Les Hépatites virales

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1 Les Hépatites virales o Infections systématiques atteignant le foie par o Des lésions inflammatoires o Des altérations dégénératives o Ces infections peuvent évoluer vers o Une fibrose o Une cirrhose o Un cancer o Il y a une augmentation des transaminases variable selon l infection virale. o Risque d hépatite fulminante, càd destruction massive du foie. o La solution est une greffe o Urgence hépatique o Tous les virus hépatites sauf HCV o Il existe un vaccin pour o A et B, protégé contre B = protégé contre D. o Pas contre C et E Etiologie virales o Virus des hépatites A,B, C et D (delta) E et G o Autres virus pouvant donner des hépatites o HSV o VZV o EBV o CMV o Arbovirus o Il existe une hépatite aigüe pour tous les virus o Une héptatite chronique pouvant évoluer vers une cirrhose et/ou carcinome hépatocellulaire pour les hépatites B et C seulement o Majorité hépatites asymptomatiques! Phase aigue et chronique Virus Nature Principal Diagnostic Délai Risque Prévention du mode de de lʼhépatite dʼincubation dʼhépatite spécifique génome transmission aiguë moyen fulminante HAV ARN Fécale-orale IgM anti- 30j Oui Vaccin HAV HEV ARN Fécale-orale Anti-HEV 40j Oui Non et/ou ARN HEV HBV ADN Sexe, Sang, Ag HBs et j Oui Vaccin et Ig maternoinfantile IgM anti- anti-hbs HBc HDV ARN Sexuelle, IgM Anti j Oui (B+D) Prévention Sang HDV et/ou de HBV ARN HDV HCV ARN Sang Anti-HCV et/ou ARN j Non Non o Transmission : fécale/orale ou parentérale o Délais d incubations o A et E 1 mois o B et C 2 mois

2 Hépatite A o Famille : Picornaviridae o Genre : Hépatovirus o PicoRNAvirus! C est un petit virus (30 nm) nu o Résistance dans le milieu extérieur! Transmission manuportée et/ou fécale orale.! ARN monocaténaire! Capside icosaédrique Physiopathologie! Pénétration par les voies digestives! Resistance au ph acide de l estomac! Passage dans l intestin grêle puis arrive dans le foie en passant les barrières intestinales puis le sang.! Se multiplie dans les hépatocytes o Il n y a pas d effet cytopathique direct o Atteinte du foie liée à réponse immunitaire o Pas la réplication du virus qui provoque la mort des cellules mais la réponse immunitaire! Excrétion virale ans les selles brève mais intense o <10 9 virions/g de selles o Présent dans les selles environ 10 jours avant ictère et 10 jours après.!! Augmentation rapide des IgM o Apparition progressive des IgG Epidémiologie! Mondialement corrélée au statut socio-économique o Tous les PVDE o Faire vacciné avant o France peu présente o Réservoir = sujets infectés! Transmission fécale-orale o Eaux de cons o Aliments souillés! Transmission par le sang o Très rare o Genre très très rare o Période de virémie 15 Endémicité o Elevée, PVD, pas d épidémies, %immunisésà20ans = 70 :100 % o Intermédiaire, Amérique, Europe-Centrale, Océanie, Asie, épidémies fréquentes et massives, %immunisésà20ans % o Modérée, Europe de l O, Amérique du N, Australie, 5 15 %, épidémies occasionelles et focalisées o Faible, Scandinaves, Japon, épidémies rares o Maladie à déclaration obligatoire Clinique Fréquence Enfants (<5 ans) Formes asymptomatiques 90-95% 25-50% Formes ictériques 5-10% 50-75% Guérison complète >99% Formes chroniques 0% Hospitalisation 17% 41% Mortalité Formes fulminantes exceptionnelles (1/10 000) 0,1% >2% Adultes (>40 ans) Clinique o Symptômes cliniques et sévérité augmentent avec l âge. o Incubation oyenne de 1 mois. o 2 à 6 semaines selon la dose infectante o Symptiômes non spécifiques o Asthénie o Anorexie o Vomissements o Myalgies o Symptômes spécifiques o Ictère dans 75 % des cas chez l adulte o Cytolyse hépatique! Augmentation des transaminases x20 à x40 o La convalescence longue o L Asthénie durable o Rechute chez 10 % des patients 1 à 3 mois après hépatite initiale o Evolution favorable : pas de développement de chronicité o Pas de risque de conduite à un cancer du foie o HAV = 25 % des hépatites aigües graves o 10 % des transplantations de foie chez l enfant o Risque de développer une hépatite fulminante o 1/ o risque minime mais existant

3 Diagnostic o selon contexte épidémiologique o Consommation de crustacés o Eau souillé o Notion de voyage Hépatite aigüe o Sérologie HAV IgM et IgG o Détection d IgM spécifiques anti HAV par ELISA o IgM culminent 1 semaine après les signes cliniques, disparaissent en 3 6 mois o IgG persistent et protègent à vie Prévention o Hygiène individuelle et collective o Lavage des mains o Surveillance des eaux de récoltes des coquillages o Personnel de cuisine exclu du travail jusqu à guérison o Vaccin inactivé très efficace o Sujets à risque pro exposé ou exposant au HAV o Voyageurs adultes et enfants > 1 an en zone endémique o Jeunes des internats et services enfance/handicapés o Hémophiles o Sujets atteints d hépatopathies chroniques o Entourage familial d un cas o Vacciner dans un délai maximal de 14 jours après l apparition des signes clinques du cas et sans vérification du statut sérologique Traitement o Traitement symptomatique o En cas d insuffisance hépatique aigüe! Hospit en réanimation! Surveiller facteurs biochimiques (bilirubine + transaminases) + facteurs de l hémostase (facteur V et TP)! Transplantation hépatique en cas d hépatite fulminante Hépatite B! Herpesviridae! 8 génotypes différents pour HBV o On n a jamais pu découvrir de sérotypes différents, donc si on a une hépatite B on est protégés contre les autres! ADN Circulaire partiellement bicaténaire! Capside Icosaédrique! Envelope bicouche lipidique associée à l Ag HBs (Hépatite B de surface).! Résistante au milieu extérieur o Exception à retenir avec la variole o Seuls virus enveloppés résistants en milieu extérieur o Particule de Dane : virion complet de 40 nm de diamètre (schéma de gauche) o Auto-assemblage des Ag HBs en excès o Enveloppes vides non infecieuses (schéma du milieu) o Soit sous forme de bâtonnets soit sous forme sphérique o Vaccin à base d Ag HBs, au départ prélevé dans le sérum des patients infectés o Génome de HBV : c est un petit ADN partiellement double brin

4 o Un cadre de lecture partiellement chevauchant o Gène C : o Région C : Core (Capside) Ag HBc o Précore + core : Ag HBe o Gène S : code les protéines de surface o Gène p : Polymérase o Transcriptase inverse o ADN pol ARN dépendant o ADN pol.adn dépendant o Multiplication HBV dans les hépatocytes o ADN partiellement double brin o Cycle de réplication qui passe par un intermédiaire ARNm activé par la transcriptase inverse o ADN persiste dans les cellules infectées sous forme épisomale ou intégrée o Pas d effet cytopathique o Destruction des hépatocytes infectés par réponse immune Epidémiologie o Epidémiologie dans le monde Contact avec HBV Infection chronique Décès Cause de transplantation hépatique Cause de mortalité Cause de CHC 2 milliards millions 0,5 1,2 millions / an 5 à 10% des cas 10ème rang 5ème rang o Le problème o Personnes infection chroniques encore contagieuses o Personnes hépatite B résolutive ne le sont plus o Concentration ds liquides biologiques en particules virales HBV!"#$%! &"'%((%!!)*+,%! -)(.//! -0#12/! -),*3%! -4%#2%/ -05#0$*"(-/3).*(),%-! "#$%&'! '&((&'! '"&"#! ()$*! ()#+&'! Les risques de transmission : sang, sérum, saliive + sécretions génitales. Transmission o Enveloppe d origine non membranaire o Virus resisant dans le milieu extérieur o Voie sanguine o Si pas de matériel usage unique ou blessure (tox, tatouages, piercing, AES = AEV) o Voie sexuelle o Transmission verticale mère enfant o Au moment de l accouchement par du sang maternel contaminé o Important en Asie o Transmission horizontale enfant enfant, famille o De patient à patient par la salive par exemple Clinique stoire naturelle ns Infection résolutive (950) Ag HBs- Anti-HBs+ AntiHBc+ Contage (1000) Incubation : 2 à 3 mois Hépatite aiguë 80% asymptomatique (800) 20% symptomatique (200) dont 1% fulminante (10) 95% (10% si nouveau-né) 5% (mais 90% si nouveau-né) Portage inactif (15) Pas de lésions hépatiques Virus sauvage (Ag HBe+) Mutant pré-core (Ag HBe-) Infection chronique (50) Ag HBs+ 30% 70% réactivation Cirrhose (5) Hépatite chronique (35) 10-20% 3 à 5% /an Hépatite B Carcinome Hépatocellulaire (1-3 en 10 ans)

5 o Si on est en contact avec le virus! Hépatite aigüe (asymptomatiqe, symptomatique ou fulminante) o Quelle que soi la forme, guérison dans 95 % des cas! Soit 5 % infection chronique Hépatites chroniques (portage actif) + crrhose + un carcinome hépatocellulaire. Portage inactif sans lésion hépatique, sans bruit. On peut passer d un portage inactif à un portage actif par réactivation! Chez les nouveaux-nés 90 % dvlp hépatite chronique Tableau à connaître Hépatite B Réponse immunitaire et évolution de l infection! réponse immunitaire insuffisante! pas de lyse des hépatocytes infectés! risque de passage à la chronicité! réponse TCD8 adaptée! destruction adaptée des hépatocytes infectés! guérison possible si production d Ac anti-hbs CD8 + CD8 + HBV HBV! réponse immunitaire TCD8 trop forte! destruction massive des hépatocytes! lyse hépatique => forme fulminante CD8+ HBV o Diagnostic o Sérologie o Recherche d anticorps patr le test ELISA (Ac antihbs, Ac antihbe, ac antihbc) o Diagnostic direct : o Test de détection d anrigènes dans le sang (Ag HBs, Ag HBe) o Charge virale o PCR quantitative

6 Hépatite aigue Profil classique de l hépatite chronique! Ag HBs + Ag HBe +! Ac anti-hbc + / Ac anti-hbs / Ac anti-hbe! Charge virale +! Transaminases augmentées Hépatite chronique! Le premier antigène à apparaître dans le sang est Ag HBs o Le deuxième HBe! Ensuite l Ag disparaît en même temps que l Ac apparaît o Ac antihbe en premier puis Ac anti HBs! L apparition des anticorps anti-hbs asure la guérison.! Le témoin de l infection est l anticorps anti-hbc o Il persiste toute la vie.! On retrouve une persistance des Ag HBs, pendant plus de 6 mois.! On n aura pas de séroconversion de HBe et HBs. Muttion dans la région pré-c (préore) = hépatite chronique avec Ag HBe représente 50 % des hépatites chroniques. Prévention o Mesures préventives générales vis à vis o Transmission par voie sexuelle, exposition au sang o Exclusion des dons de sang, tissus et organes, lait maternel o Immunothérapie passive par Ig spécifiques anti-hbs o Si contamination accidentelle AES d un sujet non vacciné o Tout nouveau né ayant une mère preséntant Ag HBs+ (dans les jtrois jours après la naissance o Aptrès transplantation de foie chez le porteur du virus o Cas d un nouveau né d une mère Ag HBs+ o Le contrpole d Ag HBs chez la mère est obligatoire à 6 mois de grossesse. o On fait une vaccination à la naissance et immunoglobulines anti-hvs sérovaccination. o 1ere dose à la naissance o 2 ème dose de vaccin à un mois d âge et 3eme dose à 6 mois d âge. o Contrôles sérologiques à partir de l âge de 9 mois, si possible 1 à 4 mois après la dernère injection de vaccin. o Vaccination o Recommandée chez les enfants à partir de l âge de 2 mois et avant 13 ans.! Vaccination du nourisson privilégiée ; bonne tolérance chez l enfant.! 3 injections, naissance, 1 mois, 1 an.! Association possible à d autres vaccins! Rappels non recommandés

7 Traitement Curatif o Forme aiguë commune o Aucun traitement spécifique n est indiqué o Traitement symptomatique o Enquête familiale ;! Sujts porteurs chroniques de l Ag HBs et immunoprohphylaxie de l entourage. o Forme fulminante o Traitement symptomatique (avec prise en charge en réanimation) o Transplantation hépatique éventuelle o Forme chronique o Interféron pégylé (beaucoup d effets indésirables) o Analogues de nucléosides : entécavir, ténofovir (inhibiteurs de la réverse transcriptase Hépatite C! Famille des Flavivirus! Hepacivirus! 6 génotypes majeurs! Plus de 24 sous types! Quasi-espèces multiples! Enveloppé! ARN viral (+) 9500 nucléotides! Virus enveloppé avec une capside icosaédrique, avec des protéines d enveloppe, un ARN viral monocaténaire de polarité + Epidémiologie o 170 millons de cas dans le monde o En France o Epidémiologie mal connue o Prévalence = patients séropositifs dont 65 % ( ) hépatites chroniques o Seuls 60 % diagnostiqués ( ) o seraient co-infectés par le VIH o selon une modélisation récente, sur ces malades infectés : o 43% seraient au stade de fibrose F0 ou F1 o 49% au stade F2 à F4 (traitement antiviral recommandé selon HAS) o 8% au stade de complications (cirrhose décompensée ou carcinome hépato-cellulaire)

8 6 Génotypes :! 1 (1a, et surtout 1b) : sujets contaminés par transfusion ou dont le mode de contamination est inconnu! 3a : toxicomanes! 2a, 4, 5, 6 : plus rares HCV responsable dans les pays développés de :! 70% des hépatites chroniques! 60% des CHC (carcinome hépatocellulaire)! 30% des transplantations hépatiques Transmission Voie sanguine o Toxicomanie (intraveineuse / intranasale avec la C) o Matériel contaminé mal désinfecté (endoscopes avant 1995, piercing, tatouages, acupuncutre, mésothérapie) o AEV (ex AES) o Transfusion avant 1991 (prévention PCR HCV réalisée sur les dons de sang depuis 2001) Voie sexuelle et péri-natale o Possible mais beaucoup plus faible que pour HBV Mode inconnu dans 20 à 30 % de matériel de toilette commun INCUBATION DE 2 MOIS Hépatite aigüe asymptomatique dans 90 % des cas A partir de là on va avoir une guérison spontannée (20 %) ou une hépatite chronique (60 à 80%) Elle pourra être asymptomatique (80 % ds cas) ou active. L asymptomatique pourra s activer à tout moment. Diagnostic! sérologie par test ELISA très sensible (Ac anti-hcv). Séroconversion tardive : en moyenne 3 à 4 mois après contamination! si positif, à confirmer par o un 2 nd prélèvement o test ELISA et RT-PCR. La RT-PCR pour savoir si c est une hépatite chronique ou une hépatite aiguë guérie. Si le test est positif, on fait un génotypage ce qui va conditionner le choix du traitement. Suivi des patients traités : charge virale par RT-PCR quantitative. Prévention Il n y a pas de vaccin Dépistage des donneurs de sang : - PCR HCV sur les dons de sang depuis Inactivation virale des produits dérivés de sang Toxicomanie : sevrage, substitution, seringues à usage unique Proscrire le partage des objets de toilette (brosse à dents, ciseaux, épilateur, rasoirs ), utilisation de préservatifs si il y a des lésions ou en période menstruelle. Traitement! Forme aiguë : o aucun traitement spécifique n est indiqué o traitement symptomatique

9 ! Forme chronique : o antiviraux (change très souvent, livres pas toujours à jour car change tous les 2 ans) o interféron pégylé : n est plus utilisé car il y a beaucoup d effets indésirables et pas beaucoup de guérison. o Ribavirine : utilisé en association o depuis : antiviraux à action directe (AAD), inhibiteurs de protéase du VHC : BOCEPREVIR ou TELAPREVIR! : nouveaux antiviraux à action directe, efficacité +++! Nouveaux antiviraux : o inhibiteurs de protéase NS3 : Simeprevir Olysio, Faldaprévir, danoprévir o inhibiteurs de polymérase NS5B : Sofosbuvir Svaldi (traitement de référence absolument à connaître), Dasabuvir o Inhibiteurs de NS5A (facteur de transcription): lédipasvir, ombitasvir, asunaprévir, daclatasvir! Association : Sofosbuvir + ledipasvir = Harvoni! Recommandation 2016 : (mettre à jour pour l internat car change souvent) o Bi ou trithérapie (avec Ribavirine) o Pendant 12 semaines (parfois 24) o Choix des molécules selon le génotype, du patient naïf ou déjà traité, présence ou pas d une cirrhose. Hépatite D o Pas de famille attribuée o Genre Deltavirus o Virus défectif à ARN (il ne peut pas se mutliplier seul)! Necessite une co-infection par HBV pour sa réplication : utilise l enveloppe de HBV Epidémiologie o Description initiale : toxicomanes en Italie o Répartition mondiale, mais surtout : o bassin méditerranéen, Europe de l est, certains pays d Afrique et d Amérique latine. o En France, 2 à 5% des porteurs d HBV sont infectés par HDV o La transmission est la même que pour l hépatite B. Clinique! Co-infection HBV/HDV : infection en même temps par le HBV et le HDV Même signes cliniques que l hépatite B seule, pas plus de risque d hépatite chronique Augmentation risque hépatite fulminante (5% des cas) Arrêt réplication HBV : arrêt réplication HDV! Surinfection par HDV d une hépatite chronique Hépatite fulminante dans 10 à 20 % des cas Hépatite chronique D dans 80 % des cas o Complique l hépatite B chronique

10 o Si on a une infection de l hépatite D sur une personne quia guérit de l hépatite B : rien ne se passe.! Comme l hépatite B ne se réplique pas, la D ne peut pas non plus se répliquer. Diagnostic o Sérologie o Chez le sujet AgHBs+ et zone endémiques d HDV o Hépatite aigüe chez un porteur connu Ag HBs+ o Hépatite fulminante o Si sérologie anti-hdv+ : rechercher ARN HDV dans le sang Prévention Pareil que HBV + Vaccin HBV marche contre D o Mesures préventives générales vis à vis o Transmission par voie sexuelle, exposition au sang o Exclusion des dons de sang, tissus et organes, lait maternel o Immunothérapie passive par Ig spécifiques anti-hbs o Si contamination accidentelle AES d un sujet non vacciné o Tout nouveau né ayant une mère preséntant Ag HBs+ (dans les jtrois jours après la naissance o Aptrès transplantation de foie chez le porteur du virus o Cas d un nouveau né d une mère Ag HBs+ o Le contrpole d Ag HBs chez la mère est obligatoire à 6 mois de grossesse. o On fait une vaccination à la naissance et immunoglobulines anti-hvs sérovaccination. o 1ere dose à la naissance o 2 ème dose de vaccin à un mois d âge et 3eme dose à 6 mois d âge. o Contrôles sérologiques à partir de l âge de 9 mois, si possible 1 à 4 mois après la dernère injection de vaccin. o Vaccination o Recommandée chez les enfants à partir de l âge de 2 mois et avant 13 ans.! Vaccination du nourisson privilégiée ; bonne tolérance chez l enfant.! 3 injections, naissance, 1 mois, 1 an.! Association possible à d autres vaccins! Rappels non recommandés

11 Epidémiologie Hépatite E! Herpesviridae! HEV! 4 génotypes différents pour HEV! Petit virus à ARN! ARN monocaténaire! Capside Icosaédrique! Résistant en milieu extérieur! Hôtes = Homme + Animaux! Pas de passage à la chronicité! Pas de vaccin à ce jour o Endémique en Asie, Afrique et Amérique centrale et du Sud o Environ 2 millards d individus vivent dans ces zones o Lié faible niveau socio-économique o Transmission inter-humaine o Fécale orale majoritaire (eau, alimentation, coquilages) o Verticale (mère enfant) o Transfusion sanguine! Possible mais minoritaire (courte phase de virémie) o Cas sporadiques en Europe et Amérique du Nord o Cas importés de voyages o Transmissions zoonotiques o HEV peut infecter de nombreuses espèces animales o Primates non humains o Porc o Cerf o Rat o Volailles! Transmission directe à partir de viandes de sangliers et cervidés mal cuites +++ saucisses de foie de porc crues!! Clinique o Hépatite aigüe d expression clinique variable (asymptomatique ou pas)! Incubation d environ 1 mois! Augmentation des Transaminases (ALAT) o Plusieurs formes! Asymptomatiques Surtout chez l enfant! Symptomatiques Plus souvent chez l adulte o Ictères ; malaise ; anorexie ; nausée ; douleur abdominale ; fièvre ; hépatomégalie! Risque d hépatites fulminantes surtout chez la femme enceinte au 3 ème triimestre o Pas de passage à la chronicité o Mortalité! 0,2 à 1 % dans la population générale! 15 à 20 % chez les femmes enceintes o ///////////////////!!!!!! o Risque d hépatites fulminantes chez la femme enceinte et risque de contamination par les animaux Diagnostic o Sérologie o Anticorps totaux anti-hev sur deux échantillons sériques consécutifs! 15 à 21 jours d intervalle! Si le nombre d anticorps augmente entre les 2 échantillons il y a une infection en cours. o RT PCR o Dans le sérum et/ou les selles pour trouver le génome du virus. Difficultés de mettre en culture cellulaire in vitro HEV.

12 Prévention o Prévention non spécifique o Règles d hygiène o Surveillance des réseaux de distribution des eaux o Amélioration des conditions sanitaires o PAS DE VACCIN A CE JOUR Traitement o Traitement symptomatique