L hormonothérapie pour les symptômes modérés à. sévères: où en sommes-nous après 15 ans de WHI?

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1 L hormonothérapie pour les symptômes modérés à Questions Prise de décisions cliniques sévères: où en sommes-nous après 15 ans de WHI? GYNÉCOLOGIE-OBSTÉTRIQUE Sophie Desindes, MD Professeure titulaire Département d obstétrique-gynécologie Université de Sherbrooke CIUSSS de l Estrie-CHUS

2 Divulgation de conflits d intérêt potentiels Afin de respecter les règles d éthique en vigueur, je déclare avoir agi comme: Conférencière de 2014 à maintenant pour: Bayer, Orimed, Allergan (Actavis), Merck Consultante de 2014 à maintenant pour: Pfizer, Search Light Pharma Subventions de recherche de 2014 à maintenant: Allergan (Actavis)

3 Objectifs Expliquer la place des dosages hormonaux en période de transition; Discuter des régimes thérapeutiques disponibles; Proposer la dose et la voie d approche de l hormonothérapie en fonction des risques et bénéfices pour chaque femme; Interpréter les résultats des nouvelles études sur la maladie cardio-vasculaire et la thrombo-embolie veineuse.

4 Mme Paris Femme de 49 ans qui vous consulte, car elle se sent toute dérèglée... DDM il y a 10 jours Cycles de 15 à 60 jours depuis 1 an (auparavant étaient de 27 jours) Menstruations de 6 à 14 jours, saignements modérés à importants Symptômes fluctuants incluant SPM et mastalgie Bouffées de chaleur on/off, parfois très incommodantes

5 Mme Labelle Femme de 51 ans qui vous consulte, car elle se sent toute dérèglée... DDM il y a 6 mois N a eu que 3 épisodes de saignements en 12 mois Menstruations de 2 à 5 jours, saignements légers à modérés Bouffées de chaleur de plus en plus incommodantes Trouble du sommeil Sécheresse vaginale légère

6 Définitions Système de stadification STRAW Dernières règles (DR) Stades Terminologie Génésique Transition ménopausique 0 Ménopause Précoce Pic Tardive Précoce Tardive* Précoce* Tardive Périménopause Durée du stade Variable Variable (a) 1 an (b) 4 ans Jusqu au décès Cycles menstruels De variable à régulier Régulier Durée de cycle variable (différence par comp. avec la normale >7 jours) >2 cycles sautés et un intervalle d aménorrhé e (>60 jours) Amen X 12 mois Aucune Endocrinien FSH normale á FSH á FSH á FSH * Stades les plus susceptibles d être caractérisés par des symptômes vasomoteurs á : Hausse Adapté de Soules, MR et coll. Fertil Steril. 2001;76

7 Pattern d excrétion représentatif chez une femme en périménopause: Épisode prolongé d hypoestogénisme hypergonadotrophique suivi d un état hyperoestrogénique anovulatoire Santoro N et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996

8 La transition ménopausique Speroff 8 ième édition

9 Quand doser la FSH? Le diagnostic de ménopause est clinique: absence de menstruation depuis 1 an Si aménorrhée secondaire avant 45 ans Insuffisance ovarienne précoce (avant 40 ans) à traiter différemment d une ménopause Doser à deux reprises à au moins 1 mois d intervalle FSH 30 à 2 reprises Si hystérectomie ou ablation de l endomètre À partir de 45 ans, les symptômes sont suffisants pour traiter Pour cesser une contraception chez les plus de 50 ans

10 Doit-on doser les estrogènes en postménopause? Niveaux sériques d estrogènes en post-ménopause Âge reproducteur Post-ménopause Estradiol pmol/l pmol/l Estrone pmol/l pmol/l Aucune utilité pour le diagnostic Est-ce utile pour le suivi d une femme sous ET? Speroff 8 ième édition

11 Doit-on doser les estrogènes sériques pour le suivi d une ET en post-ménopause? L efficacité d une ET est d abord évaluée par la réponse clinique Difficultés reliées aux tests utilisés pour doser l estradiol ainsi qu aux produits utilisés (oral, transdermique vs estrogènes conjugués) Utile pour certaines patientes (prélèvement en AM si prise le soir ou avant changement de timbre) Lorsque la dose d ET standard est inefficace Si perte osseuse sous traitement Niveaux visés (Speroff) pmol/l ( pg/ml) Niveaux visés (Desindes) pmol/l Speroff 8 ième édition

12 Doit-on doser la progestérone sérique pour le suivi d une HT combinée en post-ménopause? La littérature ne supporte pas le dosage de la progestérone sérique en post-ménopause Opinion du Dre Demers Mon opinion: NON

13 Mme Michaud Femme de 51 ans avec des symptômes vasomoteurs qui nuisent considérablement à sa qualité de vie En bonne santé hormis un tabagisme actif (5 à 10 cigarettes par jour) Antécédent familiaux de cancer du sein (sa mère à 65 ans) Aménorrhée depuis 8 mois (cycles de plus en plus longs depuis 2 ans) A tenté plusieurs produits naturels sans succès Très inquiète des risques de l HT

14 Question 1 Quel est selon vous le meilleur choix de traitement pour Mme Michaud? Le temps Les phytoestrogènes La venlafaxine ou la desvenlafaxine Le gabapentin ou la prégabaline L exercice L hormonothérapie

15 Question 1 Quel est selon vous le meilleur choix de traitement pour Mme Michaud? Le temps Les phytoestrogènes La venlafaxine ou la desvenlafaxine Le gabapentin ou la prégabaline L exercice L hormonothérapie

16 Mme Michaud HT: comment conseiller les patientes Quels bienfaits puis-je espérer en obtenir? Quels sont les risques potentiels? De quel type d HT pourrais-je avoir besoin? Pendant combien de temps devrai-je suivre une HT?

17 Hormonothérapie combinée Indications / Bénéfices Symptômes (vasomoteurs, psychologiques, douleurs somatiques, sommeil) Prévention et traitement de l ostéoporose Santé génitale (estrogènes locaux) MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4) Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et l Ostéoporose. J Obstet Gynaecol Can Fév;171 Rupprecht R et al. Steroids. 1999;64; Gambacciani M et al. Maturitas. 2005;50 NAMS Guidelines 2016

18 Estrogénothérapie Symptômes vasomoteurs (SVM) L ET constitue le traitement le plus efficace contre les SVM Une analyse de la base de données Cochrane a indiqué - Baisse de la fréquence de l ordre de 75 % attribuable à quelque forme d ET que ce soit - Baisse importante de la sévérité des bouffées de chaleur - Combinaison E+P légèrement plus efficace que E seul surtout à faible dose MacLennan et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;18(4) Belisle S, Blake J. Conférence Canadienne de Consensus sur la Ménopause et l Ostéoporose. ; J Obstet Gynaecol Can Fév;171

19 Hormonothérapie: Contre-indications (C-I) C-I aux estrogènes Cancer du sein et autres cancers estrogéno-dépendants MCAS - MVAS TEV Maladie hépatique active Saignements utérins non diagnostiqués C-I aux progestogènes Cancer du sein Reid RL, Blake J et al. Menopause and Osteoporosis Update J Obstet Gynaecol Can Jan;31

20 Résultats de l étude WHI : conclusions L âge au début de l HT et le temps écoulé depuis le début de la ménopause jouent un rôle clé dans la modulation des risques de coronaropathie et de mortalité (toutes causes confondues) L HT est sûre pour la femme ménopausée depuis peu L association E + P accroît légèrement le risque de cancer du sein après 5 ans; les estrogènes seuls n augmentent pas ce risque (suivi de 8 ans) L HT ne doit pas servir au traitement des maladies chroniques L étude WHI n aborde pas les effets d une HT de longue durée

21 Depuis WHI. Plusieurs études observationnelles et méta-analyses (niveau d évidence II) qui démontrent: Des effets cardiovasculaires et cognitifs différents selon le moment d initiation de l HT Que les faibles doses entraînent moins de risques cardiovasculaires et de TEV Que la voie transdermique entraînent moins de risques cardiovasculaires et de TEV Que les progestogènes ont des profils de risques différents

22 Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause Approuvé par : The North American Menopause Society The Endocrine Society The International Menopause Society The International Osteoporosis Foundation The European Menopause and Andropause Society The American Society for Reproductive Medicine The Asia Pacific Menopause Federation *Source de financement : La réunion du consensus a été financée par les sociétés participantes. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16:

23 Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause Symptômes vasomoteurs L hormonothérapie est le traitement le plus efficace pour atténuer les symptômes vasomoteurs associés à la ménopause, quel que soit l âge Les bienfaits l emportent probablement sur les risques pour les femmes symptomatiques de moins de 60 ans ou dans les 10 ans suivant la ménopause Sécheresse vaginale Une estrogénothérapie vaginale à faible dose est préférable lorsque les symptômes se limitent à la sécheresse vaginale ou aux rapports sexuels douloureux De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16:

24 Traitement E + P et risque de coronaropathie lors de l étude WHI : résultats selon l âge et le temps écoulé depuis le début de la ménopause Âge RR Temps écoulé depuis le début de la ménopause RR ans 1,27 < 10 ans 0, ans 1, ans 1, ans 1,44 > 20 ans 1,71* * p < 0,05 Source : Manson JE, NEJM 2003.

25 HT combinée et maladie cardiovasculaire Sous-analyse de l étude WHI Risque absolu (HT combinée) Taux/ femmes-années ans ans Valeur P Coronaropathie ,03 MORTALITÉ TOTALE ,03 Ces issues reflètent les effets des différents âges au début du traitement et NON l effet de la durée du traitement! Rossouw JE et al. JAMA. 2007;297

26 Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause HT et risque de cancer du sein L élévation du risque, qui est principalement attribuable à l ajout d un progestatif à l estrogénothérapie, est proportionnelle à la durée du traitement Le risque attribuable à l HT est modeste et diminue une fois le traitement cessé Actuellement, aucune donnée d innocuité n étaye l emploi de l HT chez les femmes ayant survécu à un cancer du sein HT : hormonothérapie. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16:

27 Comparaison des facteurs de risque de cancer du sein : Données de 1992 à 2002 Facteur de risque Association estroprogestative pendant plus de 5 ans Puberté précoce Ménopause tardive Âge avancé à la 1 re grossesse Radiographie thoracique Obésité après la ménopause Consommation d alcool Cancer du sein chez un parent immédiat de > 50 ans Cancer du sein chez un parent immédiat de < 50 ans Densité mammaire accrue Mutation du gène BRCA Risque relatif 1,3 1,3 1,2 1,5 1,7 1,9 1,6 5,2 1,2 1,2 1,8 3,3 6,0 200 Singletary SE. Ann Surg 2003; 237:

28 Comment aborder le risque de cancer du sein avec les femmes qui songent à l HT? Fréquence globale du cancer du sein associée au volet association estroprogestative de l étude WHI : 30 cas sur femmes dans le groupe placebo 38 cas sur femmes dans le groupe HT Il y a 8 cas de cancer du sein de plus par année par femmes prenant une association estroprogestative L HT peut être décrite comme un risque attribuable 8 cancers par femmes = 0,08 % par année Ce risque est qualifié d événement «rare» par l OMS HT : hormonothérapie; OMS : Organisation mondiale de la Santé; WHI : Women s Health Initiative. WHI Investigators. JAMA 2002; 288:

29 Estradiol transdermique Qu en est-il du risque de cancer du sein? Million Women Study: Risque relatif de 1,32 (1,21 à 1,45) pour ET orale et 1,24 (1,11 à 1,39) pour ET transdermique Cohorte E3N-EPIC Augmentation similaire du risque de cancer du sein Cohorte de femmes Finlandaises Augmentation similaire du risque de cancer du sein Million women study collaborators, Beral V. Lancet 2003 Fournier A, Int J Cancer 2005 Lyytinen H, Obstet Gynecol 2006

30 Consensus international sur le traitement hormonal de la ménopause Facteurs de risque d AVC et de TEV Le risque de TEV et d AVC ischémique augmente sous l effet de l HT administrée par voie orale Le risque absolu est très faible chez les femmes de moins de 60 ans Les résultats des études d observation semblent indiquer que le traitement administré par voie transdermique comporte un moindre risque AVC = accident vasculaire cérébral; HT : hormonothérapie; TEV : thromboembolieveineuse. De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16:

31 En résumé : l HT est sûre lorsqu elle est entreprise chez des femmes dans la cinquantaine et dans les 10 années qui suivent la ménopause Soulagement des symptômes : symptômes vasomoteurs et syndrome génito-urinaire ménopausique Prévention de l ostéoporose et des fractures connexes Amélioration possible de l humeur et du sommeil Atténuation des douleurs articulaires Risque potentiel de cancer du sein Cardiopathie et AVC : aucune élévation significative du risque chez les femmes âgées de 50 à 59 ans TEV : cas rares, même pendant la 1 re et la 2 e année du traitement AVC : accident vasculaire cérébral; HT : hormonothérapie; TEV : thromboembolie veineuse.

32 Mme Michaud Quels produits prescrire? Quel posologie? Le progestogène en cyclique ou continu?

33 Estrogénothérapie transdermique: Pour qui? Ø Hypertriglycéridémie Ø Risque élevé de lithiase vésiculaire ØFumeuse ØRéponse insatisfaisante aux ET par voie orale ØRisques de TEV Ø Quart de travail (prise irrégulière) ØTrouble du désir Présentation sur la voie transdermique

34 La progestérone micronisée? Protection endométrial équivalente à l acétate de médroxyprogestérone (AMP) à court terme selon étude PEPI Cohorte E3N femmes dont 301 cas de cancer endométrial (suivi de 10 ans) RR de 1,80 si progestérone micronisée (surtout après 10 ans) Profil de saignement légèrement favorable comparé à l AMP The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995 Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014

35 Progestérone micronisée et risques cardiovasculaires Profil lipidique: Absence d impact négatif sur le profil lipidique (n atténue pas les avantages des estrogènes per os) Risque de TEV moindre (E3N et Esther: cohortes) The Writing Group for the PEPI Trial. JAMA, 1995 Canonico et coll. E3N cohort study, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010 Canonico M et coll. ESTHER study, Circulation 2007

36 Progestérone micronisée et cancer du sein Risque de cancer du sein: Absence d impact négatif de la progestérone micronisée (PM) sur les bio-marqueurs comparée à l acétate de médroxyprogestérone (AMP) Moins d augmentation de la densité mammaire à la mammographie avec la PM comparée à l AMP (étude PEPI) Cohorte de 3175 femmes suivi pendant 8,9 ans (55% sous HT dont 80% sous estradiol transdermique et progestogènes autre que l AMP) RR de 0,98 (0,65 à 1,5) Foidart J-M, Fertil Steril 1998 Wood CE, Breast Cancer Res Treat 2006 Greendale GA, J Natl Cancer Inst 2003 de Lignières B, Climacteric 2002

37 Progestérone micronisée et cancer du sein Cohorte E3N: femmes, suivi moyen de 8,1 ans RR de 1,29 (1,02-1,65) ET seule RR de 1,00 (0,83-1,22) ET + PM RR de 1,69 (1,50-1,91) ET + progestatifs synthétiques Fournier A, Breast Cancer Res Treat 2008 Fournier A, J Clin Oncol 2008

38 Quel régime choisir? Sans utérus: estrogénothérapie seule (exceptionnellement ajout d un progestogène si histoire d endométriose sévère) Avec utérus (incluant ablation de l endomètre et hystérectomie subtotale) HT combinée cyclique ou continue (EPT) Cyclique si moins de 2 ans depuis la dernière menstruation Saignements de percée beaucoup plus fréquents les 2 premières années (en périménopause et la première année post-ménopause) si régime continu Cyclique = 12 à 14 jours par mois Ajuster à la dose d estrogènes NAMS position statement 2012

39 EPT et cancer de l endomètre Étude cas-contrôles de 7000 cas ( contrôles) RR à 5 ans RR à 10 ans EPT long cycle (aux 3 mois) 1,63 (1,12 2,38) 2,95 (2,40 3,62) EPT cyclique (10-14 jours) 1,11 (0,87 1,41) 1,38 (1,15-1,66) EPT continu 0,57 (0,37 0,88) 0,79 (0,61 1,02) EPT (SIU-LNG) 0,16 (0,37 0,68) 1,70 (0,63 4,53) Fournier A, Am Journal of epidemiology, 2014 Jaakkola S, Int Journal of cancer, 2011

40 Hormonothérapie: Quel estrogène choisir? Voie orale DOSE: Faible Standard Estrogènes conjugués équins 0,3 mg 0,625 mg Estradiol micronisé 0,5 mg 1 mg Estradiol timbre 25 mcg 50 mcg Voie transdermique Estradiol gel 0.06% 0,75 mg (une pression) 1,5 mg (2 pressions) 1,25g de gel = 0,75 mg d estradiol 2,5g de gel = 1,5mg d estradiol Estradiol gel 0,1% en sachet 0,25 mg et 0,5 mg 1,0 mg 1,0g de gel = 1mg d estradiol Ces doses sont suffisantes pour la majorité des patientes

41 Hormonothérapie: Quel progestogène choisir? Progestogènes cycliques (14 jours par mois) Acétate de médroxyprogestérone 5 mg à 10 mg Progestérone micronisée 200 mg à 300 mg Progestogènes continus: Acétate de médroxyprogestérone 2,5 mg à 5 mg Progestérone micronisée 100 mg à 200 mg Alternatives: Dispositif intra-utérin avec levonorgestrel (DIU-LNG) Noréthindrone 0,35 mg

42 Hormonothérapie: Quels produits choisir? Combinaisons estrogènes-progestogènes: Estradiol 1 mg et drospirénone 1 mg per os Ethinyl-estradiol 5 mcg et acétate de noréthindrone 1 mg (2,5 mcg et 0,5 mg) Estradiol 45 mcg et 15 mcg LNG en timbre Acétate de noréthindrone et estradiol 250/50 ou 140/50 mcg par jour en timbre Complexe estrogénique à action tissulaire sélective Combinaison 0,45 mg estrogènes conjugués et 20 mg bazédoxifène (Modulateur Sélectif des Récepteurs Estrogéniques (MSRE)) Monographie de DUAVIVE : Pfizer Canada, Komm & Mirkin. Int J Women s Health 2012; 4: Monographies de produits: Angeliqâ, Climara Pro â, Estalis â

43 Prescription hormonothérapie 101 Évaluer les C-I à l HT et les facteurs de risque Avantages: Symptômes Qualité de vie Prévention ostéoporose Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires: Estrogène per os ou transdermique Risques: TEV AVC Moindre avec faible dose et transdermique Cancer du sein après 5 ans si EPT Débuter avec un estrogène faible dose À réévaluer après 6 semaines, augmenter la dose ou changer la voie d administration si efficacité inadéquate Posologie supérieure à la dose standard rarement nécessaire chez les femmes en post-ménopause normale Directives cliniques de la SOGC de Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80

44 Prescription hormonothérapie 101 Progestogène seulement si non-hystérectomisée Régime continu si post-ménopause et cyclique si péri-ménopause Prescrire une posologie optimale pour la protection endométriale Saignements irréguliers possibles les 6 premiers mois, à investiguer si persistent plus de 6 mois Selon préférence, facteurs de risque et effets secondaires: Acétate de médroxyprogestérone vs progestérone micronisée vs DIU-LNG Suivi Durée à réévaluer régulièrement Si arrêt désiré: réduire posologie d abord puis sevrage ou arrêt subit (même risque de récidive des symptômes (environ 30 à 50%)) Directives cliniques de la SOGC de Prise en charge de la ménopause. JOGC 2014; 36(9):S1-S80. Kaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013

45 Durée du traitement Faut-il cesser l hormonothérapie après 5 ans?

46 Combien de temps l hormonothérapie peut-elle être poursuivie? La durée médiane des symptômes vasomoteurs est de 10,2 ans Chez des femmes plus âgées (âge moyen de 67 ans) en post-ménopause depuis une moyenne de 19 ans, 11.8% souffrait encore de symptômes vasomoteurs significatifs Le risque de cancer du sein est faible, mais il augmente avec l exposition prolongée surtout avec la combinaison E+P L utilisation à long terme de l HT ne semble pas augmenter le risque de MCAS lorsque l HT est débutée tôt en post-ménopause Les risque de base d AVC et de TEV augmente avec l âge Après l arrêt de l hormonothérapie, les bienfaits (os, artères et syndrome génito-urinaire) disparaissent Kaunitz AM, NAMS Practice Pearl, 2013 Freeman EW. Duration of menopausal hot flushes and associated risk factors. Obstet Gynecol 2011;May;117: De Villiers et al. Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 2013; 16: ACOG Practice Bulletin No Obstet Gynecol 2014;123:

47 Quand est-il acceptable de prolonger l hormonothérapie? Un traitement prolongé avec la dose efficace la plus faible d une association estrogénoprogestative peut être envisagé dans les cas suivants : Les bienfaits escomptés l emportent sur les risques éventuels L arrêt du traitement a été un échec Le risque de fracture est élevé Les autres traitements ne conviennent pas ou causent des effets indésirables inacceptables Une supervision clinique est assurée NAMS Menopause e-consult 2014; 10(2): 1-6.

48 Messages clés L HT est le traitement le plus efficace pour les symptômes vasomoteurs L HT est sécuritaire pour la plupart des femmes qui sont au début de la post-ménopause La posologie (la plus faible dose efficace) et la durée du traitement doivent être individualisées Le choix de la voie d administration de l estrogène et le choix du progestogène sont déterminés par le désir de la patiente, les facteurs de risques et les effets secondaires

49 Références ü Position Statement, Menopausal Hormone Therapy, NAMS 2012 ü Position Statement, Nonhormonal Therapy, NAMS 2015 ü Consensus Canadien sur la Ménopause, SOGC 2014 ü