La PrEP: Prophylaxie Pre-Exposition du VIH. Jean-Michel Molina Hôpital Saint-Louis, Université de Paris Diderot, Inserm U941, Paris, France

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1 La PrEP: Prophylaxie Pre-Exposition du VIH Jean-Michel Molina Hôpital Saint-Louis, Université de Paris Diderot, Inserm U941, Paris, France

2 2.1 Millions de Nouvelles Infections VIH en Nouvelles Infections Chaque Jour! 2016 Nouvelles Infections / an 12,000 25,000 88,000 94, , , Million UNAIDS. Report 2016.

3 Augmentation des Nouvelles Infections VIH chez les HSH en France 6000 Nouvelles Découvertes d Infection VIH en 2015 Nouveaux Diagnostics d Infection VIH % HSH 23% Femmes Heteros étrangère 15% Hommes Heteros étrangers 9% Hommes heteros Français 7% Femmes heteros Françaises 12% Toxicomanes IV Année de Diagnostic INVS, Décembre 2016

4 Prévention de l Infection VIH/SIDA Préservatifs: l usage doit en être renforcé Circoncision masculine: réduit de 60% le risque de transmission de la femme à l homme (2005 Essai ANRS 12126) Dépistage et Traitement Antirétroviral des Personnes Infectées: réduction de 96% du risque de transmission lorsque la réplication virale est contrôlée (2011 Essai HPTN052) Utilisation des Antirétroviraux en Prévention Prévention de la transmission materno-fœtale de l infection VIH (1994 Essai ANRS/ACTG 076: réduction de 67.5% du risque avec l AZT) Prophylaxie post-exposition (1997 France/USA : réduction de 80% du risque avec 4 semaines d AZT chez les personnels soignants) Prophylaxie pré-exposition (PrEP)

5 Qu est-ce que la PrEP? Prise d antirétroviraux débuté avant un rapport sexuel et poursuivis après le rapport pour réduire le risque d infection VIH chez des sujets à haut risque Efficacité démontrée dans le modèle macaques Prophylaxie AB pour prévenir les infections du site opératoire Prévention du paludisme Moustiquaires et sprays Antimalariques débutés avantet poursuivis après l exposition

6 Les Différentes Modalités de PrEP Comprimé Gel Implant Anneau Vaginal Injections Idéalement: effet prolongé, tolérance, efficacité, faible cout et facilité d utilisation Choix multiples et amélioration de l efficacité Combinaisons d antiviraux augmentent l efficacité Combinaisons potentielles: anneau et contraception

7 La PrEP Change la Prévention du VIH

8 Efficacité Relative des Stratégies de Prévention Etudes HPTN 052 (ARV treatment as prevention) 1 96% Condoms in heterosexuals 2 80% Partners PrEP in discordant couples 1 73% Condoms in US MSM 3 70% TDF2 in men & women 1 63% Medical male circumcision 1 54% Bangkok PrEP in IDU 4 49% iprex in MSM 1 44% CAPRISA 004 (1% PrEP vaginal gel) in women 1 39% HIV vaccine (RV144) 1 31% Reduction de la transmission VIH FEM-PrEP in women, 5 VOICE (PrEP, PrEP vaginal gel), FACTS (TDF gel) in women 6 Non significatif* Efficacy (%) 1. Adapted from Karim SS and Karim QA. Lancet 2011;378:e23 25; 2. Weller S and Davis K. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003255; 3. Smith DK et al. JAIDS 2015;68: ; 4. Martin M et al. AIDS 2015;29:819 24; 5. van Damme L et al. NEJM 2012;367: ; 6. Marrazzo JM et al. CROI Atlanta, GA. #26LB, Rees H, CROI 2015, Abs. 26LB 8

9 Essai iprex Essai randomisé en double-aveugle contre placebo HSH non infectés par le VIH mais à haut risque d infection par le VIH TDF/FTC 1 cp/j (n=1251) Placebo 1 cp/j (n=1248) Haut risque: sexe anal avec > 4 partenaires, IST, prostitution, rapports sans préservatifs (Prévalence du HIV à l inclusion: 8%) Essai basé sur le nombre d événements : 85 événements donnent une puissance de 80% pour rejeter l hypothèse nulle d une efficacité < 30% si l efficacité réelle est > 60% Tests VIH rapides tous les mois avec counseling sur l adherence Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

10 iprex : Estimation du Délai de l Infection par le VIH (KM, mitt Population) Après un suivi moyen de 14 mois, 100 sujets ont été infectés, 36 avec TDF/FTC et 64 avec le placebo : Réduction de 44% de l incidence du VIH (IC 95% : 15-63, p=0.005) Actualisation à la CROI 2011 : 42% à 3 ans Grant RM et al N Engl J Med, Nov 23, 2010.

11 Cibles des médicaments Cycle du VIH et Mécanimse d Action des Antirétroviraux Inhibiteurs d Entrée RNA RNA Proteines Inhib. de Protease Inhibiteur de Transcriptase inverse RT RNA DNA RT RNA DNA DNA Provirus Inhibiteurs d intégrase

12 Essai PROUD Essai Ouvert Multicentrique Cliniques «Genito-Urinaires» au Royaume Uni Hommes Gays HIV-négatifs et transgenres avec rapports anaux non protégés avec un homme PrEP Immediate TDT/FTC quotidien (n = 276) PrEP Différée à 12 mois (n = 269) Critère Principal de jugement: Délai d inclusion et rétention de 500 personnes Autres mesures: tolérance, observance, étude des comportements sexuels Tous les participants se voient proposer une offre de réduction des risques: dépistage du VIH, diagnostic et traitement des IST, counseling, PEP Etude pilote pour préparer un essai d efficacité A partir d Avril 2014 : comité indépendant de surveillance S. Mc Cormack et al Lancet 2015

13 HIV Incidence Incidence de l infection VIH Group No. of Suivi Incidence 90% CI infections (PA) (pour 100 PA) Global Immediat Differré Efficacité: 86% (90% CI: 58 96%) P : Utilisation de la PEP : 83 pts (31%) bras differé (5 infections), 13 (4.7%) bras immediat S. Mc Cormack et al Lancet 2016

14 PreP à la Demande Essai Randomisé en Double-aveugle contre Placebo HSH non infectés par le VIH Rapports anaux sans préservatifs Clairance creat. > 60 ml/mn Prévention renforcée * TDF/FTC avant et après rapports Prévention renforcée* Placebo avant et après rapports Préservatifs, gels, tests de dépistage du VIH et des IST, traitement des IST, vaccinations Hépatites A et B, et accompagnement associatif avec counseling Critère de jugement: infection VIH-1 avec 64 HIV-1 infections, 80% puissance pour détecter une réduction de 50% de l incidence du VIH-1 avec TDF/FTC vs placebo (incidence estimée de 3/100 PA avec placebo) Suivi à 1 mois et tous les deux mois Molina NEJM 2015

15 Ipergay : PrEP à la Demande 2 comprimés 2-24 heures avant les rapports sexuels 1 comprimé 24 heures plus tard 1 comprimé 48 heures après la première prise Vendredi Samedi Dimanche Lundi Mardi Mercredi Jeudi Vendredi Samedi Dimanche

16 Incidence de l infection VIH-1 (analyse en ITT modifiée) Suivi moyen de 13 mois: 16 sujets infectés 14 bras placebo (incidence: 6.6/100 PA), 2 bras TDF/FTC (incidence: 0.9/100 PA) Réduction de 86% de l incidence du VIH-1 (95% CI: 40-99, p=0.002) Nombre de sujets à traiter un an pour prévenir une infection: 17

17 Décompte des Comprimés TDF/FTC Nb pills/month Placebo Nb pills/month or missing ]1 4] 2.00 ]4 11] 3.00 ]11 18] 4.00 ]18 25] ]25 30] or missing ]1 4] 2.00 ]4 11] 3.00 ]11 18] 4.00 ]18 25] ]25 30] Nombre médian de comprimés utilisés par mois : 15 (IQR: 10-23)

18 Evènements Indésirables Nb de Participants (%) TDF/FTC n=199 Placebo n=201 Tous EI 184 (92) 178 (89) 0.18 EI sévères 18 (9) 16 (8) 0.70 EI Grade 3 ou 4 17 (9) 14 (7) 0.56 Arrêt du traitement lié à EIs 1* 0 EIs liés au traitement 25 (13) 11 (6) Nausée/vomissement 15 2 Douleur abdominale 11 4 Diarrhée 7 5 P * Thrombose veineuse récidivante

19 Anomalies Biologiques Nb de Participants (%) TDF/FTC n=199 Placebo n=201 P value Grade 1 Créatinine 28 (14%)* 15 (7%) Proteinurie (5%) 9 (5%) 0.83 Glycosurie 2+ 1 (1%) 0 (0%) 1.00 Tous Grades ALAT 33 (17%) 26 (13%) 0.37 Grade 3 ou 4 ALAT 1 (1%)** 4 (4%)*** 0.36 * 2 Participants avec TDF/FTC clairance < 60 ml/mn transitoire ** infection HCV *** infection HCV et syphilis

20 Phase Ouverte Essai Randomisé en Double-Aveugle puis Extension en Ouvert Feb 2012 Nov 2014 Jun 2016 TDF/FTC MSM VIH négatif Absence de préservatifs avec > 2 personnes dans les 6 mois Clairance Creat > 60mL/mn Ag HBs negatif A la demande Placebo À la demande TDF/FTC A la demande Préservatifs, gel, test pour VIH et IST, et counseling (réduction des risques, observance) Suivi tous les deux mois

21 Incidence VIH Phase Ouverte (Analyse mitt) Traitement Suivi Pts-années Incidence pour 100 Ptsannée (95% CI) Placebo ( ) TDF/FTC (double-aveugle) ( ) TDF/FTC (ouvert) ( ) Suivi Médian en Ouvert 18,4 mois 1 seule infection VIH: liée à un arrêt de la PrEP 97% de réduction de l incidence par comparaison au placebo! Molina et al IAS 2016

22 PrEP et Resistance du VIH Resistance rare dans les essais cliniques de PrEP Mutations de résistance: K65R, K70E (TDF) or M184V/I (FTC) Resistance si PrEP chez un sujet VIH: 8/29 (27.5%) Nombre de Patients avec Séroconversion VIH sous PrEP et Résistance Essai N (mitt ) Séroconversions, Resistant / Total iprex /36 Partners PrEP * /51 TDF /10 FEM-PrEP * /33 VOICE /113 PROUD 275 1/3 IPERGAY 199 0/2 TOTAL /248 (4%) Grand Total /8441 (0.1%) of exposed

23 Augmentation des IST chez les HSH King County, Etat de Washington de 2012 à 2016 Concerns about increasing incidence of STIs with PrEP roll out (57% vs 50%) Alaei K et al. AIDS 2016;30:2753

24 Conclusions Une PrEP avec le TDF/FTC réduit de façon importante le risque d infection par le VIH/SIDA dans une population à haut risque La PrEP permet aussi d identifier et de traiter rapidement les personnes infectées par le VIH La PrEP doit s intégrer dans un programme global de prévention La combinaison des nouveaux outils de prévention doit permettre de contrôler l épidémie

25 La Prévention Combinée du VIH

26 Nouvelles Infections VIH chez les HSH au Royaume Uni ( ) Number of HIV tests in STI clinics Total number of infected individuals in HIV care 0 Total number of infected individuals receiving ART New HIV diagnoses Birrel et al Lancet 2013;13:313

27 Origine de l Infection VIH chez les HSH En 2013 aux Pays-Bas parmi 617 infections VIH récentes chez les HSH: - 71% des transmissions provenaient d HSH non diagnostiqués - Traitement immédiat + PrEP pourrait réduire de 66% ces nouvelles infections VIH Ratmann O, et al. Sci Transl Med Jan 6;8(320):320ra2

28 L Epidémie de VIH à San Francisco Nb Infections VIH Dépistage Standard 2007 Dépistage ARN VIH ART au Dg PrEP SF DPH, HIV Epidemiology Annual Report, Published September 2014

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30 Recommendation Temporaire d Utilisation (RTU) du Truvada en PrEP L ANSM peut autoriser la RTU d un médicament déjà autorisé en France pour une nouvelle indication (12/2011) Une RTU est donnée pour 3 ans et peut être renouvelée Une RTU pour le Truvada en PrEP a été approuvée le 25 Novembre 2015 et est remboursée par l assurance maladie Le Truvada est indiqué en PrEP chez les adultes (> 18 ans) à haut risque d infection par le VIH par voie sexuelle Mise en place depuis le 4 Janvier 2016 en France En attente de l AMM en Mars 2017 en France

31 La RTU de Truvada: Pour Qui? Adultes (18 ans ou plus) Sérologie VIH négative (ELISA 4 ème génération) Absence de signe de Primo-Infection Absence d exposition récente au VIH (< 1 mois) Haut risque d infection par le VIH par voie sexuelle

32 Haut Risque d Infection VIH par Voie Sexuelle HSH ou Transgenres: Rapports sexuels sans préservatif avec > 2 partenaires dans les 6 derniers mois Episodes d IST répétés (syphilis, chlamydiae, gono, HBV, HCV) dans l année Plusieurs TPE dans l année Utilisation de drogues au moment des rapports sexuels (cocaine, GHB, MDMA, etc ) Autres Personnes à risque au cas par cas : Travailleurs du sexe exposés à des rapports sans préservatifs Personnes vulnérables exposées à des personnes appartenant à un groupe à haut risque Personne originaire d une région à forte prévalence Personne avec partenaires multiples Toxicomane par voie IV Personnes ayant des rapports sans préservatifs avec des partenaires ayant des ulcérations génitales, IST, saignements pouvant augmenter le risque Autres situations à risque élevé d infection à préciser

33 Contre-Indications de la RTU Sérologie VIH positive ou inconnue Signes or symptômes de primo-infection VIH Clairance de la créatinine < 50 ml/mn Infection VHB chronique si PrEP à la demande Allaitement Hypersensibilité au TDF, FTC ou excipients

34 Modalités de Prescription et Suivi Choix de la posologie Continu: 1 cp/j A la demande chez les HSH (protocole Ipergay) Suivi des patients Initiation: Sérologies HIV/HBV/HCV, tests pour les IST et créatinine (envoyer une ordonnance) M1: Sérologie VIH et créatinine Tous les 3 mois : Sérologie VIH et créatinine Tous les ans: Dépistage des ISTs

35 La PrEP en France Website d AIDES : Consultation PrEP la plus proche (tel et ) > 130 consultations ouvertes Prescriptions initiales à l hôpital ou en Cegidd Délivrance en pharmacie de ville ou hospitalière

36 Nombre de Sujets par Région Nord Pas-de-Calais Haute Normandie Picardie Bretagne Basse Normandie Ile-de- France Champagn e Ardenne Lorraine Alsace > 1 Pays de la Loire Centre Bourgogne Franche- Comté > 10 > 100 > 500 Poitou- Charentes Limousin Auvergne Rhône Alpes Aquitaine Midi-Pyrénées Languedoc- Roussillon Provence Alpes Côte d Azur

37 Situation au 1 er Janvier 2017 Patients (Median, IQR) or (%) N= 2805 Age 38 (30-44) Français 88,9% Hommes 98,6% Femmes 0,4% (n=12) Transgenres 0,2% (n=6) MSM 97,4% Chemsex 19,9% ISTs dans les 12 mois 30,6% PEP dans les 12 mois 10,9% PrEP à la demande 59% 4 séroconversions sur 1100 patients-années de suivi (0,34/100 PY)

38 Engagement Communautaire

39 L Engagment de la Ville de Paris en Prévention du VIH Mairie de Paris, Février 2016

40 Campagne de Prévention

41 Principaux Défis de la PrEP - Lever le scepticisme de certains: médecins, milieu associatif, payeurs, et population générale - Eviter la stigmatisaition des utilisateurs de PrEP - Discuter du coût et expliquer l enjeu de santé publique de la prévention combinée - Mieux dépister et traiter les IST - Améliorer l information sur la PrEP et accroitre l offre de PrEP - L objectif Zéro Nouvelle Infection en 2030 devient envisageable

42 Projet ANRS PREVENIR en Ile de France - Réduire en 3 ans le nombre de nouvelles découvertes d infections VIH en Ile de France - Identification et proposition de traitement immédiat aux personnes infectées - Proposition de PrEP aux personnes à risque (3000 en deux ans) - Mise en place d un réseau de soins du dépistage au traitement - Mobilisation associative indispensable Communiquer et informer les personnes à risque - Démarrage prévu Mars 2017

43 Merci pour votre Attention!