Dommages collatéraux des antibiotiques : pression de sélection, colonisation

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1 Dommages collatéraux des antibiotiques : pression de sélection, colonisation Oana Dumitrescu Faculté de Médecine Lyon Sud «Ch. Mérieux» Laboratoire de Bactériologie, CHLS

2 Utilisation d antibiotiques Actions recherchées Destruction de bactéries pathogènes Décolonisation (diminution de l inoculum) Neutralisation de facteurs de virulence bactériens Autres effets (antiinflammatoire/biofilm) Dommages collatéraux Déséquilibre de flore (digestive, cutanée, vaginale) Pression de sélection : favorise l émergence et la diffusion de BMR

3 Plan de cours Antibiothérapie et microbiote intestinal Antibiothérapie et émergence de souches multi-résistantes Staphylococcus aureus SARM Entérobactéries productrices de carbapénémases EPC Consommation des antibiotiques et colonisation avec BMR Actions correctives et conclusions

4 Antibiothérapie et microbiote intestinal

5 Microbiote intestinal (1) Ensemble des micro-organismes qui colonisent le tube digestif humain 1 humain = bactéries dans tractus digestif (10 fois plus que de cellules eucaryotes) : côlon +++ Composition : un millier d espèces/individu Firmicutes (Gram positif : Bifidobacterium, Lactobacillus, Eubacterium, Clostridium) 28 à 62% Bacteroidetes (Anaérobies à Gram négatif, Bacteroides) 16 à 22% Proteobacteria (Entérobactéries) 0,5 à 5% Diversité interindividuelle Nourriture, âge, pays Etude par séquençage haut débit absence de standardisation

6 Microbiote intestinal (2) Rôles dans la digestion, métabolisme et régulation du système immunitaire Dys-microbiote et pathologies associées Maladies inflammatoires tube digestif (MICI) Obésité, diabète Ecosystème complexe Diversité d espèces bactériennes Résilience dépend de la diversité Interactions et réseaux entres les espèces (compétition ou coopération) Interactions avec le système immunitaire de l hôte Stabilité de l écosystème absence de maladie

7 Stabilité du microbiote intestinal et maladies Stabilité primaire corrélée avec l absence de maladie Modification environnementale : antibiothérapie Stabilité secondaire corrélée avec l installation de la maladie Relman JAMA 2015;314(11):

8 Impact de l antibiothérapie sur la flore digestive L antibiothérapie à large spectre modifie la composition du microbiote digestif : Anti-anaérobies : Augmentin, Tazocilline, FQ C3G Vancomycine

9 Impact de l antibiothérapie sur la flore digestive Appauvrissement des espèces «indigènes» Lactobacillus, Eubacterium, Bifidobacterium Entérobactéries (sélection des souches résistantes) Perturbation du microbiote Favorise l implantation des espèces pathogènes (Salmonella, Clostridium difficile) Favorise l échange de matériel génétique (gène de résistance et/ou virulence) Longue durée (plusieurs semaines, mois après l arrêt du traitement)

10 Impact de l antibiothérapie sur la flore digestive Modi et al, Antibiotics and the gut microbiota, J Clin Invest 2014

11 Diarrhée post-antibiotique à C. difficile Diarrhée toxinique Toxine cytopathogène de type AB Répresseur tcdc Ribotype 027 Antibiotiques mis en cause : C3G, FQ, ampicilline, clindamycine Incidence de la mortalité corrélée à l âge des patients

12 Comment protéger le microbiote digestif Les pro-biotiques des agressions? OMS et FAO «micro-organismes vivants qui, lorsqu'ils sont ingérés en quantité suffisante, exercent des effets positifs sur la santé, au-delà des effets nutritionnels traditionnels» Micro-organismes vivants (souvent lyophilisés) Choix des souches (Lactobacillus, Bifidobacterium, Saccharomyces) Résistance à l'acidité gastrique et à la bile (persistance d un inoculum suffisant dans le tube digestif) Cures d'au moins 10 jours par mois Transplantation de microbiote fécal «La transplantation de microbiote fécal et son encadrement dans les essais cliniques» ANSM mars ded0e02353c.pdf

13 Bénéfices des pro-biotiques pour prévenir la diarrhée à C. difficile McFarland LV, Anaerobe 2009

14 Youngster at al, Clin Infect Dis. 2014; 58(11):

15 Antibiothérapie et émergence de souches multi-résistantes Staphylococcus aureus SARM Entérobactéries productrices de carbapénémases EPC

16 S. aureus résistant à la méticilline : émergence sous antibiothérapie Support de la résistance aux bêta-lactamines Gène meca Cassette SCCmec Transfert horizontal de gènes staphylocoques à coagulase négative S. aureus Favorisé par l antibiothérapie Emergences des clones SARM Wielders et al, Lancet 2001 Transmission in vivo de SCCmec de SCN à S. aureus sous Augmentin / Oxacilline

17 Enterobactéries productrices de carbapénémase : transmission du plasmide bla NMD-1 sous pression antibiotique Wang et al, Front Microbiol 2015 Klebsiella oxytoca Citrobacter freundii Klebsiella pneumoniae Escherichia coli Enterobacter cloacae Morganella morganii

18 Consommation des antibiotiques et colonisation avec BMR

19 Colonisation digestive par des Enterobactéries résistantes aux C3G et FQ Risk-factors for gastrointestinal colonisation with resistant Enterobacteriaceae among hospitalised patients: a prospective study Lepelletier et al, Clin Microbiol Infect 2006

20 Taux d exposition aux antibiotiques en fonction du service d hospitalisation

21 Facteurs de risque de colonisation par des Enterobactéries résistantes aux C3G et FQ

22 Ceftriaxone plus «efficace» pour la sélection de BMR digestives Relationship between ceftriaxone use and resistance to thirdgeneration cephalosporins among clinical strains of Enterobacter cloacae Muller et al, J Antimicrob Chemother 2004

23 Ceftriaxone plus «efficace» pour la sélection de BMR digestives Ceftriaxone versus céfotaxime Demi-vie longue Élimination biliaire Modifications plus importante de la flore digestives ( flore anérobie, entérocoques et levures) Corrélation entre l utilisation de C3G et l incidence de E. cloacae résistant aux C3G Muller et al, J Antimicrob Chemother 2004

24 Lien entre la consommation d antibiotiques et la résistance bactérienne Enterobactéries et C3G Enterobactéries et FQ P. aeruginosa et Imipénème Staphylococcus et Linézolide Harbarth S et al, Clin Infect Dis 2001 Mulanovich VE et al, J Antimicrob Chemother 2010

25 Corrélation entre la résistance de P. aeruginosa isolé de bactériémies et la consommation d antibiotiques dans le service d Hématologie CHLS Proportion de P. aeruginosa Résistant 60 Consommation Carbapénèmes Proportion en % Tazocilline Imipénème Consommation g/journée-lit 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0, Imipénème Méropénème Carbapénème Consommation de Tazocilline Consommation g/journée-lit Tazocilline

26 Emergence de Staphylococcus spp résistants au linézolide

27 ERV et exposition aux antibiotiques Principaux facteurs de risque de la colonisation: Durée hospitalisation Consommation d antibiotiques : FQ, anti-anaérobies (Flagyl, Pip/Tazo), vancomycine (po > iv) Durée de la colonisation 5 ans (corrélée avec l exposition aux antibiotiques) Karki et al, J Clin Microbiol 2013;51:

28 Actions correctives Bon usage des antibiotiques (hôpital et ville) Documentation bactériologie, désescalade à 72 heures, réévaluation régulière et arrêt Efforts pour diminuer les antibiotiques large spectre (Pip/Tazo, ceftriaxone, FQ, carbapénèmes, linézolide) Molécules d épargne des carbapénèmes : témocilline, associations ceftolozan/tazobactam, ceftazidime/avibactam Protection/ reconstitution du microbiote intestinal : Utilisation des pro-biotiques Transplantation fécale Mesures de dépistage, isolement, traitement des excreta Stratégies vaccinales pour certains pathogènes (Pneumocoque) Immunothérapie (Ac monoclonaux anti-p. aeruginosa)

29 Conclusions