Traitements Antithrombotiques

Transcription

1 Traitements Antithrombotiques

2 Cellule endothéliale Sous endothélium Plaquette Plasma Globule rouge VAISSEAU SANGUIN

3 BLESSURE VASCULAIRE VASOCONSTRICTION REACTIONELLE

4 Facteur Willebrand Facteur VIII Expression de La GPIIb IIIa ANTI IIb IIIa Sous endothélium GPIb Sythèse du thromboxane ASPIRINE TXA2 Exposition des Phospholipides Anioniques Coagulation, génération de IIa ANTITHROMBINE ANTIVITAMINE K GD G alpha SECRETION PLAQUETTAIRE ADP, THIENOPYRIDINES Adrénaline,

5 ANTIVITAMINES K HEPARINES Héparine Non Fractionné (Hep Std) HBPM Arixtra ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Aspirine Plavix

6 Traitement par les AVK Les AVK bloquent le cycle de la vitamine K en inhibant les enzymes microsomales responsables de la régénération de la forme active de la Vit K.

7 AVK disponibles en France 1/2 vie Cste affinité à l albumine % de fixation aux protéines SINTRON acenocoumarol 8,7 heures WARFARINE coumadine 40 heures PREVISCAN fluindione 31 heures

8 Cycle de la vitamine K II, VII, IX, X Facteurs de Coag non carboxylés Carboxylase Facteurs de Coag carboxylés Vit KH2 Vit K époxide Vit K quinolone réductase Vit K Vit K époxide Reductase ( VKORC1) AVK ELIMINATION CYT P 450 2C9

9 VKORC1 génotype G/A en position 1639 CYP2C9 cys/arg 144 Leu/ileu 359 G/A G/A A/A 1/1 10% 74% 19% 59% 37% 38% 1/3 21% 53% 30% 42% 53% 26% Variation de l INR et taux de facteur VII après une dose unique d AVK

10 Vit K et alimentation + 100µg de vitk / j => point d INR Sconce and al; TH 2005; 93: patients INR stables / 26 patients avec INR instables Mesures de la vitk absorbés dans l alimentation et les boissons Stables: µg Instables µg Conclusion: en cas de difficulté à équilibrer le traitement plutôt stabiliser que supprimer les apports en vit K Alimentation régulière et équilibrée

11 AVK: Risque Hémorragique Caractéristiques du patients Age > 65 ans Adhésion du patient Antécédent d AVC Antécédent d hémorragie gastro intestinal Comorbidités: IM récent, IR, diabète Associations médicamenteuses Aspirine a plus de 3g/j, phenylbutazone, micozanole, Durée du traitement

12 Hémorragies cérébrales et AVK au CHU De Janvier 1999 à Avril accidents hémorragiques cérébraux associés à un traitement AVK 13 avec INR dans la ZT 12 avec INR > ZT

13 total Sous duraux Intra cérébr. Décès Séquelles Pas de séquelles Inconnu 2

14 AVK: Surveillance Biologique INR = (TQ malade / TQ temoin) ISI Temps de Quick (TQ): temps de coagulation du plasma en présence de thromboplastine calcique Taux de Prothrombine (TP): transformation du temps de quick en %

15 LES HEPARINES Heparine Non Fractionnée IV Calciparine HBPM Pentasscaride (arixtra)

16 ATIII Xa ATIII IIa Arixtra ATIII Xa HBPM HS 1,

17 HEPARINES DIFFERENCES LIEES AU POIDS MOLECULAIRE HEPARINE HNF antixa/ antiiia 1 TCA ++++ Innohep 1,8 +++ Fragmine 2,5 ++ Fraxiparine 2,5-4 +(+) Fraxodi 2,5-4 +(+) Lovenox 3,6 + Arixtra infini 0

18 Fin des années 90: enquête de pharmacovigilance montre HPBM 2ème cause d accidents hémorragiques iatrogènes Touche surtout sujets fragiles (âgés, petits poids, IR) clairance à la créatinine est < à 30ml/min HBPM Contre Indiqué en curatif et déconseillé en préventif Clairance à la créatinine entre 30 et 60 ml/min HBPM en curatif: activité anti Xa 4heures après la 3 ou 4 ème injection.

19 Arixtra (pentasaccharide) Demi vie 17 H Elimination rénale Pas d antidote Pas de suivi biologique Posologie standard en préventif 2.5 mg Posologie standard en curatif (EP et TVP): 7,5 mg (5mg si <50kg, 10 mg si > 100 kg) Risque d accumulation +++ en cas d insuffisance rénale même modérée

20 Les TIH Heparine standard: environ 1% HPBM: probablement très inférieure Arixtra: 0 Pour HNF, HBPM surveillance des plaquettes 2 fois par semaine pendant le 1er mois puis une fois par semaine Pour Arixtra pas de surveillance

21 TIH: mécanisme Formation de complexes PF4-Hep Génération d anticorps anti PF4-Hep Formation de complexes immuns (PF4-Hep)-(anti PF4-Hep) Fixation des complexes immuns sur les récepteurs Fc des plaquettes Activation plaquettaire et thrombopénie par consommation (agrégation). Thrombopénie par activation et agrégation plaquettaire : RISQUE THROMBOTIQUE

22 TIH: diagnostic Affirmer la thrombopénie Imputer le rôle de l héparine. Thrombopénie absolue: < à plaquettes par mm 3. Thrombopénie relative: Diminution de 30 à 50% par rapport au bilan initial.

23 Thrombopénie: 1 ere utilisation J0 J5 TIH J21

24 Thrombopénie: 2 eme utilisation J0 J5 TIH J21

25 Les tests biologiques Tests fonctionnels. Tests d agrégation plaquettaires. Tests immunologiques. Recherche d anticorps anti PF4-héparine

26 TIH: Conduite à tenir Devant une suspicion de TIH: Ne pas transfuser de plaquettes. Prendre contact avec le laboratoire d hématologie. Discuter l arrêt de l héparine et la mise en place d un traitement de susbstitution. Déclarer le cas au centre régional de pharmacovigilance.

27 Traitement de substitution en cas de TIH Orgaran Mélange de GAG de bas poids moléculaire d origine animale. Refludan hirudine recombinante

28 Recommandations internationales L ACCP publie tous les 3 ans un document qui fait l état des connaissances et émet des recommandations Grade 1 et 2 Evidence ou non évidence du rapport bénéfice/risque Grade A, B, C+, C Qualité méthodologique des travaux: randomisés contrôlés, randomisés avec limitation importantes, non randomisés mais avec des preuves convaincantes, études observationnelles.

29 Prévention de la MTEV Nous recommandons de ne pas utiliser l aspirine isolément comme méthode prophylactique quelque soit le groupe de patients (1A) Chez les patients à risque hémorragique élevé nous recommandons l emploi de méthodes mécaniques (1C+)

30

31 Voyage de longue durée Avion durée de plus de 6 heures Mesures générales: vêtements amples, hydratation, exercice musculaire. En présence de facteurs de risques: idem + Chaussettes de contention (2B) Injection isolée d HBPM avant le départ (2B) Ne pas utiliser l aspirine comme prévention des accidents TEV associés au voyage (2B)

32 Traitement Curatif de la MTEV Traitement à la phase aigue de la TVP HNF, HBPM Initiation des AVK simultanément avec l héparine et arrêt de l héparine quand l INR est entre >2 sur 2 prélèvements réalisés à 24 H d intervalle. Immobilisation: chez les patients ayant une TVP nous recommandons la déambulation si elle est tolérée (1B)

33 HEPARINES en CURATIF Posologie HEPARINE Posologie U/kg/24H Heparinémie U antixa/ml HNF 250U x 2 0,4-0,6 Innohep 175U x 1 0, ,15 Fragmine 100 x 2 0, ,25 Fraxiparine 85 x 2 1, ,18 Fraxodi 170 x 1 1, ,15 Lovenox 100 X 2 1, ,17 Arixtra 7,5 mg X 1

34 Effet Anticoagulant VII (4H) IX (16H) X(24H) II (60H) AVK Risque thrombotique PC(4H) Diminution significative Du taux d inhibiteur

35 Traitement Curatif de la MTEV et de l EP Durée du traitement 1er épisode avec facteur de risque transitoire: AVK pendant 3 mois (1A) 1er épisode idiopathique: AVK pendant 6 à 12 mois (1A) AVK au long cours discuté (2A) TVP associé à un cancer: HBPM pendant 3 à 6 mois (1A) puis AVK jusqu à la rémission (1C)

36 1ere TVP associée à un SAPL, déficit en AT ou 2 thrombophilies: AVK 12 mois (1 C+). Traitement au long cours suggéré (2C). 1ere TVP associée à un déficit en PC, PS, VL het, II het, hyperhomocyst, VIII > 175%: AVK 6 à 12 mois (1A). Traitement au long cours suggéré (2C). 2 TVP ou plus: AVK au long cours (2A)

37 INR cible 2.5, ZT entre 2 et 3 (1A) Ne pas maintenir un intensité plus forte (3.1 à 4) niveau 1A Ne pas maintenir une intensité plus faible (1,5 à 1,9) niveau 1A Reévalution régulière du rapport bénéfice risque chez les patients sous AVK au long cours. (1C)

38 Thrombose Veineuse Superficielle TVS spontanée: HBPM ou HNF à dose intermédiaire pendant au moins 4 semaines (2B) TVS secondaire à une perfusion IV: diclofénac gel en voie locale (1B) ou diclofénac VO (2B)

39 Indications cardiologiques Traitements au long cours Valvulopathies, prothèses valvulaires: AVK avec un INR entre 2 et 3 sauf pour les valves mécaniques ou la ZT est entre 2.5 et 3.5. En cas d embolie systémique malgré le traitement AVK, association des AVK avec de l aspirine à faible dose

40 Surdosage ou Hémorragie lors d un Traitement par AVK: Conduite à Tenir INR <5, pas d hémorragie, pas d intervention chirurgicale. Supprimer la prochaine prise Réduire les doses ultérieures

41 INR entre 5 et 9, pas de saignement ou minime Arrêter les prises 1 à 2 mg de vit K1 per os INR quotidien Reprendre l AVK à dose plus faible quand l INR est revenu dans la zone thérapeutique.

42 INR > 9, pas de saignement, bonne compréhension des consignes. 3 à 5 mg de vit K1 per os ou 1 à 1,5 mg in IV lente. INR 6 heures après et renouveler la vit K si INR trop élevé Reprendre l AVK à dose plus faible quand l INR est revenu dans la zone thérapeutique.

43 INR > 9 Hémorragie même minime Doute sur la capacité à suivre les consignes. 3 à 5 mg de vit K1 per os ou 1 à 1,5 mg in IV lente. INR 6 heures après et renouveler la vit K si INR trop élevé Reprendre l AVK à dose plus faible quand l INR est revenu dans la zone thérapeutique. Hospitalisation

44 Saignement majeur ou INR très élevé. Hospitalisation Vit K1 10 mg en IV lente à renouveler toutes les 6 heures si nécessaire. PPSB ou PFC. Après de fortes doses d AVK un délai sera souvent nécessaire avant le retour à l efficacité des AVK.

45 Traitements antithrombotiques de la Fibrillation Auriculaire FA persistante ou intermittente à haut risque (antécédent d AVC, AIT, Emb Syst; âge >75 ans,défaillance de la fonct syst VG, défaillance cardiaque congestive, antécédent d HTA ou de diabète: AVK avec INR 2 à 3 (niveau 1A) FA persistant ou intermittente de de 65 ans sans autre facteur de risque: aspirine 325 mg/j (niveau 1B) Entre 65 et 75 ans sans facteur autre facteur de risque aspirine 325 mg/j ou AVK avec INR 2 à 3

46 AVK chez le sujet agé (>75 ans) (Man-son-hing Arch Int Med,2003;163;1580-6) Saignement Thromb (<50000.) HTA non cont. Non compliance Alcoolisme AINS (sans protect) Activité à risque de traumatisme Co Ind AVK Abs. Abs Abs Abs Relat. Relat. Relat.

47 AVK chez le sujet agé (>75 ans) (Man-son-hing Arch Int Med,2003;163;1580-6) Risque de chute AINS avec IPP Anti cox2 Saignt. récent d ulcère gastrique avec recherche et éradication d HP Antécédent d AVC Co Ind AVK non non non non non

48 ANTI AGREGANTS Aspirine: monothérapie Clopidigrel (plavix): monothérapie Aspirine plus clopidogrel: bithérapie

49 Expression de La GPIIb IIIa Facteur Willebrand ANTI IIb IIIa Facteur VIII Sous endothélium D G lpha a G SECRETION Sythèse du thromboxane GPIb ASPIRINE TXA2 Exposition des Phospholipides Anioniques PLAQUETTAIRE Coagulation, ADP, génération de IIa ANTITHROMBINE ANTIVITAMINE K THIENOPYRIDINES Adrénaline,

50 PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE ASPIRINE Forte dose COX1/cox2 COX2 Inductible (cyto, mito.) Constitutive COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase THROMBOXANE Prostacycline synthétase PROSTACYCLINE PG isomerase PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant ANTIAGREGANT PLAQUETTE Vasodilat. Anti Inflammatoire CELLULE Autres CELLULES ENDOTHELIALE

51 PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ASPIRINE faible dose COX1/cox2 ACIDE ARACHIDONIQUE COX2 Inductible (cyto, mito.) Constitutive COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase THROMBOXANE Prostacycline synthétase PROSTACYCLINE PG isomerase PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant ANTIAGREGANT PLAQUETTE Vasodilat. inflammation CELLULE Autres CELLULES ENDOTHELIALE

52 PHOSPHOLIPIDES MEMBRANAIRES Phopholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE ANTI COX2 Inductible (cyto, mito.) COX1/cox2 COX2 Constitutive COX2 PROSTAGLANDINE PGH2 Thromboxase syhthétase THROMBOXANE Prostacycline synthétase PROSTACYCLINE PG isomerase PGE2-PGF2-PGD2 Antiagrégant Agregation PLAQUETTE Vasodilat. Anti Inflammatoire CELLULE Autres CELLULES ENDOTHELIALE

53 CLOPIDOGREL Métabolite actif ADP ADP EXT P2Y1 Changement de forme Agrégation réversible P2Y12 INT Blocage irréversible de l expression de la forme active de la GPIIbIIIa

54 Antiagregants mode d utilisation Aspirine: monothérapie Clopidigrel (plavix): monothérapie Aspirine plus clopidogrel: bithérapie Patients à risque athéroscléreux faible Association recommandé pendant un mois après pose de stent classique Association recommandé 2à 3 mois après pose d un stent au sirolimus Association recommandée recommandé pour 6 mois après pose d un stent au paclitaxel Patients à risque athéroscléreux élevé Association recommandé pendant 9 à 12 mois

55

56

57 Arrêt du traitement: principal facteur de risque de rethrombose (RR x 30) Thrombose tardive chez 1/3 des patients ayant arrête prématurément le traitement (Iakovou JAMA 2005;293: ) 50% des rethromboses décèdent Registre américain PREMIER (Spertus Circulation 2006) Sur 500 patients avec stent actif 64 (13.6%) ont arrêté le plavix à 1 mois: taux de mortalité à 1 an: 7.5% (contre 0.7 % chez les observants)

58 Traitement devra être d autant moins interrompu que l on est proche de la procédure coronaire interventionelle

59 Aucun test biologique n est prédictif du risque hémorragique secondaire aux traitements antiagrégants plaquettaires. TS et PFA (test d adhésion plaquettaire in vitro) inutile

60 Risque Hémorragique Hellas et all BMJ oct 2006: Risque d hémorragie digestive comté danois de 2000 à 2004 (1443 cas) Plavix seul x1 Aspirine seule: x1.8 AVK x1.8 Dipyiridamole x1.9 Aspirine clopidogrel x 7.5 Aspirine AVK x 5.3 Asirine dipyridamole x 2.3

61 Caractéristiques des AAP Aspirine et le plavix ont un effet irréversible sur les plaquettes. Aspirine: ½ vie biologique de 25 min Plavix ½ vie biologique de 8 heures les plaquettes produites par la moelle osseuse sont fonctionnelles: Environ 2 H après la dernière prise de l aspirine Environ 24H après la dernière prise arrêt du plavix

62 PLAQUETTES INHIBEES PLAQUETTES ACTIVES j1 j2 j3 j4 j5 j6 j7 j8 j9 ARRET DU TRAITEMENT Après 4 jours d arrêt du traitement antiagrégant on dispose d environ plaquettes jeunes actives

63 Le traitement devra être d autant moins interrompu que l on est proche de la procédure coronaire interventionelle TS et PFA (test d adhésion plaquettaire in vitro) inutile les plaquettes produites par la moelle osseuse sont fonctionnelles: Environ 2 H après la dernière prise de l aspirine Environ 24H après la dernière prise arrêt du plavix 24 h devront séparer l intervention de la dernière prise de plavix pour ne plus avoir d antiagrégant dans la circulation Après 4 jours d arrêt du traitement antiagrégant on dispose d environ plaquettes jeunes actives En cas de problème hémorragique le seul traitement disponible est la transfusion plaquettaire

64 J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 I Arrêt AAP J1 J2 J3 J4 HBPM J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 I J1 J2 J7 Arrêt HBPM Reprise AAP J3 J4 J7 Aspirine Arrêt Plavix Arrêt HBPM Reprise AAP HBPM J-7 J-6 J-5 J-4 J-3 J-2 J-1 I J1 J2 J3 J4 Aspirine Arrêt Plavix HBPM Arrêt HBPM Reprise AAP J7

65 conclusion Attitude à définir avec comme objectif: Interrompre le moins longtemps possible le traitement anti agrégant pour éviter une rethrombose L interrompre suffisamment pour empêcher la survenue d une hémorragie per ou post chirurgicale

66 Nouveaux Antithrombotiques Mélagatran (Exanta) Antithrombine actif par VO Commercialisation arrêtée (hépatite fulminante) Idraparunux: Arixtra durée de vie prolongée (1 injection par semaine) en développement Anti Xa actif par VO en développement