Métabolisme cardiaque membranaire et énergétique

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1 5 mars 2013 Métabolisme cardiaque membranaire et énergétique A. Grynberg Centre de Recherches en Nutrition Humaine d Ile de France Faculté de Médecine, Université Paris 13

2 Le cœur est une pompe > 30 Kg ATP / j < 1g ATP en stock bat/j 900 lit/j Le cœur est un four

3 Energétique cardiaque Le muscle cardiaque utilise 1 mm ATP par seconde Son stock d ATP ne lui permet que 3 battements >90% énergie provient de la respiration mitochondriale Le volume mitochondrial représente 30% du volume cellulaire > 90% de l énergie est produite sous forme de PCr Au cours d un exercice intense, le coeur utilise plus de 90% de ses capacités oxydatives Le cœur a besoin d un système efficace de transfert d énergie

4 Energétique cardiaque Oxydation des substrats Production de l ATP Phosphorylation oxydative Transfert aux sites d utilisation

5 La mitochondrie au cœur de la cellule

6 Mitochondrie Cycle de Krebs Transport d'électrons Crêtes Espace intermembranaire Matrice M. externe M. interne

7 ADN mitochondrial code pour: 13 protéines ETC 22 ARNt 2 ARNrib Il provient toujours de la mère

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9 Mitochondries interfibrillaires et subsarcolemmales

10 Circuit cardiaque de l énergie ATP + Creatine CK PCr + ADP Transfert d énergie ATP PCr Cr PCr Cr ADP ATP Transfert de signal mitochondrie myofilaments ATP synthase Translocase CK

11 L oxydation des substrats et sa régulation La problématique de l oxygène

12 Pyruvate Acides gras Glucose Glycogène Lactate Acides aminés autres Le cœur est un omnivore métabolique

13 Relation linéaire entre consommation d'oxygène et travail QO2 (µmole/min/gww) Contractilité (x10 4.mmHg.min -1 )

14 Performance du coeur dans l insuffisance cardiaque expérimentale Travail et consommation d oxygène sont diminués dans l IC 9 VO 2 (QO 2, µmol O 2.min -1.gww -1 ) 8 7 Sham IC 6 5 (De Sousa et al. 1999) Work, (RPP, 10 4 mhg.beat -1.min -1 )

15 Pas de relation univoque entre travail cardiaque et contenus en ATP ou PCr contractilité en % du contrôle ATP PCr Stepanov et al 1997,

16 Métabolisme cardiaque du glucose

17 Uptake du glucose (GLUT1) Glucose Glut 1

18 Uptake du glucose (GLUT4) Insuline PIP2 PIP3 Glucose P IRS-1 tyr P ser IRS-1 P P PI3K Akt IRS-1 Glut 4

19 Oxydation du glucose Glycolyse : Production d énergie anaérobie PDH lactate Oxydation du pyruvate : Production d énergie aérobie

20 La glycolyse Glucose mitochondries Dégradation du glycogène Lactate

21 La glycolyse 2 ATP consommés Le glucose (C 6 ) est brisé en 2 molécules en C 3 (PGAL) 2 H + et 2 électrons arrachés 4 ATP produits (2 pour chaque PGAL produit) Le PGAL est transformé en pyruvate (C 3 )

22 Pyruvate déshydrogénase (PDH) Glucose glycogène aminoacides lactate autres PDH déphosphorylée (active) ATP ADP Acides gras PDH phosphorylée (inactive) Pi

23 Métabolisme cardiaque des acides gras 1) La production d énergie

24 myofibrille mitochondrie goutte lipidique

25 Uptake des acides gras par le cardiomyocyte Espace extracellulaire Alb Acide gras Alb Alb Membrane L uptake cardiaque des acides gras dépends de la composition Recdu sérum plus FAT/CD36 que de la régulation intracellulaire ACS ACS fabp fabp mb Espace intracellulaire CoA Acyl-Coa fabpc

26 Transport des acides gras dans la mitochondrie Le cycle de la carnitine

27 β-oxydation Acétyl-CoA Acyl-CoA C(n-2) Acyl-CoA C(n) Ketoacyl thiolase Acyl dehydrogenase céto acyl-coa C(n) Cycle de la β-oxydation Dehydro acyl-coa C(n) 3-OH-Acyl dehydrogenase Enoyl Hydratase Hydroxy acyl-coa C(n)

28 Métabolisme énergétique : L étape commune du cycle de Krebs à la synthèse d ATP

29 Cycle de Krebs Sir Hans Krebs ( ) Prix Nobel 1953 pour la découverte dans les années 30 du cycle qui porte son nom. Série de réactions qui démantèlent l acétyl CoA Les électrons et les atomes d hydrogène sont envoyés à la chaîne respiratoire. Le cycle de Krebs se déroule dans la matrice des mitochondries.

30 Finalité du cycle de Krebs acétyl CoA citrate H 2 O NADH oxaloacétate cis-aconitate H 2 O H 2 O malate Finalité : Produire des «équivalents réduits» isocitrate CO 2 + fumarate α-cétoglutarate NADH FADH 2 ATP succinate succinyl CoA + CoA ADP CO 2 + CoA NADH

31 La chaîne respiratoire Flux d e - Cytochrome c Espace intermembranaire Coenzyme Q Matrice NADH+H + O 2 des complexes enzymatiques (associations de nombreuses protéines) 2 transporteurs d électrons (mobiles) Coenzyme Q (= Ubiquinone) Cytochrome c

32 La chaîne de transport d'électrons : le principe Accepteur final d e - NADH & FADH 2 cèdent des électrons riches en énergie à un transporteur de la membrane interne de la mitochondrie. Les électrons passent d'un transporteur à l'autre. À chaque transfert, ils perdent de l'énergie. L'oxygène accepte les électrons à la fin de la chaîne et se combine aux 2 H + pour former de l'eau.

33 Formation d'un gradient électrochimique L'énergie des électrons sert à "pomper" et accumumer des ions H+ dans l'espace inter-membranaire de la mitochondrie. Gradient électrique : un côté de la membrane devient positif (accumulation d'ions +) et l'autre, négatif (déficit en ions +). Gradient de concentration : l'espace inter-membranaire devient plus concentré en ions H + (plus acide).

34 La force protomotrice et la production d ATP Les ions H + sont attirés par le gradient vers la matrice et passent par l ATP synthétase.

35 Bilan de production de l ATP pour le glucose glucose glycogène 2 lactates glycolyse ATP 2 pyruvates 2 NADH 2 ATP O 2 oxydation du glucose cycle de Krebs ATP 4 ATP 2 ATP 8 NADH 24 ATP 2 FADH 2 4 ATP 1 glucose + 6 O 2 36 ATP + 6 CO 2

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37 Régulation de l utilisation concurrentielle des substrats

38 En moyenne sur 24h, le cœur produit son énergie 60 % à partir des acides gras 30 % à partir du glucose 10 % à partir des autres substrats

39 Apport glucidique O2 Consommation λ AG GLU AcylCoA CPT1 Carn AcylCoA O 2 ATP ADP Krebs Acétyl CoA PDH Insuline Pyruvate + Glucose

40 A jeûn ou Apport lipidique O2 Consommation AG AcylCoA CPT1 Carn AcylCoA O 2 ATP ADP Krebs PDH Acétyl CoA + Pyruvate Citrate Glucose

41 ACC Malonyl CoA AcylCoA Acétyl CoA MDC CPT1 Carn CAT AcylCoA O 2 ATP ADP Krebs Acétyl CoA O2 Consommation Pyruvate PDH GLU AG Glucose

42 Glucose Acides gras Conditions physiologiques H + Glycolyse PDH Glucose oxydation β- oxydation ATP

43 Glucose Acides gras Ischémie H + H + H + H + Glycolyse β- oxydation Glucose oxydation ATP

44 Découplage métabolique et surcharge calcique espace extra-cellulaire H + Na + Ca 2+ Na + /H + Na + /Ca 2+ H + H + H + H + H + Na + H + Na + Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ Ca 2+ espace intra-cellulaire Circ Res, 1989 ; 65 :

45 Glucose Acides gras Diabète Glycolyse β- oxydation Glucose oxydation ATP

46 Le métabolisme cardiaque dépends du cycle alimentaire Régulation métabolique par le glycérol

47 Effet du glycérol sur l oxydation des substrats 3,0 Glycérol palmitate 0,5 NS * P< ,4 * 2,0 1,0 0,04 nmoles palmitate /mg prot 0,3 0,2 0,1 0, Glycerol (µm) 0, Glycerol (µm) Gambert et al 2007, 2008

48 Effet du glycérol sur l oxydation des substrats 300 ** 60 Malonyl-CoA (nm) ** CPT-1 activity Glycerol (µm) Glycerol (µm) Mal CoA Oxf Gambert et al 2007, 2008

49 Utilisation cardiaque du glycérol µmoles/heart/min Uptake 0,8 0,6 0,4 0,2 * *** *** µmoles/heart/30 min Oxydation * *** *** 0,0 0,33 3,33 Glycérol (mm) 0 0,33 3,33 Glycérol (mm) 350 bpm 450 bpm µmoles/heart/min Synthèse des PL *** *** ns 0,33 3,33 Glycérol (mm) (Gambert et al, 2007)

50 ACC Malonyl CoA AcylCoA Acétyl CoA MDC CPT1 Carn O 2 ATP CAT AcylCoA ADP Krebs Acétyl CoA PDH Pyruvate Glycérol Glucose

51 Métabolisme cardiaque des acides gras 2) L homéostasie des membranes

52 FA ACLAT Acyl-CoA pool PA PLase CoA P-Glycerol

53 Glycérol 2 TR TR (1) : glycérol-3-déshydrogénase (2) : glycérol kinase (3) : acyltransférase Cyt Glucose Fructose 1-6 dip 4 sn-glycérol -3- phosphate 1 DHAP 5 GA3P 3 Mito Pyruvate AP (4) : Aldolase (5) : TP isomerase

54 Glycérol O 2 H 2 O 3 1 sn-glycérol -3- phosphate Glucose Dihydroxyacétone phosphate 4 Acyl-CoA CoA 2 NAD + NADH + H + Lyso-phosphatidate 5 Acyl-CoA CoA (1) et (2) : glycérol -3-déshydrogénase (3) : glycérol kinase (4) : glycérol-phosphate acyltransférase (5) : monoacylglycérol-phosphate (lyso-phosphatidate) acyltransférase AP Synthèse cardiaque d acide phosphatidique

55 Synthèse cardiaque de phosphatidyl inositol Glycérol (1) : CTP: AP cytidylyltransférase (2) : PI synthase AP 1 CDP-DAG 2 CTP PPi Inositol CMP Phosphatidylinositol

56 α-ag R PLC PI3K PI synthase DAG IP 3 Inositol IP 1 IP 2 Insuline Akt adren. CDP-DAG Cycle cardiaque des PI

57 AP Glycérol Glycérol-3-phosphate PPi 1 CDP-DAG CTP CMP Phosphatidylglycérol-phosphate 2 Pi 3 Phosphatidylglycérol (1) : CTP:AP cytidylyltransférase (2) : ph-glycérol-phosphate synthase (3) : ph-glycérol phosphatase (4) : CL synthase CDP-DAG CMP 4 Synthèse cardiaque de cardiolipide cardiolipide

58 Choline ATP 2 PPi DAG Synthèse cardiaque de phosphatidyl choline AP Glycérol Phosphocholine CTP 3 PPi CDP-choline Pi 1 CMP 4 Phosphatidylcholine 5 Phosphatidyléthanolamine 3 adohcy 3adomet

59 PI Glycérol P CDP PI synthase P Inositol CDP-DG Inositol CDP PC Glycerol Kinase Cytidylyl Transferase «Voie de Kennedy» P Choline CDP PA DG CDP P Acyl CoA Transferase P PA phosphatase P DAG-CDP Ph-Choline Transferase Choline Choline Kinase P Choline CDP Cytidylyl Transferase P CDP Choline

60 «Voie de Lands» LysoPLase P + Choline -CoA -CoA -CoA P Choline P Choline PLase A2 PLase A1 LysoPC ACLAT P Choline PC -CoA P Choline LysoPLase -CoA + -CoA P Choline

61 AGPI ω3 et coeur

62 AGPI des membranes cardiaques Sunflower oil Sf + EPA Sf + DHA % LA AA EPA DPA DHA

63 18:1 n-9 Δ 12 DS LA 18:2 n-6 Δ 15 DS AGPI 18:3 n-3 ALA plantes Δ 6 DS 18:3 n-6 e 18:4 n-3 e animaux 20:3 n-6 20:4 n-3 Δ 5 DS AA 20:4 n-6 20:5 n-3 EPA e e 24:4 n-6 22:4 n-6 22:5 n-3 24:5 n-3 Δ 6 DS Δ 4 desaturation Δ 6 DS 24:5 n-3 22:5 n-6 22:6 n-3 24:6 n-3 DHA

64 Bioconversion de l ALA en métabolites supérieurs chez l homme 18:3 ω3 ALA β-oxydation (33%) β-oxydation (22%) LC ω6 requirement Très bas EPA DPA DHA 0.2% +/- + EPA 0.13% DPA 0.05% DHA EPA DPA DHA Oestrogen regulation bas Besoins en DHA (cœur, cerveau, rétine, rein) non couverts (Burdge & Calder, 2005, 2006)

65 Fréquence cardiaque et consommation de poisson variables includes < > 2 p Age, center 70.0± ± ± ±0.4 < Age, center education, activity, smoking, alcohol 69.3± ± ± ±0.5 < All variables with antiarrhythmics All variables without antiarrhythmics 68.4± ± ± ±0.5 < ± ± ± ±0.4 < Dallongeville et al, 2003

66 Pression artérielle et fréquence cardiaque chez des hommes en surpoids modéré Effect of EPA Effect of DHA 24h-SyBP 24h-DiBP 24h-heart rate * * * Mori et al, 1999

67 Un rôle spécifique pour le DHA Outcome (%) Incidence of major coronary events Statin alone (n=9319) Statin plus EPA (n=9326) Significant (95% CI) Major coronary events yes Sudden cardiac death no Fatal MI yes Nonfatal MI yes Unstable angina yes CABG or PTCA yes The JELIS Study Yokoyama M. et al. AHA Nov 2005

68 Influence des AGPI n-3 sur la consommation cardiaque d oxygène Pepe, S. et al. Circulation 2002 Pepe, S. et al. J. Nutr. 2007

69 AGPI ω3 et consommation cardiaque d oxygène MVO 2 (μ mol.min -1.g -1 ) Consommation d O2 p < OO FO DHA Energy Efficiency Index Index d efficacité énergétique p < 0.01 OO FO DHA Pepe and McLennan, 2000

70 + + Hypothèse : Effet du DHA via le cardiolipide Diabète Ischémie respiration glycérol CTP S FA CL CL CL + PPAR? DHA

71 Conséquences fonctionnelles de l activation de la synthèse des CL dans le diabète Le diabète diminue la VO 2 & l activité mi-ck DHA limite la diminution de VO 2 DHA augmente l activité mi-ck Synthese de cardiolipide * Ctrl Diabetes DHA Le prétraitement par le DHA prévient la perte de capacité de la synthèse de CL dans le cœur diabétique (ID) (Ovide-Bordeaux et al, 2004)

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