Julie Vanbockstael, interne à Caen Pr Florence Joly, Caen

Transcription

1 Julie Vanbockstael, interne à Caen Pr Florence Joly, Caen

2 Epidémiologie K prostate: qqs données sur le cancer de la prostate au stade métastatique Indication de la chimiothérapie Cytotoxiques : Mitoxantrone Docetaxel Satraplatin Cabazitaxel Les thérapies ciblées Les inhibiteurs des tyrosines kinases Les anti angiogéniques L immunothérapie Le denosumab

3 Cancer le plus fréquent chez homme nouveaux cas en 2011 (INVs 2011) Deuxième cause de mortalité par cancer chez l homme, causant plus de décès par an. Dans les récentes études de phase III, la médiane de survie des hommes avec un K de prostate métastatique va de 12 à 22 mois Sites métastatiques par ordre de fréquence: os+++, ganglionnaire, poumon, cérébral, foie Traitement palliatif, ne modifie pas la survie mais améliore les symptômes. Dans 80% des cas, suppression androgénique permet la diminution des symptômes et la diminution du PSA mais la maladie finit parfois par devenir hormono résistante

4 Hormono-résistance :cancer réfractaire à toute sorte d hormonothérapie Critères permettant de définir l hormono-résistance: Testostéronémie à des taux de castration 3 augmentations du taux de PSA à 2 semaines d intervalles, dont 2 à + de 50% du nadir Retrait de l androgène depuis au - 4semaines (6 semn pour le bicatulamide) Progression du PSA malgré les manipulations hormonales secondaires Progression de lésions osseuses ou des parties molles

5 Mitoxantrone Docetaxel. En première ligne métastatique En deuxième ligne métastatique Satraplatin Cabazitaxel

6 Etude randomisée, comparant mitoxantrone + prednisone vs prednisone seul Obj principal : évaluer la réponse palliative ( diminution de la douleur) secondaires: diminution de 50% du ttt antalgique, durée de la réponse et la survie Résultats: en faveur du bras M+P Obj princ: 29% (M+P) vs 12% (P) Obj sec: durée de réponse, médiane 4 3 semaines (M+P) vs 19 semaines ( P) PAS D AMELIORATION DE LA SURVIE GLOBALE

7 en première ligne métastatique

8 Étude de phase III, randomisée multicentrique, de Mars 2000 à juin 2002, 1006 patients Population: patients avec adénocarcinome de prostate métastatique sous traitement hormonal et recevant un traitement hormonal en maintenance. Métastases clinique, radiologique ou 3 élévations du PSA à une semaine d intervalle Objectifs: Principal: survie globale Secondaires: effet sur la douleur, amélioration de la qualité de vie, diminution du taux de PSA de + de 50%, et réponse tumorale objective

9 Docetaxel 75 mg/m 2 + prednisone 5mg x 2/j N=335, cycle de 3 semaines Randomisation N=1006 Docetaxel 30mg/m 2 + prednisone 5mg x 2/j N= 334, J1,J8,J15, J21, J29 Mitoxantrone 12mg/m 2 + prednisone 5mg x2/j N=337, cycles de 3 semaines

10

11

12 Médiane de survie: 18,9 mois (D/ 3sem), 17,4 mois (D/sem), 16, 5 mois (M/3sem) Hazard ratio= 0, 76 soit une réduction de 24% du risque de DC dans le gpe (D/3sem) par rapport à (M/3 semaines) Taux de survie: bras D/ 3 sem > M / 3sem (p=0.009)

13

14 Etude de phase 3 randomisée, prospective de oct 99 à janvier 2003 Population:adénocarcinome prostatique progressant malgré un traitement hormonal Objectifs Principal: évaluer la survie globale entre les 2 groupes Secondaires: évaluer la survie sans progression, le taux de réponse objective, le taux de réponse sur le taux de PSA et effets secondaires. Randomisation N= 770 Estramustine 280 mg x 3/j de J1 à J5 + Docetaxel 60mg/m2 à J2 (cycle de 21 jours) N= 386 Mitoxantrone 12 mg/m2 + prednisone 5mg x2 /jour (cycle de 21 jours) N= 384

15

16 Médiane de SSP: A) 6, 3 mois si Docetaxel + estramustine B) 3,2 mois si Mitoxantrone + prednisone Médiane de survie globale: A) 17, 5mois si docetaxel + estramustine, HR= 0,80 B) 15,6 mois si Mitoxantrone + prednisone, HR= 0,76

17 Taux de PSA: diminution du taux de PSA de + de 50%: 50% (D+E) vs 27% (M+P)(p< 0.001) Réponse partielle sur maladie mesurable / Evaluation de la douleur Pas de différence dans les 2 groupes Tolérance: Plus de NF grade 3/ 4, événements cardio vasculaires, de nausée et vomissements de trouble métaboliques et neurologiques dans le bras docetaxel/ estramustine

18 en 2 ième ou 3 ième ligne métastatique?

19 Nouvelle utilisation du docetaxel après réponse à cette chimiothérapie sous réserve d un intervalle libre de plus de 6mois, signant une sensibilité au docetaxel: 2 études rétrospectives en faveur de cette hypothèse. Mais, retraitement: diminution de l intensité et de la durée de la réponse au docetaxel à chaque ligne consécutive pas de bénéfice en survie

20 Etude rétrospective de 50 patients, multicentrique, Obj= évaluer l efficacité, en terme de réponse sur le taux de PSA, de la réintroduction du docetaxel chez les patients avec CPRC qui ont obtenu une réponse objective après une première de CT par Docetaxel

21 Eymard et al, BJU Int 2010 Characteristic Médian (ranger) or n (%) Age, years 67 (52-80) Gleason score at diagnosis 7 (3-9) Castration surgical medical 6 (12) 44 (88) First-line Docetaxel regimen monotherapy +/- steroids combined with estramustine +/- steroids combined with capecitabine total with steroids First-line docetaxel schedule of administration weekly every 3 weeks 16 (32) 24 (48) 10 (20) 25 (50) 20 (40) 30 (60) Duration of response to first line therapy, months 10,3 (4,6-45,7) Docetaxel- free interval, months 18,4 (5-46,7) PSA level at baseline 74,5 (2-1609) Evaluable patients with baseline PSA level of 5ng/ml at reintroduction 46 (92) Line of docetaxel reintroduction 2 nd 3rd 4th 26 (52) 17 (34) 7 (14)

22 Response n (%) PSA decrease 30 % (within 3 months of treatment initiation) 31 (62) Partial response ( 50 % decrease) 24 (48) PSA decrease 75% 12 (24) Stable desease 18 (36) Progressive desease 4 (8) Not evaluable 4 (8) the PSA response rate to reintroduction for all 50 patients Eymard et al, BJU Int 2010

23 Etude rétrospective portant sur 10 patients préalablement traité par docetaxel 75mg/m 2 / 3 semaines en 1 er ligne de CT métastatique En seconde ligne, 70% de réponse PSA avec diminution de >50% du PSA 30% restant amélioration des symptômes Tolérance sur les 59 cycles de CT: 20% de NP de grade ¾ soit une augmentation de toxicité mais non significative (20% en 2 ligne vs 17% en 1 er ligne) En troisième ligne, 7 patients répondeurs à la deuxième ligne retraité par docetaxel 3 patients (environ 40%) restent sensibles au D

24 Essai randomisé de Phase III, en double aveugle, placebo vs control évaluant efficacité et la tolérance d un analogue oral des platines,le satraplatin, chez les patients suivis pour un CRPC progressant après une première ligne de chimiothérapie Obj principal: survie globale et survie sans progression Obj secondaire: temps de progression de la douleur

25 Satraplatin 80mg/m2 per os de J1à J5 + prednisone 5mg x2/ jour N= 635, cycle de 35 jours R:2/1 N=950 Placebo +prednisone 5mg x2/jour N= 315, cycle de 35 jours Résultats: SSP: réduction de 33% ds le groupe satraplatin ( HR: 0, 67, p<0.001) TTP: diminution de 36% du risque de progression de douleur, HR 0, 64 Réponse tumorale objective en faveur du bras satraplatin (8% vs 0, 7% p=0.002) Réponse à la douleur en faveur de satraplatin ( 24, 2% vs 13, 8%, p=0,005) Réponse en terme de PSA en faveur de satraplatin 25,4% vs 12, 4% SURVIE GLOBALE : pas de difference significative, HR :0, 98 p= 0,8

26 Familles des taxanes, taxane semi synthétique Mécanismes d action: en se liant à la tubuline, cabazitaxel inhibe la dépolymérisation des microtubules et la division cellulaire, ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire. plus grande pénétration au niveau de la barrière hémato-encéphalique par rapport au paclitaxel et au docétaxel In vitro, cytotoxicité plus importante que le docetaxel Métabolisé par le CYP 3A5 et CYP 2C8 Etudes Phase 1 et 2: Neutropénie est dose limitante Phase 2 recommandent doses de 20 et 25 mg/m2 pour une activité anti tumorales chez tumeurs solides notamment celles réfractaires au Docetaxel et hormonorésistante

27 Etude de Phase III, randomisée multicentrique (146 centres, 26 pays) But: Evaluer si cabazitaxel + Prednisone améliore la survie globale par rapport à Mitoxantrone + Prednisone chez hommes hormonoresistant et progressant après CT par Docetaxel Objectifs: Obj principal: survie globale Obj secondaires: Survie sans progression (prog tumorale, augm PSA, Douleur, DC) Réponse sur le taux de PSA Progression tumorale ( critère RECIST)

28 Cabazitaxel 25mg/m 2 + prednisone 10 mg /j N=377 Randomisation n= 755 Mitoxantrone 12 mg/m 2 + prednisone 10mg/j N= 378

29

30

31 Médiane de Survie Globale: - 15,1 mois bras (C) vs 12, 7 mois bras (M) - diminution du risque de DC de 30% Survie sans progression: -2, 8 mois bras (C) vs 1, 4 mois bras (M)

32 Tolérance: Np grade 3 58% bras (M) vs 82% bras (C) NF fébrile 1% bras (M) vs 8% bras A (C) Effets secondaires les + fréquents : diarrhée, asthénie Conclusion: 1 ière molécule à améliorer la survie chez les patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration avec progression après un traitement par docetaxel Réduction du risque de DC de 30% et amélioration de la médiane de survie par rapport à un traitement par mitoxantrone AMM aux Etats Unis et au Canada ATU en France, AMM à venir Impact du cabazitaxel sur la qualité de vie???

33 Les inhibiteurs des tyrosines kinases (TKI) Les anti angiogéniques

34 Plusieurs molécules testées en monothérapie ou en association au Docetaxel, beaucoup d études de phase I/ II, phase III en cours: Etude de phase II/ IMATINIB: Imatinib + Docetaxel arrêt prématuré pour toxicité digestive et peu d effet thérapeutique Etude de phase II, SORAFENIB: Sorafenib alone bien toléré, réponse modeste et diminution des lésions osseuses sur le scanner, résultats variables sur la réponse au taux de PSA Sorafenib + Docetaxel disparition des lésions osseuses Cetnar et al, abstract,jco 2009

35 Le SUNITINIB, étude de phase I/II avec résultats encourageants: Docetaxel 75 mg/m2 +sunitib 37,5mg/jour de J1 à J14 + prednisone 5mg 2 fois par jour, cycle de 21j en 1 er ligne de CT métastatique Obj princ: taux de réponse PSA Obj sec: taux de réponse tumorale (RECIST), tolérance Total 55 patients,56% de réponse sur le taux de PSA, temps médian de progression de PSA= 42 semaines, 33% de réponse partielle selon les critères RECIST, probabilité de SG à 48semaines =92% Zurita et al, abstract, JCO 2009 Phase III : sunitinib+ prednisone vs prednisone + placebo : arrêt précocement, n améliore pas la survie

36 Le DASATINIB: Essais de phase 2 avec résultats encourageants En cours, une étude de phase III randomisée comparant Docetaxel + Dasatinib versus Docetaxel +placebo, dont obj principal est la survie globale Le CABOZANTINIB: Inhibiteur de c-met et de VEGF-R Essai réalisé chez 168 hommes, 86% de réponse tumorale (partielle ou totale) sur les scinti oss 64% des patients ont moins de douleurs 46% ont diminué ou arrêté leur ttt antalgique Hussain et al, abstract JCO, 2011

37 Le BEVACIZUMAB: Etude de phase III évaluant l effet de l ajout du bevacizumab à un ttt standard docetaxel+prednisone / 3 semaines 1050 patients inclus naifs de chimiothérapie 2 bras: Docetaxel 75 mg/m 2 /3 semaines +prednisone 5mg 2 fois/j +bevacizumab 15mg/kg(cycle de 3 semaines) Docetaxel 75 mg/ 2 + prednisone 5mg 2 fois /jour Kelly et al, abstract, JCO 2 010

38 Endpoint D+P+B D+P HR (95% CI) P value Médian OS mois 95 % CI Médian PFS mois (95% CI) 22.6 ( ) 21.5 ( ) 0.91 ( ) ( ) 7.5 ( ) 0.77 ( ) < >50% décline in PSA (95% CI) 69.5% ( ) 57.9 ( ) N/A Objective response (95%)(parmi pts av maladie mesurable) 53.2% ( ) (n=248) 42.1% ( ) (n=273) N/A Grade 3 or higher treatment related AE Treatmentrelated deaths 74.8% 55.3% N/A < % 1.1% N/A Kelly et al, abstract, JCO 2010

39 Le thalidomide: Étude de phase II randomisée selon un mode 2:1 2 bras de ttt: (D+T) Docetaxel 30mg/m2 /semaine + thalidomide 200mg/jour ou (D) Docetaxel 30mg/m2/semaine 75 patients inclus Après un suivi de 26, 4 mois: Diminution de + de 50% du taux de PSA: 53% (D+T) vs 37% (D) Réponse partielle: 35% (D+T) vs 27% (D) parmi les patients avec une maladie mesurable

40 Médiane de SSP: 5, 9 mois (D+T) vs 3,7 mois (D) P=0,32 Médiane de survie globale: 28,9 mois (D+T) vs 14, 7 mois ( D) Essai de Phase III en cours avec le Lenalinomide, analogue du thalidomide, moins neurotoxique.

41

42 Sipuleucel T est une immunothérapie cellulaire active, vaccin contre le cancer, composé de cellules sanguines autologues périphériques mononuclées (PBMC)obtenus par leucaphérèse, cultivé (activé) avec une protéine recombinante humaine (PAP-GM-CSF), composé de la phosphatase acide prostatique lié à granulocyte-macrophage colony-facteur de stimulation 1 er vaccin utilisé dans le cadre du cancer de la prostate Mode d administration: 3 injections IV à 2 semaines d intervalle

43 Essai de phase II multicentrique et randomisé Comparant prostvac + G-CSF vs placebo Obj principal: survie sans progression Obj secondaire : survie globale Résultats: Résultats similaires en terme de PFS Amélioration de la survie avec un HR de 0, 56 soit une diminution de 44% du risque de DC OS: 25 mois dans le groupe Prostvac vs 7 mois dans le groupe placebo

44 Essai de phase de phase III randomisé (2/1), en double aveugle, placebo vs bras control Population: patient asymptomatique, gleason 7, PSA 7, testostérone 50 ng/dl, pas de métastases viscérales ou fracture pathologique ou compression médullaire! Évolution découverte sur imagerie ou taux de PSA Obj principal: survie globale 2 bras de ttt: R: 2/1 N=512 Sipuleucel T 3 inj en IV ttes les 2 semaines (N= 331) Placebo 3inj IV ttes les 2 semaines (N=171)

45 Médiane de survie : 25, 8 mois sipuleucel vs 21, 7 mois placebo HR 0, 78, p=0, 03 soit une réduction du risque de DC de 22%

46

47

48 Etude de phase III randomisée, 1904 patients, de Mai 2006 à Décembre bras: Denosumab 120mg en sous cutané ttes les 4 semaines ou Zometa 4mg en IV ttes les 4 semaines Obj primaire: délai de survenue du premier événement osseux Obj secondaire: survie globale, SSP, taux de PSA, tolérance

49 1 événement osseux: 20, 7 mois (D) vs 17, 1 mois ( Z)

50 Survie globale Survie sans progression Le dénosumab: -Est meilleur que l acide zoledronic sur la survenue des événements osseux et le délai d apparition de ceux ci -Pas d effet sur le survie globale ou sur la survie sans progression, -Facilité d administration ( sous cutané), pas d adaptation selon la fonction rénale.

51 Cancer symptomatique/ M+ viscérales Cancer asymptomatique Docetaxel 75mg/m2/ 3 semaines Immunothérapie Evolution Si intervalle libre de + de 6 mois: réintroduire le docetaxel Sinon : Cabazitaxel en ATU +G-CSF Mitoxantrone + prednisone essais thérapeutiques Prévention des événements osseux Biphosphonates Dénosumab ( AMM, à venir???)