déséquilibre entre activité système inhibiteur GABAergique Activation de systèmes excitateurs (AAE essentiellement acide glutamique)

5 Rappel physiopathologique : crise d épilepsie Deux grands types Partielles : groupe de neurones = manifestations focales Sans altération de la conscience : crise partielle simple Avec altération de la conscience : crise partielle complexe Généralisées : ensemble des neurones du cerveau Perte de la conscience brève : absence (petit mal) Perte de la conscience prolongée avec activités motrices convulsives : crise généralisée tonicoclonique (grand mal) + état de mal épileptique : succession de crises ininterrompues = seule indication d un traitement à la phase aiguë

6 Rappel physiopathologique GABA : acide gamma aminobutyrique Principal NT inhibiteur Liaison au récepteur postsynaptique GABA-A entrée de Cl - dans la cellule par le canal Cl - hyperpolarisation AA excitateurs : Acide Glutaminique, Acide Kaïnique et Acide Aspartique Fixation sur l un des 3 principaux récepteurs dont récepteurs NMDA (N méthyl D aspartate)=agoniste synthétique sélectif = canal ionique dont la stimulation par le glutamate provoque l entrée de Na + et Ca 2+

7 Les antiépileptiques de 1910 à 1970 : 6 médicaments Phénobarbital et primidone phénytoïne carbamazépine valproate de sodium éthosuximide depuis 1990 : > Mais l existence des antiépileptiques ne règle pas le problème de l épilepsie 1/3 des cas : épilepsies rebelles au traitement médicamenteux

8 Les antiépileptiques 1 ère génération Phénobarbital 1912 Phénytoïne 1938 Primidone 1953 Carbamazépine 1960 Ethosuximide 1962 Valproate de sodium ème génération Vigabatrin 1990 Gabapentine 1994 Felbamate 1995 Lamotrigine 1995 Tiagabine 1997 Topiramate 1998 Oxcarbazépine 2000 Lévétiracétam 2001 Rifunamide 2008 Lacosamide 2009 Stiripentol 2009

9 Traitement de l épilepsie But : prévenir la survenue des crises Si possible en monothérapie et si nécessaire en association Hétérogénéité des formes d épilepsie AE ne sont pas tous efficaces dans toutes les formes Remarque : certains de ces méd sont utilisés aussi dans Traitement de fond de la migraine : topiramate Régulateurs de l humeur : valproate, carbamazépine, lamotrigine Traitement de douleurs neurogènes : carbamazépine, gabapentine

10 Mécanismes d action des AE But = bloquer l hyperexcitabilité neuronale (stabilisation de leur potentiel membranaire) En renforçant l activité inhibitrice GABAergique Activation du récepteur GABA (barbituriques, benzodiazépines, topiramate) Inhibition GABA transaminase (ex : vigabatrin) Inhibition de la recapture conc. Cérébrale (ex : tiagabine) En inhibant l activité excitatrice du système glutamatergique Indirectement : inhibition des canaux sodiques voltagedépendants Inhibition directe libération glutamate (ex : lamotrigine) Antagonistes des récepteurs en particulier ceux au NMDA ex : topiramate En modifiant la conductance ionique (canaux Na + ou Ca 2+ ) : barbituriques, valproate, phénytoïne

11 Mécanismes d action des AE

12 Pharmacocinétique générale des AE Bonne biodisponibilité orale % fixation aux protéines plasmatiques variable sans forte affinité pas de conséquences pour interaction médicamenteuse Métabolisme hépatique nombreuses interactions médicamenteuses Elimination rénale et/ou biliaire des métabolites

13 Interactions pharmacocinétiques Les anti-épileptiques peuvent modifier le métabolisme d autres médicaments Inducteurs enzymatiques phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne Mais peuvent être aussi auto-inducteurs = baisse de la t½ lors des traitements chroniques Inhibiteurs enzymatiques acide valproïque, felbamate, topiramate Le métabolisme des anti-épileptiques peut lui-même être modifié par des inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques (ex : médicaments, millepertuis, jus de pamplemousse)

14 Inhibition du CYP 3A4 par le jus de pamplemousse: Effet sur les concentrations sériques de CBZ CBZ + jus pamplemousse CBZ Concentration CBZ (mg/l) Temps (heures) Garg et al. Clin Pharmacol Ther. 1998;64:

15 Interactions pharmacocinétiques Attention à rechrcher systématiquement surtout pour les A-E surtout les plus anciens++++ Pour les associations d A-E Risque d inefficacité des œstro-progestatifs (phénobarbital, CBZ) Prendre en compte lors instauration CO Risque de d efficacité des antivitamines K et de nombreux médicaments (ex : curares, immunosuppresseurs )

16 Surveillance du traitement Efficacité : jugement clinique absence ou persistance des crises Dosage plasmatique posologie optimale indispensable pour évaluer l observance au traitement ++ si associations médicamenteuses, si doute sur l observance, effets indésirables Surveillance biologique (hépatique, hémato, ionique) indispensable pour le felbamate Surveillance spécifique : vigabatrin (champ visuel)

17 Antiépileptiques classiques = «anciens» Phénobarbital et primidone Phénytoine Carbamazépine Valproate de sodium Médicaments qui restent les plus utilisés

18 Phénobarbital Mécanisme d action Agoniste d une SU du complexe récepteur du GABA-A Indication 1er médicament utilisé Reste encore largement utilisé traitement de la crise généralisée (surtout) de la crise partielle dans le

19 Phénobarbital Spécialités Seul : Gardénal + caféine : Alepsal Administration : orale, pf, iv (pour le Gardénal pour état de mal épileptique surtout ) Particularités pharmacologiques effet inducteur enzymatique marqué phénomènes de sevrage (dépendance physique) Éviter l arrêt brutal du traitement si traitement de plus de 3 mois Interactions médicamenteuses nombreuses Saquinavir, lopinavir, ritonavir risque de efficacité des antiprotéases par métabolisme hépatique Ifosfamide risque de neurotoxicité par du métabolisme hépatique Contraceptifs oraux

20 Phénobarbital Pharmacocinétique Absorption digestive lente Forte diffusion tissulaire (lipophilie) Métabolisme + excrétion rénale Dans les urines 70 % de métabolites (inactifs) et 30 % force active Longue t½ : 84 à 160 h chez l adulte moins chez l enfant Grossesse : utilisation possible (très peu de risque de malformation). Risque d hémorragie néo-natale.

21 Phénobarbital Effets indésirables Somnolence, sédation Association avec la caféine Chez le sujet âgé, confusion, troubles mnésiques et cognitifs Carence folates, vit K ( anémie mégaloblastique) Effets liés au pouvoir inducteur Inactivation d autres molécules Augmentation gamma GT sans signification clinique Très rares maladie de Dupuytren (rétraction de l aponévrose palmaire) Contre indications Porphyrie (risque d induire des crises) Insuffisance respiratoire sévère

22 Primidone Mysoline 2 métabolites actifs : le principal est le phénobarbital Quasi plus utilisée Mêmes indications que phénobarbital

23 Phénytoïne Spécialités Dihydan : Phénytoine (forme orale) Dilantin : Phénytoine (forme injectable) et Pro-dilantin : fosphénytoïne (iv) phénytoïne réservés au traitement de l état de mal Mécanisme d action blocage des canaux sodiques Indication Crises tonico-cloniques généralisées ou partielles Pas d efficacité dans les absences

24 Phénytoïne : Mode d action Na + état inactif ouverture et passage de Na+ sous l'effet du potentiel d'action Na + état à la phase réfractaire maintien du canal dans cette configuration Na +

25 Phénytoïne Particularités pharmacologiques effet inducteur enzymatique Demi-vie (0-48h) + cinétique non linéaire (métabolisme hépatique saturable) Interactions médicamenteuses nombreuses Effets indésirables nombreux Neurologiques corrélés avec taux sanguins syndrome cérébelleux (ataxie, nystagmus ) Hypertrophie gingivale fréquente (50 %) Hématologiques : rares thrombopénie, leucopénie Adénopathies pseudolymphomateuses Cutanés (acné, pigmentation) Hépatiques (cholestase) Contre-indications : porphyrie

26 Phénytoïne Maniement difficile Dosage plasmatique Régulièrement Intérêt ajustement posologique (cinétique non linéaire) interactions médicamenteuses surveillance effets indésirables vérification de la compliance Surveillance régulière NFS, gencives et peau

27 Carbamazépine Spécialités: Tégrétol : cp et suspension buvable Forme LP la + utilisée (cp sécables) Seulement voie orale Mécanisme d action blocage des canaux sodiques Indication : épilepsies partielles surtout + épilepsies tonico-cloniques

28 Carbamazépine Particularités pharmacologiques Effet auto inducteur enzymatique Très nombreuses interactions répertoriées (inducteur) dont contraception orale Grandes fluctuations intra et inter individuelles Effets indésirables : tolérance habituellement bonne Cutanés allergiques Neurologiques : somnolence, vertiges, céphalées, confusion Hématologiques : leucopénie, thrombopénie hyponatrémies Contre-indications Bloc auriculo-ventriculaire Traitement par IMAO non sélectifs Porphyrie aiguë

29 Valproate de sodium Mécanisme d action Multiple et complexe Inhibition de canaux sodiques, facilitation de la transmission GABAergique Indication traitement de référence de toutes les formes d épilepsies en particulier crises généralisées (disparition dans 80% des cas) mais aussi épilepsies partielles et absences Spécialités Dépakine, Micropakine LP Forme sirop, solution buvable, cp gastro résistants Forme insectable Demi-vie 8-20h

30 Valproate de sodium Effets indésirables Digestifs : nausées, vomissements Alopécie Céphalées, insomnie Prise de poids Pancréatite (rare, parfois sévère) Peu graves mais observance Hépatite aigue parfois mortelle (exceptionnellement). Souvent élévation transitoire et isolée des transaminases Installation insidieuse de Syndromes parkinsoniens et de troubles cognitifs (patients âgés) Hyperammonémie, rares hyponatrémies Risque tératogène (spina bifida et fente faciale et palatine)

31 Valproate de sodium Contre indications ATCD d hépatite médicamenteuse, hépatite aigüe ou chronique Porphyrie hépatique Eviter lors de la grossesse (seulement inefficacité ou intolérance des autres AE) Contraception chez les femmes en âge de procréer Interactions médicamenteuses par inhibition enzymatique (et non induction)

32 Anciens antiépileptiques et tératogénicité Taux global de malformation X 2 ou 4 Face (fentes faciales), cœur, crâne, appareil génital, défaut de fermeture du tube neural (spina bifida) Surtout valproate (qui est déconseillé en cas de grossesse) Epilepsie = rôle possible dans la survenue des malformations Prévention Acide folique 5mg/j 1 mois avant et 2 mois après la conception Davantage répartir les prises, privilégier les formes LP

33 Benzodiazépines Mécanisme d action R GABA A Indications état de mal épileptique IV Épilepsies sous toutes ses formes (souvent en association) 3 BZD ont une AMM dans l épilepsie Valium Diazepam per os ou iv Rivotril Clonazepam per os ou iv (maintenant la seule indication de cette BZD) Urbanyl Clobazam per os Action rapide (moins de 4 min après iv ou intrarectale) Effets indésirables : ceux des benzodiazépines (cf cours sur anxiolytiques et hypnotiques)

34 Autres antiépileptiques Oxcarbamazépine Vigabatrin Gabapentine Prégabaline Felbamate Tiagabine Topiramate Lamotrigine Ethosuximide

35 Oxcarbazépine Trileptal cp sécables, suspension buvable Structure proche de celle de la carbamazépine Epilepsies partielles secondairement généralisées ou non Moins d interactions médicamenteuses (moins inducteur) Moins de réactions allergiques hyponatrémies fréquentes surtout pt âgé (2,5 %)

36 Vigabatrin : Sabril Mode d action inhibe GABA transaminase taux de GABA Indications : épilepsies rebelles (surtout ép. partielles), spasmes infantiles Particularités pharmacologiques Pas interactions avec autres AE Effet prolongé car blocage irréversible de l enzyme Effets indésirables ophtalmotoxicité (pouvant être irréversible) rétrecissement concentrique du champ visuel chez 1/3 des patients par toxicité rétinienne contrôle avant et tous les 6 mois Tr neuropsychiques

37 Gabapentine : Neurontin Mode d action Structure proche de celle du GABA majore l action inhibitrice du GABA + influx calcium canaux voltage-dépendants Indications: épilepsies partielles (+neuropathies périphériques) Particularités pharmacologiques pas interactions avec autres AE ½ vie courte : 6h 3prises /j Effets indésirables céphalés, somnolence +++.

38 Prégabaline (Lyrica ) Analogue du GABA Epilepsies partielles + douleurs neuropathiques périphériques et troubles anxieux généralisés EI proches de ceux de la gabapentine

39 Felbamate : Taloxa Mode d action Action faible sur voies GABA et glutamate + canaux voltage-dépendants (calciques et sodiques) Action sur l excitabilité membranaire dite «use-dependant» bloque préférentiellement les cellules excitées de façon répétitive Indication très limitée (centres spécialisés) Réservé formes graves d épilepsie syndrome de Lennox-Gastaut Particularités pharmacologiques ½ vie 24H Effets indésirables : graves Hépatite Aplasie médullaire

40 Tiagabine : Gabitril Mode d action Inhibiteur de recapture neuronale du GABA Epilepsies partielles Particularités pharmacologiques Pas interactions avec autres AE Effets indésirables insomnie, humeur dépressive, risque suicidaire

41 Topiramate : Epitomax Mode d action : multiple (intérêt dans formes résistantes) Bloque canaux sodiques voltage-dépendants Potentialise l action du GABA Bloque activité excitatrice du glutamate Particularités pharmacologiques Phénytoïne et carbamazépine taux de topiramate Topiramate efficacité des estroprogestatifs Effets indésirables : somnolence, asthénie, troubles cognitifs, amaigrissement, perte de poids

42 Lamotrigine : Lamictal Mode d action Blocage canaux sodiques + inhibition de la libération d acides aminés excitateurs Particularités pharmacologiques Interactions potentielles avec les 4 anciens AE Effets secondaires réactions cutanées (rash, Lyell, Steven-Johnson)+++ imposant l arrêt immédiat Favorisée par poso initiale ++ (schéma d augmentation poso progressive) et asso au Valproate (interaction) Troubles hématologiques Troubles hépatiques Prise de poids, troubles ophtalmologiques Nécessité surveillance et progressive des doses

43 Ethosuximide : Zarontin Mode d action blocage canaux calciques Indications crises petit mal (absences, crises myocloniques ) de moins en moins utilisé Particularités pharmacologiques Pas d interactions médicamenteuses Effets indésirables Hypersensibilité cutanée (Stevens-Johnson) Troubles hématologiques Troubles digestifs Somnolence, céphalées, vertiges Lupus

44 Autres (ne pas mémoriser) Prescription réservée aux spécialistes Rufinamide (Inovelon ) prolongation de l état inactif des canaux sodiques Lévétiracétam (Keppra ) épilepsies partielles ou généralisées, réduction de la libération d AA excitateurs Stiripentol (Diacomit ) Lacosamide (Vimpat ) per os ou iv

45 Tonico-cloniques (grand mal) PHT LMT VP PB Partielles PHT CBZ VP Etat de mal PHT BZD- PB Absences ESM-VP LMT

46 Suivi Thérapeutique Pharmacologique des antiépileptiques Phénomène d induction enzymatique (phénobarbital, phénytoïne, CBZ, ) Cinétique non linéaire surtout pour la phénytoïne Marge thérapeutique faible contrôle des taux sériques résiduels nécessaire pour de nombreuses molécules

47 Quelques données complémentaires

48 Indications des antiépileptiques pour information

49 Pharmacocinétique des antiépileptiques (Tableau pour information) Médicament Résorp -tion orale (%) Liaison Protéines (%) T ½ vie (h) Vd (L/kg) État d équilibre Concentration à l équilibre (mg/l) Carbamazépine > j Ethosuximide >90 0 enfant: j adulte:60 Felbamate > j Gabapentine * j > 2 Lamotrigine > * j 5 Levetiracetam 100 <10 6-8* j Oxcarbazepine j Phénobarbital > jours j Phénytoine >90 95 dose dép j Primidone >90 < hr 5-15 Tiagabine * j Topiramate j Valproate 100 > j Vigabatrin > j