Aspects pharmacologiques de la dépendance nicotinique

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Brigitte Sévigny
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1 Aspects pharmacologiques de la dépendance nicotinique Substituts nicotiniques bupropion, rimonabant, varénicline Dr M Lapeyre-Mestre, Service de Pharmacologie Clinique, CEIP Faculté de Médecine de Toulouse DIU Tabacologie Nicotine Alcaloïde : base faible rapidement absorbée par les membranes Cause principale de la dépendance au tabac Autres substances dans la fumée de tabac susceptibles d inhiber les MAO dans maintien de la dépendance

2 Effets pharmacologiques récepteurs nicotiniques (système mésolimbique) : sensation de plaisir récepteurs muscariniques (acétylcholine ) : effets sur la concentration intellectuelle, et la mémoire récepteurs nicotiniques des ganglions du système nerveux autonome, de la médullosurrénale et de la jonction neuro-musculaire : effets périphériques activité IMAO B, interaction avec les systèmes GABAergique, sérotoninergique, et nordranergique. Dépendance à la nicotine Propriétés psychoactives de la nicotine Modifications dopaminergiques Délai d installation variable : qq semaines à 2 ou 3 ans. Dépendance psychique forte à très forte renforcement positif (sensations de plaisir, de bien-être, de relaxation et de stimulation intellectuelle). craving +++. Peut persister plusieurs années après l'arrêt. Tolérance Tolérance vis à vis des effets aversifs variable Tolérance aigüe ou tachyphylaxie (vertiges et nausées) stimulation prolongée surexpression des récepteurs nicotiniques Tolérance chronique Syndrome de sevrage

Circuits de la dépendance Stimulants DA Stimulants Opiacés Éthanol Nicotine Cannabis DA + Opiacés Éthanol Principe de la substitution Saturation durable et quasi totale des récepteurs entraînant

3 Circuits de la dépendance Stimulants DA Stimulants Opiacés Éthanol Nicotine Cannabis DA + Opiacés Éthanol Principe de la substitution Saturation durable et quasi totale des récepteurs entraînant un moindre effet de la prise ultérieure de produit sous une forme galénique empêchant le détournement avec un minimum d effets «indésirables» (euphorie) durée d action adaptée: une prise quotidienne

5 Efficacité des substituts nicotiniques Bibliothèque Cochrane (the Cochrane Library): Cochrane Tobacco Addiction Group (mise à jour 2007) Revue systématique de l efficacité des différentes formes de substituts sur l abstinence, en fonction de dose, du lieu et de l intensité de prise en charge, en comparaison avec d autres stratégies thérapeutiques Efficacité des substituts nicotiniques Au total : 123 essais identifiés, 103 vs placebo 52 essais avec gommes, 37 avec patchs, 4 avec spray, 4 avec inhaleur, 4 avec spray nasal, 4 comprimés sublinguaux, 1 avec produit au choix) 6 essais comparaison de 2 formes à 1 forme 2 essais comparant 2 formes 1 essai avec plan factoriel versus bupropion

6 Efficacité des substituts nicotiniques Abstinence : RC = 1.74 (IC 95% ) pour les substituts par rapport au groupe témoin en fonction des formes gommes : 1.66 patchs : 1.74 spray : 2.27 sublingual : 2.08 quelque soit le lieu et l intensité de la prise en charge Efficacité des substituts nicotiniques Durée de traitement : 8 semaines pas de différence entre arrêt brutal ou progressif pour patch : 16 heures 24 heures chez dépendant sévère : 4mg supérieur à 2 mg (RC=2.67, IC 95% ) associations : pas plus efficaces

7 Efficacité des substituts Toutes formes efficaces % d abstinence multiplié par 1.5 à 2 fois Abstinence à 12 mois: Gommes 18% (IC 95% [17% - 19%] ) Patchs 14% (IC 95% [13% - 15%]) Spray, 24% (IC 95% [20% - 28%]) Inhaleur 17% (IC 95% [14% - 21%]) Cps sub-linguaux 20% (IC 95% [15% - 25%]). Bénéfice plus important pour fumeurs >15-20 cigarettes par jour Sécurité d emploi des substituts à la nicotine Peu de cas rapportés en pharmacovigilance Risque d effets indésirables cardiovasculaires : infarctus, AVC, tachycardie, troubles du rythme, angor) Nicotine et maladies cardio-vasculaires aiguës Attention aux «abus» (prescriptions zélées de 4-5 patchs les plus fortement dosés) Intoxication

8 Comparaison des différentes formes Type Dosage Dose/jour Spécificités Inconvénients Patch 5-22 mg 1 Changement de site, retrait si trbles du sommeil Irritation cutanée, troubles du sommeil Gomme 2, 4 mg 20 A la demande, effet plus rapide Pas de nourriture ou boisson 15 min avant, dyspepsie, hoquets Inhaleur Spray nasal Cp sublingual 4mg par cartouche 0,5 mg par dose 2, 4 mg 6-16 cartouches <40 À la demande, mime la «cigarette» A la demande, délai le plus rapide Réduit le craving en qq minutes A la demande, socialement plus acceptable Irritation buccale et ORL Prises fréquentes Irritation nasale et oculaire, toux, prises fréquentes Pas de nourriture ou boisson 15 min avant, nausées, dyspepsie Méta-analyse antidépresseurs dans sevrage tabagique Essais cliniques : moclobemide, sertraline venlafaxine (1), fluoxetine (2), nortriptyline (5), bupropion (20). Nortriptyline : (OR 2.80, 95% CI ) et bupropion (OR 1.97, 95% CI ) ont démontré efficacité. Pas de bénéfice à long terme du traitement prolongé

(Hurt et al, 1997) Comparaison placebo, patch nicotine, bupropion et patch nicotine+bupropion.

9 Bupropion ZYBAN DCI: (ex : amfebutamone) Mécanisme d action: inhibition de recapture de NA et DA Prévalence d abstinence sous placebo et différentes doses de bupropion (12 sem, 3, 6 et 12 mois) (Hurt et al, 1997) Comparaison placebo, patch nicotine, bupropion et patch nicotine+bupropion. Taux d abstinence en fin de traitement (9 semaines) et à 12 mois. Jorenby et al, 1999 Bupropion vs placebo

11 Bilan de PV en notifications, dont 475 graves pour personnes exposées (durée moyenne environ 7 semaines). EI essentiellement parmi les EI graves Cutanés ( angioedèmes, allergies, maladie sérique, urticaire, avec un effet dose) Effets sur le système nerveux central avec un effet dose (convulsions, dans la moitie des cas avec cependant des ATCD de convulsifs) Effets psychiatriques (suicides ou TS) Effets cardiovasculaires (coronaropathies, thrombose HTA) avec un effet dose EI peu graves : insomnie, urticaire, prurit, nervosité/ anxiété/ angoisse, tachycardie, troubles du goût, hyperthermie. Diminution de l incidence des notifications d EI, mais augmentation des cas graves (30% la 2eme année, 25 % la première), notamment les idées suicidaires Bupropion et grossesse Pas d augmentation de l incidence des malformations chez le rat et le lapin à des doses comprises entre 3 et 50 fois supérieures à celles de l homme Registre de 529 grossesses (1997) 426 exposées durant le premier trimestre : 342 ont débouché sur des naissances normales, 53 pertes spontanées, 18 ITG 10 naissances anormales ( malformations cardiaques, : valves et septum, coaptation,) problèmes au niveau des pieds, et un syndrome de Klinefelter Par ailleurs, 16 cas rapportés dans la littérature présentant des anomalies urogénitales, 6 avec des malformations cardiaques, et omphalocèle Exposition pendant allaitement : convulsions chez un nourrisson au 4 ème jour de traitement (150 mg /j pour dépression chez la mère), disparaissant à l arrêt

12 Rimonabant (Acomplia ) Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1 Système endocannabinoïde impliqué dans la régulation de l appétence: prise alimentaire et abus «justification» préclinique Libération endocannabinoïdes abus nicotine Rimonabant diminue auto-administration nicotine Rimonabant bloque le renforcement induit par nicotine Diminue la prise de poids Rimonabant (Acomplia ) Essais cliniques dans obésité et fumeurs (RIO-lipid et STRATUS-US) Essai STRATUS-US (rimonabant 20mg, 5 mg ou placebo pendant 10 semaines) Arrêt tabac : 36,2% (rimonabant 20 mg) 20,2% sous rimonabant 5mg 20,6% sous placebo Perte de poids chez sujets en surpoids Avis défavorable de toutes les agences d enregistrement pour le sevrage tabagique

13 Varénicline Analogue de la cytisine : Agoniste partiel du récepteur acétylcholine a4ß2 Amm européenne sept 2006 Commercialisation février 2007 Études cliniques : versus placebo, versus bupropion (pas de comparaison directe versus substituts nicotiniques)

14 Données de Pharmacovigilance Agoniste partiel : profil d EI de la nicotine Nausées, vomissements, troubles du sommeil, symptômes de sevrage Troubles cardiaques: Évènements ischémiques cardiaques 1.79/100 patients-année versus 1.22/100 sous placebo Troubles du rythme : 0.63/100 vs 0.41 Interaction avec nicotine Élimination rénale sous forme inchangée (IAM diurétiques, IEC ) Lorsque prescription médicamenteuse souhaitable: Substituts nicotiniques: Balance bénéfice/risque la plus favorable Efficacité modeste en cas de dépendance moyenne ou forte (15-20cig/j gommes 2mg) Grands fumeurs gommes 4 mg ou patchs Bupropion : balance bénéfice/risque? Efficacité incertaine, risque EI Rimonabant : pas d AMM Varénicline : pas d avantage évident % nicotinine. Pb d interaction avec nicotine ( arrêt de ttt)

Conclusion Approche pharmacologique de la dépendance: efficacité

Analyse coût-efficacité (NICE) Arrêt du tabac avec substituts

à 1000 (centre spécialisé) Nouvelles pistes: que des promesses!

15 Conclusion Approche pharmacologique de la dépendance: efficacité limitée Abstinence à 12 mois : au mieux 25% (10% sous placebo) Analyse coût-efficacité (NICE) Arrêt du tabac avec substituts nicotiniques ou bupropion: 250 par année de vie (prise en charge MG) à 1000 (centre spécialisé) Nouvelles pistes: que des promesses! Varénicline (quid % nicotine) pas de comparaison Rimonabant exit!

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