PROMOTEUR: Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)- 7 Bd Jeanne d'arc BP Dijon Cedex

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1 PRODIGE 34 - FFCD ADAGE ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI Numéro EudraCT : COORDONNATEUR Pr Thomas APARICIO (FFCD) Service de Gastro-Entérologie et Cancérologie Digestive Hôpital Avicenne 125 rue de Stalingrad BOBIGNY cedex Tel : Fax : courriel : thomas.aparicio@avc.aphp.fr CO- RESPONSABLES SCIENTIFIQUES Dr Eric FRANCOIS (UNICANCER-GI) Service d'oncologie Centre Antoine Lacassagne 33 Avenue Valombrose, NICE Cedex 2 Tel : Fax : courriel : eric.francois@nice.unicancer.fr Dr Elisabeth CAROLA (GERCOR) Service d'oncologie - Médecine 2 -CH de Senlis 14 Avenue Paul Rouge - BP SENLIS CEDEX Tel : Fax : courriel : elisabeth.carola@ch-senlis.fr Dr Laurence CRISTOL-DALSTEIN (GERICO) Oncogériatrie ICM Val d Aurelle 208 Avenue des Apothicaires, Montpellier Cedex 5 Tel : Fax : courriel : laurence.cristol@icm.unicancer.fr COMITE DE REDACTION DU PROTOCOLE G. ALBRAND, T. ANDRE, T. APARICIO, L. BEDENNE, E. BRAIN, E. CAROLA, L.CRISTOL, R. FAROUX, V. GIRRE, C. LEPAGE, K. LE MALICOT, C. MERTENS, E. MITRY, E. PAILLAUD, F. RETORNAZ, JF. SEITZ PROMOTEUR: Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD)- 7 Bd Jeanne d'arc BP Dijon Cedex CENTRE DE RANDOMISATION -GESTION-ANALYSE (CRGA) Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) : Directrice Administrative : Cécile GIRAULT Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d Arc, BP Dijon Cedex, France Tel: + 33 (0) Fax: + 33 (0) cgirault@u-bourgogne.fr Statisticienne: Emilie MAILLARD Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d Arc, BP Dijon Cedex, France Tél : + 33 (0) Fax: + 33 (0) emilie.maillard@u-bourgogne.fr Chef de Projet: Martina SCHNEIDER Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d'arc, BP Dijon Cedex, France Tél. : + 33 (0) Fax : + 33 (0) martina.schneider@u-bourgogne.fr

2 SOMMAIRE SOMMAIRE... 2 LISTE DES ABREVIATIONS... 3 CONTACTS... 4 ACCORD PROTOCOLAIRE ET BPC... 5 SYNOPSIS... 6 CALENDRIER DES EXAMENS ET DU SUIVI INFORMATIONS DE BASE ET JUSTIFICATION DE L ETUDE OBJECTIFS DE L ETUDE SELECTION DES PATIENTS BILAN D INCLUSION RANDOMISATION SCHEMA DE L ETUDE TRAITEMENT SURVEILLANCE DES PATIENTS LOGISTIQUE BIOLOGIQUE POUR ETUDES ANCILLAIRES GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES (EIG) ANALYSE STATISTIQUE COMITES DE L ETUDE ETUDES ANCILLAIRES REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES CONSIDERATIONS ADMINISTRATIVES REGLES DE PUBLICATION ANNEXES ANNEXE 1 : Notice d'information et formulaire de consentement éclairé pour l étude clinique ANNEXE 2 : Notice d information et consentement pour des recherches sur des matériels biologiques68 ANNEXE 3 : Score de Lee ANNEXE 4 : Auto-questionnaire «patient» ANNEXE 5 : Questionnaire «équipe» ANNEXE 6 : Classification TNM des cancers du côlon de stade III ANNEXE 7 : ECOG ANNEXE 8 : Mesure de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault ANNEXE 9 : Critères de toxicité NCI-CTC version ANNEXE 10 : RCP des produits utilisés ANNEXE 11 : Fiche EIG ANNEXE 12 : Règles de publication PRODIGE ANNEXE 13 : Certificat d assurance ANNEXE 14 : Avis favorable du CPP ANNEXE 15 : Autorisation de l ANSM Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 2 sur 95

3 LISTE DES ABREVIATIONS ACE ADN AF ALAT ASAT BPC CCR CCRm CIRD CO CT dmmr ECG ECOG EI EIG 5-FU FFCD FOLFOX-4 HR IC IHC IM IRM iv j NCI-CTCAE p.o. PAL pmmr QDV RECIST SG SSR TDM vs XELOX Antigène carcino-embryonnaire Acide desoxyribonucléique Acide folinique (leucovorin) Alanine-aminotransférase (ou SGPT : transaminase glutamique pyruvique sérique) Aspartate-aminotransférase (ou SGOT : transaminase glutamique oxalo-acétique sérique) Bonnes Pratiques Cliniques Carcinome colorectal Carcinome colorectal métastatique Comité indépendant de relecture des données Cahier d'observation chimiothérapie deficient Mismatch Repair Electrocardiogramme Eastern Cooperative Oncology Group Evénement indésirable Evénement indésirable grave 5-fluorouracile Fédération Francophone de Cancérologie Digestive 5-fluorouracil, leucovorin et oxaliplatine Hazard ratio Intervalle de confiance Immunohistochimie Instabilité microsatellitaire Imagerie par résonance magnétique Intraveineux Jour National Cancer Institute Critères de toxicité courants pour les événements indésirables Per os Phosphatases alcalines proficient Mismatch Repair Qualité de vie Critères d'évaluation de la réponse tumorale dans les tumeurs solides Survie globale Survie Sans Récidive Tomodensitométrie Versus capécitabine et oxaliplatine Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 3 sur 95

4 CONTACTS NOM FONCTION TELEPHONE TELECOPIE CENTRE DE RANDOMISATION - GESTION - ANALYSE Martina SCHNEIDER Chef de Projets Jaïque CARIO Assistante Chef de Projets Emilie MAILLARD Statisticienne Carole MONTERYMARD Data Manager/Statistitienne Caroline CHOINE- POURRET Guillaume ARNOULD ARC Coordonnateur carolinechoine.ffcd@sfr.fr ARC : Nord-Est garnould@outlook.fr Hicham FATTOUH ARC : Rhône-Alpes + Auvergne + une partie de la Bourgogne fcham30@hotmail.com Florence GUILIANI- KPODOH Nouredine LASMI Nicolas LE PROVOST Huguette MATENE Morgane MAURY- NEGRE ARC : Sud-Est ffcd.guilianiflorence@sfr.fr ARC : Nord + Nord Ouest nouredine.lasmi@hotmail.fr ARC : Sud Ouest nicolasleprovost@gmail.com ARC : Centre + Ile de France + une partie de la Bourgogne huguettematene@yahoo.fr ARC : une partie de la Bourgogne, de l Île-de-France + Franche Comté + Rennes, Nantes CHU et St Herblain morgane.maury-negre@hotmail.fr Vous pouvez également contacter le CRGA de la FFCD au : (du lundi au vendredi de 9H00 à 18H00) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 4 sur 95

5 ACCORD PROTOCOLAIRE ET BPC PRODIGE 34 - ADAGE ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS. ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI Numéro EudraCT : Version 1.3 du 15/10/2014 Cette version du protocole est approuvée par : Le Promoteur : Mme Cécile GIRAULT Date : 15/10/14 Signature : Le Coordonnateur : Pr Thomas APARICIO Date : 15/10/14 Signature : Je soussigné(e), Docteur Après avoir pris connaissance des prérequis de cette recherche, du protocole et de ses annexes, certifie m'engager à mener cet essai dans le respect de la réglementation en vigueur. Je m'engage notamment à : - respecter le protocole ainsi que toutes les modifications qui me sont notifiées par le Promoteur - accepter de superviser la recherche dans le centre et à former mes collaborateurs à la conduite de la recherche et à en fournir une liste nominative - faire signer à chaque patient un consentement écrit après lui avoir fait prendre connaissance de la note d'information qui lui est destinée et ce, avant tout acte pour la recherche - déclarer au promoteur les événements indésirables graves ou faits nouveaux dans les 24 heures après en avoir eu connaissance - respecter les critères d inclusion et de non inclusion, ainsi que les dates de début et de fin d étude - participer à la partie biologique de l étude sous réserve de la signature par le patient du consentement spécifique et d adresser les prélèvements selon les recommandations - compléter tous les items du cahier d observation, veiller à la qualité du recueil des données, et à la bonne gestion des produits - conserver les données et les documents relatifs à la recherche pendant une durée de 15 ans après la fin de l étude - informer le Promoteur de toute situation de conflit d intérêts susceptible de nuire à mon indépendance scientifique dans le cadre de la recherche - informer sans délai le Promoteur de toute action, amiable ou contentieuse, exercée par une personne se prêtant à la recherche ou ses ayant-droits, susceptible de mettre en cause la responsabilité du promoteur - accepter les visites périodiques des ARC FFCD et mettre à leur disposition l ensemble des documents source et matériels relatifs à la recherche afin d assurer le contrôle des données enregistrées dans le cahier d observation. - accepter un audit du Promoteur et/ou une inspection par les autorités de santé - répondre aux demandes de corrections ou précisions concernant le cahier d observation - accorder le temps nécessaire à l ARC FFCD pour la signature des fiches, les réponses aux questions éventuelles et les actions à entreprendre. Date : Signature : CACHET du CENTRE : Envoyer l original au CRGA de la FFCD 7 bd Jeanne d Arc BP Dijon Cedex Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 5 sur 95

6 SYNOPSIS Titre Promoteur Schéma Objectifs PRODIGE 34 - ADAGE ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI FFCD Essai de phase III, multicentrique, prospectif La population âgée de l étude sera dichotomisée en deux groupes (groupe 1 et groupe 2) selon le choix de l investigateur, après une évaluation multidisciplinaire, impliquant des paramètres gériatriques, avec deux randomisations indépendantes. Objectif principal : Comparer la survie sans récidive (SSR) à 3 ans de 2 stratégies thérapeutiques dans chaque groupe de patients âgés de 70 ans ou plus, après résection d un cancer du côlon de stade III. Groupe 1 (aptes à recevoir une bi-chimiothérapie) : on attend une amélioration de 7% de la SSR dans le bras avec oxaliplatine comparé au bras avec 5FU ou capécitabine Groupe 2 (inaptes à recevoir une bi-chimiothérapie): on attend une amélioration de 15% de la SSR dans le bras avec chimiothérapie (5FU ou capécitabine) comparé au bras avec observation seule. Objectifs secondaires : Dose intensité, tolérance (NCI CTC 4.0), temps jusqu à récidive, survie globale, temps jusqu à dégradation de l autonomie, temps jusqu à détérioration de la qualité de vie. Evaluation exploratoire : recherche de facteurs pronostiques issus de l évaluation gériatrique, évalués selon le critère de jugement principal. Population Critères d inclusion : - Age 70 ans - Patient jugé apte à recevoir une chimiothérapie par la RCP - Score de Lee détaillé, faxé au CRGA - Adénocarcinome colique de stade III - Résection R0 de la tumeur primitive - Début de la chimiothérapie adjuvante possible dans les 12 semaines après la chirurgie - Absence de chimiothérapie antérieure pour le cancer colique - Auto-questionnaire gériatrique «patient» complété, faxé au CRGA - Questionnaire gériatrique «équipe» complété, faxé au CRGA - Contraception efficace pour les patients hommes, pendant toute le traitement et au moins 6 mois après l arrêt du traitement par oxaliplatine - Consentement(s) éclairé(s) signé(s) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 6 sur 95

7 Critères de non-inclusion : - Autre tumeur maligne évolutive (cancer non stabilisé depuis moins de 2 ans) - Cancer rectal (localisé à moins de 15 cm de la marge anale en endoscopie ou sous-péritonéal) - PNN < 2 000/mm 3 pour le groupe 1 et PNN < 1 500/mm 3 pour le groupe 2 et, plaquettes < /mm 3 ou hémoglobine < 9 g/dl - Neuropathie pour les patients du groupe 1 - Déficit connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) - Patient présentant une insuffisance hépatique sévère - Toute contre-indication aux médicaments utilisés dans l étude (se référer aux versions actualisées des RCP des produits utilisés, en Annexe 10) - Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques. Stratification La randomisation sera effectuée en utilisant une technique de minimisation et de stratification en fonction des paramètres suivants : - Centre - Sexe - Stade IIIA ou IIIB vs stade IIIC - Présence d occlusion et/ou perforation vs absence d occlusion et/ou perforation - IADL (normal vs anormal) L IADL sera considéré comme normal si tous les critères applicables sont "je fais seul". La randomisation dans les groupes 1 et 2 sera indépendante. Traitement Groupe 1: Patients jugés aptes à recevoir la bi-chimiothérapie en RCP Bras A: monothérapie de fluoropyrimidine (LV5FU2 simplifié ou capécitabine) ; 12 cures de LV5FU2 ou 8 de capécitabine Bras B: FOLFOX 4 simplifié (ou XELOX) ; 12 cures de FOLFOX ou 8 de XELOX Groupe 2: Patients jugés inaptes à recevoir la bi-chimiothérapie en RCP Bras C: observation Bras D: monothérapie par fluoropyrimidine (LV5FU2 simplifié ou capécitabine) ; 12 cures de LV5FU2 ou 8 de capécitabine Choix de la chimiothérapie : Les schémas utilisant la capécitabine ou l oxaliplatine ne sont pas recommandés si la clairance de la créatinine, calculée selon Cockcroft et Gault, est < 30 ml/min. Dans ce cas, le patient ne peut pas être inclus dans le groupe 1 ; il peut être inclus dans le groupe 2 seulement s il reçoit du 5FU en perfusion. Nous recommandons de ne pas traiter par capécitabine les patients avec des antécédents de cardiopathie. Attention : en cas d utilisation de celle-ci, chez ces patients, il faudra réaliser un ECG au Tmax, environ 1,5h après la première prise de capécitabine. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 7 sur 95

8 Nombre de patients et analyses statistiques L effectif est calculé séparément dans chaque groupe. Les hypothèses concernant le critère de jugement principal sont : Groupe 1 : Patients jugés aptes à recevoir une bi-ct H 0 : Absence de différence entre les 2 bras pour la SSR H 1 : Augmentation de 7% de la SSR à 3 ans (de 65% à 72%) : HR=0,76 Avec un risque α unilatéral de 5 % (puissance de 80%), il est nécessaire d observer 330 évènements. Avec une durée d inclusion de 60 mois et en prenant en compte 10% de patients perdus de vue, le nombre total de patients à inclure est de 598 (299 dans le bras A et 299 dans le bras B). Groupe 2: Patients jugés inaptes à recevoir une bi-ct H 0 : Absence de différence entre les 2 bras pour la SSR H 1 : Amélioration de 15% de la SSR à 3 ans (de 40% à 55%) : HR=0,65 Avec un risque α unilatéral de 5 % (puissance de 80%), il est nécessaire d observer 134 évènements. Avec une durée d inclusion de 60 mois et en prenant en compte 10% de patients perdus de vue, le nombre total de patients à inclure est de 178 (89 dans le bras C et 89 dans le bras D). Nombre total de patients à inclure dans l étude : 776 L analyse principale sera faite en intention de traiter (ITT), auprès de l ensemble des patients randomisés, et ce, quels que soient leur éligibilité et le traitement reçu. La population per protocole est définie comme la population ITT sans déviation majeure du protocole et ayant reçu au moins une dose de traitement. L analyse de tolérance sera réalisée chez tous les patients ayant reçu au moins une dose de traitement à l étude. Etude ancillaire biologique Dans le cadre de cette étude, il sera réalisé une étude ancillaire biologique sur le prélèvement tumoral (réalisé au moment de la chirurgie avant inclusion dans cette étude). Cette étude biologique a pour objectif de rechercher sur ce prélèvement des facteurs prédictifs et pronostics. Il y aura notamment: - une évaluation de la valeur pronostique et prédictive de l instabilité microsatellitaire et de la mutation tumorale V600E de BRAF. - une évaluation de la valeur pronostique des mutations de PI3K tumorale chez les patients traités par aspirine/ acide acétyl-salicylique en prise quotidienne et continue. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 8 sur 95

9 CALENDRIER DES EXAMENS ET DU SUIVI AVANT TRAITEMENT Avant la randomisation Avant chaque cure PENDANT TRAITEMENT Tous les 3 mois Consultation de fin de traitement APRES ARRET DU TRAITEMENT Tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans Tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 2 ans Consentement éclairé clinique et biologique X EXAMEN CLINIQUE Antécédents médicaux, poids, taille, surface corporelle, X X X X X X ECG X Etat général ECOG X X X X X X Score de Lee X Evaluation des toxicités NCI-CTC V4.0 X X X BILAN BIOLOGIQUE Bilan biologique X 1 X 2 Marqueur ACE X X X X EXAMENS MORPHOLOGIQUES Coloscopie complète 3 X TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou TDM thoracique et IRM abdomino-pelvienne ou échographie abdominale + radiographie du thorax QUESTIONNAIRES gériatrique «équipe» et auto-questionnaire «patient» (dont IADL) X 4 X 5 X X 6 X 6 ETUDES BIOLOGIQUES ANCILLAIRES Blocs de tumeur, fixés en paraffine X 1 : Bilan biologique complet : NFS-plaquettes, ionogramme sanguin (Na, K), créatininémie, albuminémie, ASAT, ALAT, PAL, GGT, bilirubine totale et conjuguée, INR équilibré si patients sous AVK 2 : Bilan biologique avant chaque cure de chimiothérapie : NFS - plaquettes, créatininémie si capécitabine ou oxaliplatine et ASAT, ALAT si traitement par capécitabine 3 : Si une coloscopie complète n a pas été faite avant l intervention chirurgicale, cet examen devra être programmé dans les 6 mois après la chirurgie 4 : L évaluation tumorale du bilan d inclusion peut avoir eu lieu jusqu à 8 semaines avant la randomisation 5 : La première évaluation tumorale à 6 mois après la randomisation peut se faire avant la fin du traitement, s il y a eu des reports de cures. En cas de récidive de la maladie l évaluation tumorale et les questionnaires ne seront plus poursuivis dans le cadre de l étude 6 : Les questionnaires gériatriques et de qualité de vie doivent être complétés à M3, M6 puis tous les 6 mois, jusqu à récidive. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 9 sur 95

10 1. INFORMATIONS DE BASE ET JUSTIFICATION DE L ETUDE 1.1 Généralités En France l incidence des cancers colorectaux (CCR) continue d augmenter. Environ 50% des CCR surviennent chez les patients âgés de plus de 70 ans. Les cancers en général sont la deuxième cause de mortalité pour les patients de plus de 70 ans. Compte tenu du vieillissement de la population attendu au cours des prochaines années, la proportion de patients âgés de plus de 70 ans va encore augmenter. D autre part l espérance de vie s allonge chez les patients âgés. Elle atteint 12 ans chez les plus de 75 ans et plus de 8 ans chez les plus de 80 ans. La discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) d un CCR chez un patient âgé de plus de 70 ans est donc fréquente et la conduite à tenir souvent difficile à déterminer en raison du peu de données consensuelles spécifiques aux patients âgés. Les sujets âgés constituent une population hétérogène. Certaines personnes vieillissent bien, ont peu de pathologies chroniques et restent autonomes. Mais beaucoup sont atteintes de plusieurs pathologies d organes, de syndromes tels qu une dénutrition, de troubles fonctionnels de la marche, de déficits sensoriels, mais aussi de troubles cognitifs ou psychologiques tels qu un état dépressif (liés aux deuils, aux handicaps ). La polymédication, conséquence des comorbidités, est donc fréquente avec un risque d iatrogénie accru par les effets secondaires propres des médicaments et leurs interactions. L ensemble de ces éléments, en étroite interaction avec les conditions sociales et économiques, détermine l état de santé des sujets âgés. La présence de comorbidités diminue l'espérance de vie et peut être en soi une contre-indication au traitement (1). Il existe de plus un risque de décompensation des comorbidités en présence d une nouvelle pathologie ou de son traitement. La question de l adaptation du traitement au patient prend tout son sens en oncogériatrie, le traitement doit être nécessairement personnalisé. Les recommandations récentes de l INCa proposent une évaluation gériatrique des patients âgés pris en charge pour un cancer. Lorsque celle-ci est réalisée elle va modifier la prise en charge thérapeutique chez environ 20% des patients notamment en cas de perte d autonomie ou de dénutrition (2). L évaluation de paramètres gériatriques peut permettre d adapter le traitement. Dans l étude FFCD qui a comparé une monothérapie de 5 fluorouracile au FOLFIRI en première Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 10 sur 95

11 ligne de cancers colorectaux métastatiques chez des patients de plus de 75 ans, la perte d autonomie et l altération des fonctions cognitives étaient associées à la survenue d une toxicité (3). Récemment, un outil de dépistage a été proposé pour sélectionner les patients devant avoir une évaluation gériatrique (4). 1.2 Chimiothérapie adjuvante après résection d un cancer du côlon de stade III chez les patients âgés La prise en charge des cancers digestifs des malades de plus de 70 ans reste controversée. Il est difficile de répondre à ces questions en raison du faible nombre des malades âgés dans les essais cliniques ; un âge supérieur à 70 ans ou la présence de co-morbidités sévères fréquentes dans cette tranche d âge étant des critères de non-inclusion dans la plupart des essais publiés (5). Les malades âgés sont «sous-traités» par comparaison aux patients plus jeunes (6; 7). Bien que ce taux augmente sur une période plus récente (8) une grande partie des patients âgés ne reçoivent pas de chimiothérapie adjuvante notamment après 80 ans (9). Cependant, les malades de plus de 75 ans atteints de cancer ont très majoritairement la volonté d être traités (10), même s ils acceptent moins bien une chimiothérapie toxique que les malades plus jeunes pour un même gain de survie (11). Un traitement préservant une bonne qualité de vie doit donc être privilégié. Une analyse des données individuelles des malades inclus dans 7 essais prospectifs de phase III ayant inclus des tumeurs de stades II et III comparant une chimiothérapie à base de 5FU en bolus à une chirurgie seule, a révélé que les malades de plus de 70 ans bénéficiaient de la chimiothérapie adjuvante, tant pour la survie sans récidive que pour la survie globale. L effectif était de 506 malades de plus de 70 ans (soit 15% de l effectif global de ces essais) mais de seulement 23 malades de plus de 80 ans (0,7% de l effectif global) ; ce qui limite les conclusions de cette étude concernant les patients âgés notamment après 80 ans (12). Le traitement de référence des cancers du côlon de stade III est une chimiothérapie associant fluoropyrimidine et oxaliplatine. Cependant cette association n a pas démontré son efficacité chez les patients âgés. Une analyse de plusieurs essais randomisés comparant l association oxaliplatine-5fu au 5FU seul a montré que la bithérapie n apportait pas d amélioration de survie sans récidive après l âge de 70 ans. Les risques relatifs de récidive (0,94 (IC95% : 0,78 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 11 sur 95

12 - 1,13)) et de décès (1,04 (IC95% : 0,85-1,27)) ne sont pas améliorés par l oxaliplatine (13). Ce résultat a été confirmé récemment dans une analyse du sous-groupe des patients de plus de 70 ans inclus dans l essai MOSAIC (14). Néanmoins, il existe peut-être un sous-groupe de patients âgés pour lequel le bénéfice-risque de l oxaliplatine est favorable. Outre la meilleure sélection clinique des patients, une approche biologique pourrait rationnaliser la prescription de chimiothérapie chez les patients âgés. En effet, il existe fréquemment une hyperméthylation du promoteur du gène hmlh1 en rapport avec la sénescence provoquant une déficience du système de réparation de l ADN (dmmr). Dans une étude chez 231 patients âgés atteints de cancer colorectal le phénotype dmmr présent chez 22% des patients de plus de 75 ans (et 36% de plus de 85 ans) était un facteur d excellent pronostic pour les cancers du côlon de stade II et avec une tendance à un bon pronostic dans les stades III (15). D autre part, il a été montré qu un phénotype tumoral dmmr était associé à une absence d efficacité de la chimiothérapie adjuvante par 5fluorouracile (16). Il est nécessaire de mieux préciser la valeur pronostique et éventuellement prédictive de l instabilité microsatellite chez les patients âgés. Il apparaît aux vues de ces données, qu un essai prospectif spécifique aux patients âgés est nécessaire pour mieux déterminer la population à traiter et selon quel protocole. 1.3 Objectifs L essai ADAGE a pour objectif de répondre à plusieurs questions : - Premièrement, y-a-t-il un bénéfice à faire une chimiothérapie adjuvante avec oxaliplatine à des patients âgés jugés aptes à recevoir une bichimiothérapie? - Deuxièmement, y-a-t-il un bénéfice à faire une chimiothérapie adjuvante par monothérapie de fluoropyrimidine chez des patients âgés jugés non aptes à recevoir une bichimiothérapie? Le but de l essai randomisé de phase III, ADAGE, est d évaluer le bénéfice en terme de SSR de plusieurs protocoles de chimiothérapie adjuvante. La population âgée sera dichotomisée en deux groupes (groupe 1 et groupe 2) selon le choix de l investigateur, après une évaluation multidisciplinaire, impliquant des paramètres gériatriques, avec deux programmes de randomisation indépendants. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 12 sur 95

13 2. OBJECTIFS DE L ETUDE 2.1 Objectif principal L objectif principal est de comparer la survie sans récidive (SSR) à 3 ans de 2 stratégies thérapeutiques dans chaque groupe de patients âgés de 70 ans ou plus, après résection d un cancer du côlon de stade III. Groupe 1 (aptes à recevoir une bi-chimiothérapie) : on attend une amélioration de 7% de la survie sans récidive dans le bras avec oxaliplatine comparé au bras avec 5FU ou capécitabine. Groupe 2 (inaptes à recevoir une bi-chimiothérapie): on attend une amélioration de 15% de la survie sans récidive dans le bras avec chimiothérapie (5FU ou capécitabine) comparé au bras avec observation seule. 2.2 Objectifs secondaires Les objectifs secondaires sont de comparer dans chaque groupe, les 2 stratégies thérapeutiques: - la dose intensité de la chimiothérapie - la tolérance (NCI CTC 4.0) - le temps jusqu à récidive - la survie globale - le temps jusqu à dégradation de l autonomie - le temps jusqu à détérioration de la qualité de vie - recherche des facteurs pronostiques gériatriques pour le critère principal 2.3 Etudes ancillaires Dans le cadre de cette étude, il sera réalisé une étude ancillaire biologique sur le prélèvement tumoral (réalisé au moment de la chirurgie avant inclusion dans cette étude). Cette étude biologique a pour objectif de rechercher sur ce prélèvement des facteurs prédictifs et pronostics. Il y aura notamment: - une évaluation de la valeur pronostique et prédictive de l instabilité microsatellitaire et de la mutation tumorale V600E de BRAF. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 13 sur 95

14 - une évaluation de la valeur pronostique des mutations de PI3K tumorale chez les patients traités par aspirine/ acide acétyl-salicylique en prise quotidienne et continue. 3. SELECTION DES PATIENTS 3.1 Critères d inclusion - Âge 70 ans - Patient jugé apte à recevoir une chimiothérapie par la RCP - Score de Lee détaillé (Annexe 3), faxé au CRGA - Adénocarcinome colique de stade III - Résection R0 de la tumeur primitive - Début de la chimiothérapie adjuvante possible dans les 12 semaines après la chirurgie - Absence de chimiothérapie antérieure pour le cancer colique - Auto-questionnaire gériatrique «patient» initial complété, faxé au CRGA (Annexe 4) - Questionnaire gériatrique «équipe» initial complété, faxé au CRGA (Annexe 5) - Contraception efficace pour les patients hommes, pendant toute le traitement et au moins 6 mois après l arrêt du traitement par oxaliplatine - Consentement(s) éclairé(s) signé(s). 3.2 Critères de non-inclusion - Autre tumeur maligne évolutive (cancer non stabilisé depuis moins de 2 ans) - Cancer rectal (localisé à moins de 15 cm de la marge anale en endoscopie ou souspéritonéal) - PNN < 2 000/mm3 pour le groupe 1 et PNN < 1 500/mm3 pour le groupe 2, plaquettes < /mm3 ou hémoglobine < 9 g/dl - Neuropathie pour les patients du groupe 1 - Déficit connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) - Patient présentant une insuffisance hépatique sévère - Toute contre-indication aux médicaments utilisés dans l étude (se référer aux versions actualisées des RCP des produits utilisés, en Annexe 10) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 14 sur 95

15 - Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques. 4. BILAN D INCLUSION Si une coloscopie complète n a pas été pratiquée avant l'intervention chirurgicale, cet examen devra être programmé dans les 6 mois après la chirurgie. Dans les 8 semaines avant la randomisation : - TDM thoraco-abdomino-pelvienne ou TDM thoracique et IRM abdomino-pelvienne ou échographie abdominale et radiographie thoracique. Dans les 14 jours précédant la randomisation : - antécédents médicaux, examen clinique (poids, taille, statut ECOG), - mesure de la surface corporelle, ECG - calcul du score de Lee et IADL (Annexes 3 et 4) - remplissage de l auto-questionnaire «patient» initial (Annexe 4) - remplissage du questionnaire gériatrique «équipe» initial (Annexe 5) - bilan biologique comprenant : NFS-plaquettes natrémie, kaliémie créatininémie albuminémie ASAT, ALAT, PAL, GGT, bilirubine totale et conjuguée ACE INR (doit être équilibré pour les patients sous AVK) - mesure de la clairance de la créatinine selon la formule Cockcroft et Gault (Annexe 8). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 15 sur 95

16 5. RANDOMISATION La randomisation sera effectuée après réception d'un bilan d'éligibilité complet comprenant le score de Lee (Annexe 3), la fiche 1 de randomisation et les questionnaires d inclusion «patient et «équipe» (Annexes 4 et 5). La randomisation sera effectuée par le CRGA de la FFCD au Le CRGA est ouvert du lundi au vendredi de 9H à 18H. Une confirmation de randomisation avec le bras de traitement seront faxés en retour à l investigateur. Après randomisation du patient dans l étude, le traitement attribué devra débuter dans un délai de 14 jours. Un premier cahier d observation sera envoyé à l ouverture du centre, puis un cahier d observation sera renvoyé après chaque randomisation. La randomisation sera effectuée en utilisant une technique de minimisation et de stratification en fonction des paramètres suivants : - centre - sexe (homme vs femme) - stade IIIA ou IIIB vs stade IIIC (Annexe 6) - occlusion et/ou perforation vs absence lors de la prise en charge initiale - IADL (normal vs anormal) L IADL sera considéré comme normal si tous les critères applicables sont "je fais seul". Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 16 sur 95

17 6. SCHEMA DE L ETUDE Les patients sont répartis dans le groupe 1 ou le groupe 2 selon le choix de l investigateur après discussion en RCP et prise en compte des paramètres gériatriques. Choix de l investigateur, après discussion en RCP et prise en compte des paramètres gériatriques, d inclure le patient dans : GROUPE 1 Patients jugés aptes à recevoir une bi-chimiothérapie GROUPE 2 Patients jugés inaptes à recevoir une bi-chimiothérapie Bras A : LV5FU2 simplifié ou capécitabine Bras C : observation R Bras B : FOLFOX4 simplifié ou XELOX R Bras D : LV5FU2 simplifié ou capécitabine Le plan expérimental est le suivant : Groupe 1 : patients jugés aptes à recevoir la bi-chimiothérapie en RCP Bras A : monothérapie de fluoropyrimidine (LV5FU2 simplifié ou capécitabine) ; 12 cures de LV5FU2 ou 8 si capécitabine Bras B : FOLFOX 4 simplifié (ou XELOX) ; 12 cures de FOLFOX ou 8 si XELOX. Groupe 2 : patients jugés inaptes à recevoir la bi-chimiothérapie en RCP Bras C : observation Bras D : monothérapie par fluoropyrimidine (LV5FU2 simplifié ou capécitabine) ; 12 cures de LV5FU2 ou 8 si capécitabine. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 17 sur 95

18 Choix de la chimiothérapie : Les schémas utilisant la capécitabine ou l oxaliplatine ne sont pas recommandés si la clairance de la créatinine calculée selon la formule de Cockcroft et Gault est < 30 ml/min (Annexe 8). Dans ce cas, le patient ne peut pas être inclus dans le groupe 1 ; il peut être inclus dans le groupe 2 seulement s il reçoit du 5FU en perfusion. Nous recommandons de ne pas traiter par capécitabine les patients avec des antécédents de cardiopathie. Attention : en cas d utilisation de celle-ci, chez ces patients, il faudra réaliser un ECG au Tmax, environ 1,5h après la première prise de capécitabine. 7. TRAITEMENT Les molécules de chimiothérapie sont utilisées dans le cadre de leur AMM. Il n est pas prévu de les fournir dans le cadre de cet essai. Il est important de se référer aux versions actualisées des RCP des produits utilisés pour la prise en charge des patients notamment concernant les contre-indications, la surveillance des patients et des médicaments interdits ou à utiliser avec précautions (vous trouverez le lien vers ces RCP en Annexe 10). 7.1 Administration du LV5FU2 simplifié Une cure toutes les 2 semaines (J1 = J15) selon les modalités suivantes : - Traitement antiémétique au choix de l investigateur - acide folinique DL 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 2 heures dans 500 cc de G5 %, rincer puis - 5-FU 400 mg/m² en perfusion bolus (< 10 mn) dans 100 cc de G5 % puis - 5-FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures dans du G5 % (QSP diffuseur portable ou pousse-seringue) 7.2 Administration du FOLFOX 4 simplifié Une cure toutes les 2 semaines (J1 = J15) selon les modalités suivantes : - 1 ampoule IV de sétron puis - oxaliplatine 85 mg/m² en perfusion intraveineuse de 120 mn dans 250 cc de G5 %, puis Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 18 sur 95

19 - acide folinique DL 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en perfusion intraveineuse de 2 heures dans 500 cc de G5 %, à passer en Y en même temps que l oxaliplatine, rincer puis - 5-FU 400 mg/m² en perfusion bolus (< 10 mn) dans 100 cc de G5 % puis - 5-FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 heures dans du G5 % (QSP diffuseur portable ou pousse-seringue) 7.3 Administration de la capécitabine Une cure toutes les 3 semaines (J1 = J21) selon les modalités suivantes : - capécitabine à la dose 1000 mg/m2 matin et soir (soit 2000 mg/m² par jour) de J1 à J14 pour C1 et C2 puis en l absence de toxicité de grade >1 augmentation à 1250 mg/m2 matin et soir (soit 2500 mg/m² par jour) de J1 à J14 pour les cycles suivants. 7.4 Administration du XELOX Une cure toutes les 3 semaines (J1 = J21) selon les modalités suivantes : - 1 ampoule IV de sétron puis - oxaliplatine 130 mg/m² en perfusion intraveineuse de 120 mn dans 250 cc de G5 %, puis - capécitabine à la dose 800 mg/m² matin et soir (soit 1600 mg/m2 par jour) de J1 à J14 pour C1 et C2 puis en l absence de toxicité de grade >1, augmentation à 1000 mg/m² matin et soir (soit 2000 mg/m² par jour) de J1 à J14 pour les cycles suivants. 7.5 Durée du traitement Le traitement sera de 12 cures en cas de chimiothérapie par LV5FU2 simplifié ou FOLFOX4 simplifié ou de 8 cures en cas de chimiothérapie par capécitabine monothérapie ou XELOX. Les causes d arrêt du traitement sont : - la récidive tumorale - une toxicité non hématologique de grade 4 - la persistance d'une toxicité grade 3 après 2 adaptations de dose - le refus du patient Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 19 sur 95

20 7.6 Adaptations de dose Les toxicités seront évaluées avant chaque cycle par l'investigateur selon l'examen clinique et la biologie, et elles seront gradées selon les critères NCI-CTC AE version 4.0 (annexe 9). La décision de réduire la dose est basée à la fois sur la toxicité présente le jour du traitement et pendant l intercure. En cas de toxicité persistante > grade 1 le jour théorique de la cure, le traitement sera repoussé de 1 ou 2 semaines jusqu à récupération avant la reprise du traitement à dose adaptée. Les doses qui ont été réduites pour toxicité ne devront pas être ré-augmentées. En cas de toxicité pendant le cycle de capécitabine, le traitement doit être arrêté et le patient doit prendre contact avec un professionnel de santé. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 20 sur 95

21 Adaptation de la dose pour la chimiothérapie par 5Fluorouracile ou oxaliplatine en fonction de la toxicité maximale le jour de la cure ou dans l intercure. La chimiothérapie n est reprise qu après un retour à un grade 0-1. Grade de Toxicité (NCI-CTC) 5Fluorouracile oxaliplatine Bolus Continu Neutropénie, thrombopénie Dose théorique administrée à la cure suivante 2 a 50 % 100 % 100 % 3 a 0 % 75 % 100 % 4 0 % 75 % 75 % Neutropénie fébrile b 0 % 75 % 75 % Diarrhée malgré un traitement maximum 2 50 % 100 % 75 % 3 50 % 75 % 75 % 4 Arrêt de la chimiothérapie Mucite 2 50 % 100 % 100 % 3 0 % 75 % 100 % 4 Arrêt de la chimiothérapie Vomissements % 100 % 75 % 4 Arrêt de la chimiothérapie Syndrome main-pied % 75 % 100 % 3 50 % 50 % 100 % Neuropathie sensitive périphérique % 100 % 75 % % 100 % 0 % Toxicité non hématologique en dehors de l alopécie 2 75 % 100 % 100 % 3 75 % 75 % 75 % 4 Arrêt de la chimiothérapie a Discuter la prescription de G-CSF si persistance d une neutropénie < 1500 après 1 semaine de report b PNN<1000 et fièvre>38,5 C Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 21 sur 95

22 Schéma d'adaptation de dose de capécitabine (RCP) Toxicité Grades* Modification de la dose au cours d'un cycle de traitement Ajustement posologique pour le cycle suivant /dose (% de la posologie initiale) Grade 1 Maintenir la posologie Maintenir la posologie Grade 2-1ère apparition Interrompre le traitement jusqu'à retour 100 % au grade e apparition 75 % - 3e apparition 50 % - 4e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet Grade 3-1ère apparition Interrompre le traitement jusqu'à retour 75 % au grade e apparition 50 % - 3e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet Grade 4-1ère apparition Arrêter le traitement définitivement 50 % ou Si le médecin juge qu'il est souhaitable dans l'intérêt du patient de continuer, interrompre le traitement jusqu'à retour au grade e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet 7.7 Traitements contre indiqués Les contre-indications pour les différentes chimiothérapies figurant dans les RCP devront être respectées. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 22 sur 95

23 8. SURVEILLANCE DES PATIENTS Cette étude est compatible avec l étude PRODIGE 13. En cas de randomisation dans PRODIGE 13, les règles de surveillance de cette étude priment sur les règles de PRODIGE Avant chaque cure (bras A, B et D): - Evaluation de la tolérance de la chimiothérapie (critères NCI-CTC version 4.0 annexe 9) - Examen clinique, poids, état général ECOG - NFS-plaquettes - Créatininémie si traitement par capécitabine ou oxaliplatine - ASAT, ALAT si traitement par capécitabine. 8.2 Tous les 3 mois pendant 3 ans à partir de la randomisation puis tous les 6 mois pendant 2 ans (tous les bras): - Examen clinique, poids, état général ECOG, ACE - A M3 il faudra compléter les questionnaires gériatriques de suivi «patient» (Annexe 4) et «équipe» (Annexe 5) 8.3 Tous les 6 mois pendant 3 ans à partir de la randomisation puis tous les ans pendant 2 ans (tous les bras): - Bilan d'imagerie avec TDM thoracique et TDM (ou IRM) abdomino-pelvienne ou échographie abdominale avec radiographie de thorax - Auto-questionnaire d évaluation gériatrique de suivi (Annexe 4) - Questionnaire gériatrique «équipe» de suivi (Annexe 5) 8.4 En cas de récidive : En cas de récidive de la maladie initiale, celle-ci devra être documentée dans le cahier d observation. Ensuite une fiche de suivi devra être complétée tous les 6 mois pour renseigner : - l'état du patient - les traitements anti-cancéreux reçus Après la récidive, l évaluation tumorale et les questionnaires de qualité de vie/gériatrie ne seront plus poursuivis dans le cadre de l étude. 9. LOGISTIQUE BIOLOGIQUE POUR ETUDES ANCILLAIRES L étude biologique ancillaire ne concerne que les patients ayant signé le consentement éclairé spécifique. Au moment de la randomisation, pour les patients ayant signé ce consentement spécifique, il sera demandé de faxer le compte-rendu anatomopathologique anonymisé. Celui-ci Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 23 sur 95

24 permettra de prendre contact avec l anatomopathologiste qui a en charge la pièce opératoire du patient. L information sur la prise d aspirine au quotidien et en continu sera documentée dans le cahier d observation. Le matériel biologique à collecter : échantillon de la tumeur réséquée et de tissu sain, fixé en formol et inclus en paraffine. Ces prélèvements tumoraux proviendront des archives réalisées avant la randomisation des patients dans l étude. Le nombre de prélèvements : un bloc de tissu tumoral et un bloc de tissu sain. Le transport des prélèvements se fait à température ambiante et est organisé par le centre. Cette collection biologique sera conservée au centre de ressource biologique (CRB) de la FFCD (EPIGENETEC) et sous la responsabilité du Pr Pierre Laurent-Puig (CRB EPIGENETEC- INSERM UMR-S rue des Saints Pères PARIS). Pour avoir plus de détails sur le rationnel et les analyses déjà prévues, veuillez-vous référer à la section 12 de ce protocole. 10. GESTION DES EVENEMENTS INDESIRABLES GRAVES (EIG) 10.1 Paramètres d évaluation de la sécurité L évaluation de la sécurité se fera par l évaluation de l état général et clinique des patients et par le recueil des événements survenant entre les visites lors des consultations, et par des bilans sanguins réguliers. Les toxicités seront évaluées grâce à l échelle de toxicité NCI-CTCAE version 4.0 (Annexe 9). En cas d urgence, le patient, son entourage ou son médecin traitant devront appeler l investigateur afin de l informer d un évènement Définition a. Evénement Indésirable (EI) Un événement indésirable est une manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche biomédicale, que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. Tous les événements indésirables seront consignés dans le cahier d observation aux pages prévues à cet effet selon leur grade. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 24 sur 95

25 b. Evénement Indésirable Grave (EIG) Est considéré comme un événement indésirable grave tout évènement - entraînant le décès, - mettant en jeu le pronostic vital, - entraînant une hospitalisation ou une prolongation d hospitalisation, - provoquant une invalidité permanente ou une incapacité temporaire grave, - provoquant une anomalie congénitale, une malformation fœtale ou un avortement, - médicalement significatif (exemples : surdosages, seconds cancers, et faits nouveaux peuvent être considérés comme médicalement significatifs). Les termes invalidité et incapacité correspondent à tout handicap physique ou psychique temporaire ou permanent, cliniquement significatif et retentissant sur l activité physique et/ou la qualité de vie du patient. Est considéré comme médicalement significatif tout événement clinique ou résultat de laboratoire considéré comme grave par l investigateur et ne correspondant pas aux critères de gravité définis ci-dessus. Ils peuvent faire courir un risque au patient et nécessitent une intervention médicale pour prévenir une issue correspondant à l un des critères de gravité mentionné précédemment. c. Effet Indésirable Toute réaction nocive et non désirée à un médicament expérimental quelle que soit la dose administrée ou à tout élément expérimental. L effet indésirable est grave s il présente un critère de gravité. d. Effet Indésirable Grave Inattendu Un effet indésirable grave inattendu est un événement non mentionné, ou différent par sa nature, son intensité, son évolution par rapport au document de référence du produit (ou RCPs). e. Fait nouveau Un fait nouveau peut être : une fréquence inattendue d une EIG attendu, d un EIG lié à la procédure de l essai. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 25 sur 95

26 f. Intensité (ou sévérité) Le critère d intensité ne doit pas être confondu avec le critère de gravité qui sert de guide pour définir les obligations de déclaration. L intensité des évènements sera estimée selon l extrait de la classification CTC-AE version 4.0 (Annexe 9). L intensité des évènements indésirables non listés dans cette classification sera appréciée selon les qualificatifs suivants : - Légère (grade 1) : n affecte pas l activité quotidienne habituelle du patient - Modérée (grade 2) : perturbe l activité quotidienne habituelle du patient - Sévère (grade 3) : empêche l activité quotidienne habituelle du patient - Très sévère (grade 4) : impose des mesures de réanimation / menace le pronostic vital - Décès (grade 5) g. Relation de causalité - Relié : un évènement est dit relié quand une relation de causalité entre l évènement et le produit à l étude peut raisonnablement être suspectée - Non relié : un évènement est dit non relié quand une relation de causalité entre l évènement et le produit à l étude ne peut pas raisonnablement être suspectée - Douteux : la causalité est dite «douteuse» quand il existe un doute sur la relation de causalité entre l évènement et le produit à l étude (la relation ne peut alors ni formellement être exclue ni formellement affirmée) 10.3 Documents de référence pour l étude sont : - Pour le 5-fluorouracile, le Résumé des Caractéristiques du Produit de Fluorouracile Ebewe 50 mg (Annexe 10) - Pour l acide folinique, le Résumé des Caractéristiques du Produit d Elvorine (Annexe 10) - Pour l oxaliplatine, le Résumé des Caractéristiques du Produit du Eloxatine (Annexe 10) - Pour la capécitabine, le Résumé des Caractéristiques du Produit du Xeloda (Annexe 10) Les versions des RCP utilisées pour la définition du caractère attendu ou inattendu seront les dernières disponibles à la date anniversaire de début de l essai. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 26 sur 95

27 10.4 Événements à ne pas considérer comme graves La récidive de la maladie ne doit pas être considérée comme un EIG. Les évènements potentiellement liés à la récidive mais pouvant aussi être secondaires au traitement continueront à être déclarés (ex : évènements thromboemboliques, phénomènes hémorragiques, perforations ) Du fait de la gravité de la maladie dans cette étude, certaines conditions définies comme EIGs seront exclues de la procédure de déclaration d un EIG, soit : - Hospitalisation ou chirurgie liées spécifiquement au traitement de la maladie - Hospitalisation réalisée pour simplifier les traitements ou les procédures de l étude 10.5 Conduite à tenir L investigateur informe le promoteur de tous les Evènements Indésirables Graves (attendus et inattendus) qu ils soient imputables ou non à la recherche, qui se produisent durant l étude ou dans les 30 jours suivant la dernière administration du traitement. Tous les Événements Indésirables Graves retardés (survenant après cette période de 30 jours) considérés comme raisonnablement liés au(x) traitement(s) protocolaire(s) ou à la recherche doivent être déclarés sans limitation de délai. La déclaration se fait par envoi par fax du formulaire de "notification d un événement indésirable grave" (Annexe 11) documenté le plus précisément possible, daté et signé, dans les 24 heures ouvrées suivant leur constatation au Centre de Randomisation Gestion Analyse (CRGA) de la FFCD par fax au L investigateur est responsable du suivi médical approprié des patients jusqu'à la résolution ou la stabilisation de l effet ou jusqu au décès du patient. Cela peut impliquer parfois que ce suivi se prolonge après la sortie du patient de l essai. Il transmet les informations complémentaires au promoteur à l aide d un formulaire de déclaration des EIG (en cochant la case «Suivi» et en incrémentant le numéro, pour préciser qu il s agit d un rapport de suivi et non d un rapport initial) dans les 24 heures suivant leur obtention. Il transmet également le dernier suivi à la résolution ou à la stabilisation de l EIG. Il répond aux demandes d informations complémentaires afin de documenter l observation initiale. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 27 sur 95

28 Le promoteur est responsable, dès réception de la déclaration de l événement indésirable grave établie par l investigateur, d émettre un avis sur la relation de causalité entre l événement indésirable grave et le (ou les) produit(s) à l étude. Si l événement indésirable grave est relié par l investigateur et/ou le promoteur à l un des produits à l étude (il s agit donc d un effet indésirable grave), ce dernier doit établir le caractère attendu ou inattendu de cet effet. S il s agit d un effet indésirable grave inattendu, ou si il s agit un fait nouveau, le promoteur rédige un rapport initial qui sera transmis à l ANSM, au CPP et à l EMA (via EudraVigilance) dans les 7 jours en cas de décès ou de mise en jeu du pronostic vital sinon dans les 15 jours. S il s agit d un effet indésirable grave attendu, il sera colligé en vue de la rédaction des rapports semestriels et annuels de sécurité. 11. ANALYSE STATISTIQUE 11.1 Calendrier prévisionnel de l étude L essai de phase III sera réalisé en une seule étape. Le rythme des inclusions prévu est de 10 patients par mois pour le groupe 1 et 3 patients par mois pour le groupe 2. Première inclusion : octobre 2014 Fin des inclusions : février 2020 Analyse de SSR à 3 ans : août Critères de jugement L objectif principal est de comparer la survie sans récidive (SSR) à 3 ans de 2 stratégies thérapeutiques dans chaque groupe de patients âgés, après résection d un cancer du côlon de stade III. Groupe 1 (aptes à recevoir une bi-chimiothérapie) : on attend une amélioration de 7% de la survie sans récidive dans le bras avec oxaliplatine comparé au bras avec 5FU ou capécitabine. Groupe 2 (inaptes à recevoir une bi-chimiothérapie) : on attend une amélioration de 15% de la survie sans récidive dans le bras avec chimiothérapie comparé au bras avec observation seule. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 28 sur 95

29 Objectifs secondaires : Comparer pour les 2 stratégies de traitement, pour chaque groupe : - la dose intensité - la tolérance (NCI CTC 4.0) - le temps jusqu à récidive - la survie globale - le temps jusqu à dégradation de l autonomie - le temps jusqu à détérioration de la qualité de vie Evaluation exploratoire : rechercher les facteurs pronostiques gériatriques pour le critère de jugement principal. 1) Critère de jugement principal Le critère de jugement principal est la survie sans récidive (SSR). Elle est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de la première récidive (locale ou à distance) ou la date de décès quelle qu en soit la cause. Tous les seconds cancers, coliques ou non, ne seront pas pris en compte. Les patients vivants sans récidive seront censurés à la date de leur dernière évaluation. 2) Critères secondaires Les critères de jugement secondaires sont définis comme suit : - La dose intensité sera évaluée par le ratio (exprimé en %) : dose réelle(dr)/dose théorique(dt) pour chaque produit de chimiothérapie (bolus de 5FU, perfusion continue de 5FU, oxaliplatine et capécitabine selon le bras de randomisation). La dose théorique (DT) en mg/m 2 est de : Pour le 5FU bolus : 400 mg/m 2 sur 12 cures Pour le 5FU continu : 2400 mg/m 2 sur 12 cures Pour l oxaliplatine : 85 mg/m 2 sur 12 cures si FOLFOX4, 130 mg/m 2 sur 8 cures si XELOX Pour la capécitabine : En monothérapie : 2000 mg/m 2 à C1 et C2 puis 2500 mg/m 2 de C3 à C8 Ou en bithérapie : 1600 mg/m 2 à C1 et C2 puis 2000 mg/m 2 de C3 à C8 - La tolérance globale aux traitements sera évaluée par les toxicités observées, gradées selon le NCI-CTC v4, les EIG. - Le temps jusqu à récidive est défini comme le délai entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale ou à distance). Tous les seconds cancers, coliques ou non, ne seront pas pris en compte. Les patients décédés sans récidive seront censurés à la date de décès. Les patients vivants sans récidive seront censurés à la date de leur dernière évaluation. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 29 sur 95

30 - La survie globale est définie comme le délai entre la date de randomisation et la date de décès quelle qu en soit la cause. Les patients perdus de vue ou vivants au moment de l'analyse seront censurés à la date de dernières nouvelles. - Le temps jusqu à dégradation de l autonomie est défini comme le délai entre la date de randomisation et la date à laquelle le score IADL (Annexe 4) a diminué d au moins 1 point par rapport au score calculé à l inclusion. Les patients vivants ou décédés sans dégradation de l autonomie seront censurés à la date de dernière évaluation de l IADL ou à la date de décès. - Le temps jusqu à détérioration de la qualité de vie est défini comme le délai entre la date de randomisation et la date de détérioration du Spitzer QoL Index (17) (Annexe 5) de 2 points par rapport au score à l inclusion. Les patients vivants ou décédés sans détérioration seront censurés à la date de dernière évaluation de la QdV ou à la date de décès Evaluation exploratoire des paramètres gériatriques Il est recommandé pour chaque patient, d avoir eu une consultation gériatrique avant la randomisation. Il est prévu une analyse exploratoire afin de rechercher les facteurs pronostiques gériatriques pour le critère de jugement principal. Une analyse de l'évolution des paramètres gériatriques durant le suivi sera aussi réalisée. L auto-questionnaire comprenant le recueil de l activité de la vie quotidienne ainsi que le questionnaire "équipe" comprenant la qualité de vie (Spitzer QoL Index) seront renseignés à la randomisation et à chaque évaluation. L auto-questionnaire sera rempli par le patient. Le questionnaire «équipe» sera rempli par un attaché de recherche clinique, une infirmière ou l investigateur en fonction de l organisation du service. Les 2 questionnaires comprennent l'évaluation des paramètres gériatriques avec les domaines suivants: statut fonctionnel, mobilité, cognition, dépression, énergie, contexte social et qualité de vie ; l activité physique, la nutrition, l audition et la vision ne seront renseignés uniquement à la randomisation. Une valeur seuil est déterminée pour chaque domaine. Les questionnaires et auto-questionnaires sont présentés en annexes 4 et 5. Ces questionnaires d évaluation ont été utilisés en onco-gériatrie, notamment en autoquestionnaires (18-22). Les paramètres gériatriques sont : 1) Co-morbidité (Auto questionnaire et Equipe) Pour évaluer la co-morbidité de chaque patient, les items suivants seront documentés : - Existence d une ou plusieurs hospitalisations dans les 12 derniers mois pour une autre raison que la prise en charge du cancer. - Score de Charlson actualisé (23) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 30 sur 95

31 2) Statut fonctionnel a) Les activités de la vie quotidienne (Auto questionnaire) L'auto-questionnaire reproduisant les items de l indice de Katz (24) sera utilisé pour mesurer les activités de base de la vie quotidienne (ADL). Ainsi, le score d'adl pour chaque patient peut s'étendre de 0 (incapable d'exécuter n'importe quelle activité) à 6 (capable d'exécuter toutes les activités). L'incapacité dans une ADL est définie comme le besoin d aide pour au moins une activité de la vie quotidienne. Valeur seuil : <6 b) Les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) (Auto questionnaire) L auto-questionnaire reproduisant les items de l indice IADL sera utilisé pour mesurer les activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) (25). L'incapacité dans une IADL est définie comme le besoin d aide pour achever au moins une IADL. Le dénominateur sera ajusté pour prendre en compte les patients ne pratiquant pas certaines activités mentionnées dans l IADL. La valeur seuil est : <14 lorsque le patient fait ou faisait toutes les activités IADL. Un score inférieur à 14/14 est considéré comme pathologique (ex : Si le patient a besoin d aide pour le ménage et pour gérer l argent, le score sera de 12/14 et donc sera pathologique). Si le patient n a jamais fait certaines activités, le score est ajusté selon le dénominateur correspondant au maximum de point possible sur les activités pratiquées par le patient (ex : si le patient n a jamais fait le ménage, le score sera de 12/12, et l IADL est considéré comme normal). c) Indice fonctionnel du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) (Cahier d'observation) L'ECOG est une échelle à cinq points conçue pour mesurer le niveau de l interférence des symptômes avec l'activité normale et le nombre d'heures éveillées passées dans le lit (26). Un ECOG 2 est considéré comme une diminution du statut fonctionnel. Valeur seuil = ECOG 2 3) Mobilité (Auto questionnaire et Questionnaire Equipe) Pour évaluer la mobilité, le test de station unipodale (27) et le nombre de chutes rapportées dans les 6 derniers mois (ou 2 derniers mois lors du suivi) sera utilisé. Le test de station unipodal est considéré comme anormal si le patient est incapable de rester en équilibre sur une jambe pendant plus de 5 secondes ou si le patient a fait une chute dans les 6 derniers mois. Valeur seuil : appui monopodal < 5 secondes ou chute dans les 6 derniers mois (et au cours des 2 derniers mois pour le suivi) Les centres volontaires feront également une mesure de la vitesse de marche sur 4 mètres (TM-4) (28). Le TM-4 est fait sur une distance de huit mètres en incluant les deux mètres d accélération et de décélération. Le temps est mesuré pour le parcours des 4 mètres centraux, afin d'éviter l'accélération et la décélération aux 2 extrémités du parcours. Des instructions précises seront données au patient : «marchez à votre rythme habituel, à votre aise». Le test sera répété 2 fois. Un test de vitesse de marche sur 4 m supérieur à 4 secondes est considéré comme pathologique (29). 4) Nutrition a) Indice de masse corporelle (Cahier d'observation) L'indice de masse corporelle (IMC) sera calculé pour chaque patient comme suit : IMC = Poids (Kg)/ [Taille (m)] 2. L IMC est un indice généralement utilisé pour classifier le surpoids Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 31 sur 95

32 et l'obésité chez les adultes. L'Organisation Mondiale de la Santé (1998) classifie le poids normal avec un IMC de 18,5 à 24,9 kg/m 2, le surpoids avec un IMC compris entre 25 et 29,9 kg/m 2 et l'obésité avec un IMC 30 kg/m 2. Un IMC < 18,5 kg/m 2 est considéré comme un poids insuffisant et indique une malnutrition sévère (30). Un IMC < 21 indique déjà une dénutrition (HAS 2007) chez le sujet âgé. Valeur seuil en gériatrie : IMC < 21 kg/m 2 b) Mini évaluation nutritionnelle (Questionnaire Equipe) La Mini Évaluation Nutritionnelle (MNA-SF) est un questionnaire à 6 items pour détecter la malnutrition. Ces items sont déjà recueillis dans la mini-évaluation G8. Les patients sont considérés à risque de malnutrition s'ils ont un score < 11 sur un total de 14 (31). Valeur seuil : score < 11 L échelle du G8 utilisée dans l étude ONCODAGE sera évaluée (4). c) Evaluation de la perte de poids par la perte de 4kg en 1 an (Auto questionnaire) «Dans la dernière année, avez-vous perdu involontairement plus de 4 kilos?» (28) 5) Cognition (Questionnaire Equipe) La Mini-COG sera utilisée pour détecter une dégradation cognitive (32). Scores : Si le rappel des 3 mots = 0 test positif pour le dépistage d altération cognitive Si le rappel des 3 mots = 1 ou 2 - Soit test de l horloge normal : test négatif pour une altération cognitive - Soit test de l horloge anormal : test positif pour une altération cognitive Si rappel des 3 mots = 3, test négatif pour une altération cognitive L algorithme du score du mini-cog est basé sur le test de mémoire «rappel des 3 mots» et le test de l horloge. Ce dernier sert de «perturbateur informatif» aidant à clarifier le score lorsque le score du test de mémoire est intermédiaire. MINI-COG Test de mémoire = 0 Test de mémoire = 3 test positif pour altération cognitive Test de mémoire = 1-2 test négatif pour altération cognitive Test horloge anormal Test horloge normal test positif pour altération cognitive test négatif pour altération cognitive 6) Dépression (Auto questionnaire) L'échelle de Dépression Gériatrique à 4 items (mini GDS) est utilisée pour suspecter une dépression. Un score de 1 ou plus indique une possible dépression (33). Valeur seuil : 1 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 32 sur 95

33 7) Energie (Auto questionnaire) Une échelle visuelle analogique sera utilisée pour évaluer le domaine énergie (34). Un score < 3 indique un marqueur de fragilité positif pour ce domaine. Valeur seuil : < 3 8) Activité physique (Questionnaire Equipe) L auto-questionnaire validé dérivé de la Canadian Study of Health and Aging Risk Factor Questionnaire (RFQ) sera utilisé (35). L activité physique sera stratifiée selon 4 niveaux d exercice qui sont cotés de 1 à 4 : 4- haut niveau d exercice (plus intense que la marche au moins 3 fois par semaine) 3- exercice modéré (marche 3 fois par semaine) 2- faible niveau d exercice (soit marche ou plus intense que la marche, moins de 3 fois par semaine ou exercice moins intense que la marche, n importe quelle fréquence) 1- Pas d exercice physique Pas d exercice ou un faible niveau d exercice (score 1 ou 2) indique un marqueur de fragilité positif pour ce domaine. Valeur seuil : < 2 9) Contexte social (Auto questionnaire) Aucun outil de référence n'existe encore pour mesurer le contexte social en recherche gérontologique. La question suivante a été choisie : aurez-vous quelqu'un pour s occuper de vous pendant la période du traitement? Si oui, qui est-ce? (Conjoint, enfants, amis, voisins, auxiliaires de vie). Valeur seuil : non 10) Qualité de vie (Questionnaire Equipe) Le questionnaire de qualité de vie Spitzer QoL Index sera utilisé pour l évaluation de la qualité de vie (17). 11) Audition (Auto questionnaire) La question suivante sera posée «avez-vous des difficultés à entendre ou avez-vous un appareil auditif?» Valeur seuil : oui 12) Vision (Auto questionnaire) (36): Les questions suivantes seront utilisées : Question 1 : «Etes-vous capable de lire une phrase dans le journal (avec ou sans lunettes)?» Si réponse non à la question 1: Question 2 : Etes-vous capable de lire les titres dans le journal? Valeur seuil : réponse non à la question 1 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 33 sur 95

34 11.4 Calcul du nombre de sujets nécessaires Groupe 1 H 0 : Absence de différence entre les 2 traitements pour la SSR H 1 : Amélioration de 7% de la SSR à 3 ans (de 65% à 72%) : HR=0,76 Avec un risque α unilatéral de 5 % (puissance de 80%), il est nécessaire d observer 330 évènements. Avec une durée d inclusion de 60 mois et en prenant en compte 10% des patients perdus de vue le nombre total de patients à inclure est de 598 (299 dans le bras A et 299 dans le bras B). L hypothèse H1 est basée sur les résultats de l étude MOSAIC qui a comparé le schéma LV5FU2 au schéma FOLFOX est mis en évidence une amélioration de 6,9% de la SSR à 3 ans dans les stades III (de 65,3% à 72,2%) (37). Groupe 2 H 0 : Absence de différence entre les 2 traitements pour la SSR H 1 : Amélioration de 15% de la SSR à 3 ans (de 40% à 55%) : HR=0,65 Avec un risque α unilatéral de 5 % (puissance de 80%), il est nécessaire d observer 134 évènements. Avec une durée d inclusion de 60 mois et en prenant en compte 10% des patients perdus de vue le nombre total de patients à inclure est de 178 (89 dans le bras C et 89 dans le bras D). L hypothèse H1 est basée sur les résultats de l étude IMPACT qui a comparé l observation au schéma FUFOL est mis en évidence une amélioration de 18% de la survie sans maladie à 3 ans dans les stades III (de 44% à 62%) (38). De plus dans l étude MOSAIC le bras LV5FU2 avait une SSR à 65% (37). Il a été considéré qu il existait un risque de décès sans récidive plus élevé dans la population de l étude ADAGE comparé aux études MOSAIC et IMPACT ce qui justifie d avoir pris des bornes inférieures à ces études. Dans la métaanalyse qui a comparé la survie des patients traités par monothérapie de 5FU avant et après 70 ans le risque de décès sans récidive à 8 ans était triplé chez les patients de plus de 70 ans (13% vs 31% des décès) (12). Nombre total de patients à inclure dans l étude : 776 Le taux d inclusion mensuel espéré est de 10 patients par mois pour le groupe 1 et 3 patients par mois pour le groupe 2. La durée de la période d inclusion sera de 60 mois. La durée totale de l étude sera de 120 mois Analyse statistique Populations d analyse L analyse principale sera faite en intention de traiter (ITT), auprès de l ensemble des patients randomisés quel que soit leur éligibilité et le traitement reçu. La population per-protocole est définie comme la population ITT sans déviation majeure du protocole et ayant reçu au moins une dose de chimiothérapie (quel que soit le produit). Dans cette population, chaque patient est analysé selon le traitement réellement administré. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 34 sur 95

35 La population de tolérance est définie comme l ensemble des patients randomisés ayant reçu au moins une dose de chimiothérapie (quel que soit le produit). Le critère de jugement principal (SSR) sera analysé selon la population ITT et perprotocole. Les critères de tolérance seront analysés selon la population de tolérance. Tous les autres critères seront analysés en ITT. Analyses descriptives Les variables continues seront décrites à l aide de moyenne, déviation standard, médiane, minimum et maximum, et intervalle inter-quartile (Q1-Q3). Les variables qualitatives seront décrites à l aide de fréquences et pourcentages. Les pourcentages seront calculés sans tenir compte de la modalité donnée manquante. Analyse des critères de jugement Les données censurées seront estimées et représentées graphiquement à l aide de la méthode de Kaplan Meier (KM). Les temps de survie seront décrits par des médianes et des taux à différentes temporalités avec leurs intervalles de confiance à 95%. Le temps de suivi médian sera calculé à l aide de la méthode dite de Kaplan Meier inversé. La comparaison des temps de survie selon les différents bras de randomisation s effectuera à l aide d un test du logrank stratifié. L estimation des hazard ratio liés à l effet du traitement sera effectuée à l aide d un modèle de Cox stratifié. L hypothèse de proportionnalité des taux sera testée graphiquement. Analyse de la Tolérance Le nombre de cures, la dose reçue et les pourcentages de dose réelle reçue sur dose théorique seront décrits, ainsi que le pourcentage de patients ayant eu au moins une modification de dose ou au moins un report d administration. Les toxicités seront décrites par bras de traitement, par le nombre de patients et de toxicités suivant les différents grades et les différents SOC. Elles seront également décrites en regroupant les grades 1-2 versus Un rapport d'eig sera fourni par la pharmacovigilance. Analyse des paramètres gériatriques Une analyse de recherche de facteurs pronostiques de la survie globale et la survie sans récidive sera réalisée. Ces analyses se feront à l aide de modèles de Cox univariés et multivariés stratifiés sur le bras de traitement et les critères de stratification (hormis ceux introduits comme facteurs pronostiques). Les paramètres gériatriques et les variables à l inclusion jugées cliniquement pertinentes seront étudiés en univarié. Les variables significatives au seuil de 20% pourront être introduites dans les modèles multivariés. Plusieurs modèles multivariés pourront être construits, la comparaison des différents modèles obtenus sera effectuée selon une mesure d adéquation du modèle (AIC), une mesure de calibration (R 2 de O Quigley) et une mesure d exactitude (score de Breier). Analyse exploratoire De manière exploratoire, afin d étudier l évolution temporelle des scores gériatriques et de qualité de vie (Spitzer QoL Index, IADL, ), des modèles mixtes d analyses de variance pour mesures répétées de chacun des scores dans chacun des bras, seront réalisés. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 35 sur 95

36 12. COMITES DE L ETUDE 12.1 Comité Directeur Un comité directeur sera mis en place, présidé par le coordonnateur principal. Ce comité inclura un représentant UNICANCER, un représentant GERCOR, un représentant du GERICO, un représentant du promoteur, le président de la FFCD, le chef de projet, le statisticien de la FFCD ainsi que le président du Comité de recherche biologique Comité Indépendant de Relecture des Données Un comité de surveillance indépendant sera mis en place ; il inclura un médecin spécialiste en oncogériatrie, un gastroentérologue / oncologue, un statisticien et un expert en pharmacovigilance. Leurs fonctions seront décrites dans la charte du comité de surveillance indépendant Comité de recherche biologique Un comité de recherche biologique sera chargé de traiter les questions liées au prélèvement tumoral et à la mise en banque. Ce comité identifiera également, au cours de l'essai, les facteurs biologiques pronostiques et prédictifs pertinents, ainsi que les polymorphismes pertinents à tester. Il organisera les analyses avec des laboratoires sélectionnés. Ce comité inclura les membres du comité directeur de l'étude; son président sera le responsable du CRB. Ce comité se réunira régulièrement et rapportera ses projets de recherche biologique au comité directeur et au promoteur Comité de recherche gériatrique Un comité de recherche gériatrique sera chargé de mettre en œuvre l analyse des paramètres gériatriques. Ce comité sera présidé par le coordonnateur de l étude, le Pr Thomas Aparicio ; il sera composé des gériatres Pr Eléna Paillaud, Dr Frédérique Retornaz, Dr Laurence Cristol et Dr Cécile Mertens ; ainsi que des Pr Emmanuel Mitry et Dr Elisabeth Carola gastroentérologues/ oncologues. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 36 sur 95

37 13. ETUDES ANCILLAIRES Comité de rédaction : T André, T Aparicio, R Benamouzig, P Laurent-Puig, K Le Malicot, P Michel, C Lepage, A Martin, E Mitry, O Schischmanoff OBJECTIFS DES ETUDES PREVUES 1) Evaluation de la valeur pronostique et prédictive de l instabilité microsatellitaire et de la mutation tumorale V600E de BRAF 2) Evaluation de la valeur pronostique des mutations de PI3K tumorale chez les patients traités par aspirine/ acide acétyl-salicylique en prise continue. RATIONNEL 1) Evaluation de la valeur pronostique et prédictive de l instabilité microsatellitaire et de la mutation V600E de BRAF tumorale Environ 15% des adénocarcinomes colorectaux présentent un phénotype déficient pour le système de réparation de l ADN (dmmr). Le statut MMR est un facteur pronostique important pour la récidive des adénocarcinomes colorectaux réséqués. La plupart du temps chez des patients de moins de 70 ans, des analyses post-hoc d essais thérapeutiques ou de séries ont montré que les tumeurs dmmr avaient un meilleur pronostic que les tumeurs pmmr (39; 40). Dans des études de cohortes (41; 42) comme dans l analyse post-hoc de cinq essais comparant la chimiothérapie à base de 5FU à la chirurgie seule, les patients avec une tumeur dmmr ne bénéficiaient pas de la chimiothérapie adjuvante (16). De plus, une réduction de la survie était associée à la chimiothérapie adjuvante pour les patients avec une tumeur dmmr de stade II (16). Dans une autre étude, pour les stades III la chimiothérapie adjuvante à base de 5FU apporte une amélioration de la survie sans récidive pour les tumeurs dmmr des patients jeunes. Mais cet effet semble restreint aux patients atteints d une mutation constitutionnelle (43). Cependant, la valeur prédictive du phénotype MMR reste controversée car il n est pas prédictif du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante dans une autre étude sur un grand nombre de patients (44). De plus d autres séries ont suggéré que l amélioration de la survie apportée par l ajout de l oxaliplatine aux chimiothérapies adjuvantes à base de Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 37 sur 95

38 5fluorouracile observée pour les tumeurs pmmr était maintenue pour les tumeurs pmmr (45; 46). Les tumeurs dmmr ont été initialement décrites chez des patients avec une histoire de cancer colorectal familiale s intégrant dans un syndrome de Lynch. Cependant, la majorité des tumeurs dmmr ne sont pas liées à une prédisposition génétique. De plus certaines études suggèrent que la carcinogénèse chez les patients âgés implique plus fréquemment une déficience du système MMR que chez les patients plus jeunes (47; 48). Dans une étude comparative sur 754 patients dont 272 (36%) de plus de 75 ans, la proportion de tumeurs dmmr était de 19,4% chez les patients de plus de 75 ans et de 10,7% chez les patients de moins de 75 ans (p=0,0017). Chez les patients de plus de 75 ans, la proportion des tumeurs dmmr était significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes (27% vs 10,2%, p=0,003). Chez les patients de moins de 75 ans, la prévalence des tumeurs dmmr était similaire chez l homme et la femme (12,5% vs 9,7%, p=0.4) (47). Une autre étude chez 231 patients âgés a révélé que la prévalence des tumeurs dmmr était de 22,5% chez les patients âgés de plus de 75 ans et atteignait 36% chez les patients de plus de 85 ans. Le statut dmmr était significativement associé à l âge élevé, le sexe féminin, les tumeurs du colon droit et les tumeurs de haut grade. Parmi les tumeurs de stade II, aucune tumeur dmmr n a récidivé comparé à 17% des tumeurs pmmr. Le statut pmmr était significativement associé avec une plus mauvaise survie globale ajusté sur l âge [HR, 2,60; 95%CI, 1,05 to 6,44; p= 0,039]. Pour les tumeurs de stade III, une tendance à moins de récidive était observée pour les tumeurs dmmr (16%) comparée aux tumeurs pmmr (36%) (15). Chez les patients âgés la dysfonction MMR est le plus souvent due à une hyperméthylation du promoteur du gène hmlh1 (47; 48). Cette extinction épigénétique de hmlh1 est fréquemment associée à la mutation somatique V600E du gène BRAF (49). Dans l analyse d une série de 80 patients avec tumeur dmmr il y avait significativement plus de mutation BRAF après 75 ans qu avant 75 ans (72,2% après 75 ans vs 11,4% avant 75 ans, p<0.001). Parmi les 36 patients de plus de 75 ans avec tumeur dmmr il n y avait pas de différence de prévalence de la mutation V600E en fonction du sexe (78% chez la femme et 70% chez l homme, p=0,9). Dans cette étude il n y avait pas de valeur pronostique associée à la mutation de BRAF chez les patients âgés (47). Cependant dans une autre étude comportant majoritairement des patients de moins de 70 ans, il a été suggéré que les tumeurs dmmr sans mutation BRAF avait un meilleur pronostic que les tumeurs avec mutation BRAF (50). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 38 sur 95

39 En résumé, la valeur pronostique du phénotype dmmr n est pas clairement établie dans les stades III chez les patients âgés. Même si le bénéfice d une chimiothérapie par oxaliplatine semble maintenu (51), cela est moins clair pour une monothérapie par fluoropyrimidine. Il est donc particulièrement important d étudier l efficacité des différents protocoles de chimiothérapie selon le statut MMR et BRAF. 2) Evaluation de la valeur pronostique et prédictive des mutations de PI3K tumorale chez les patients traités par aspirine/ acide acétyl-salicylique en prise quotidienne et continue. L effet préventif d une consommation régulière d aspirine à faible dose sur la survenue d adénomes coliques et de cancers colorectaux est bien démontré (52). Le rôle protecteur de l aspirine sur le développement du cancer colorectal et sur la survenue de métastase après chirurgie d un cancer colorectal a également été démontré par de nombreuses études (53-56). C est le faible rapport bénéfice/risque qui a, jusqu à présent, justifié l absence de recommandation d utilisation de l aspirine dans ces indications. La voie phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) est impliquée dans la cancérogénèse colique et l aspirine peut limiter la prolifération cellulaire et induire l apoptose en bloquant la voie de la PI3K (57). L effet protecteur de l aspirine est aussi plus important chez les patients présentant une expression élevée de la cyclo-oxygénase de type 2 (58). Deux études rétrospectives récentes suggèrent fortement que l aspirine utilisée à faible dose (100 mg/24h) après la résection chirurgicale d un cancer colorectal avec mutation PI3K pourrait agir comme une thérapie ciblée avec un effet protecteur majeur sur le risque de récidive. - Les cohortes prospectives des infirmières du NHS et des professionnels de santé ont inclus respectivement femmes et hommes. Chez 1907 sujets un cancer du côlon a été diagnostiqué. La recherche de mutation PI3K (exons 9 et 20) a été réalisée sur 964 tumeurs ainsi que la recherche de mutation de KRAS (codons 12 et 13), BRAF, la recherche d un statut MSI et d une hypermethylation des ilots CpG. En immunohistochimie était étudié PTGS2 et phospho-akt. La prise d aspirine était une information enregistrée dans le questionnaire régulièrement adressé aux participants. Parmi les 964 patients avec un cancer colorectal inclus dans l analyse (données biologiques et cliniques), 43% consommaient de l aspirine avant le diagnostic de cancer colorectal. Parmi les 551 patients ne consommant pas d aspirine avant le diagnostic de cancer, 120 (21%) ont utilisé de l aspirine après le diagnostic. Le taux de tumeur avec Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 39 sur 95

40 KRAS m était de 35% dans la population globale et de 53% dans le groupe avec PI3Km. De même le taux de phospho-akt positif était plus élevé dans le groupe des tumeurs PI3Km. Une mutation PI3K était détectée dans 161/964 tumeurs soit 16%. Chez les patients avec une tumeur PI3Km, la consommation d aspirine après le diagnostic de cancer diminuait très significativement le risque de décès par cancer (HR 0,18 IC95% 0,006-0,61 p<0,001). Cet effet n était pas retrouvé chez les patients avec tumeur PI3K non muté. Dans le sous-groupe des patients consommateurs d aspirine avec des tumeurs PI3Km et PTGS2 positive le pronostic apparaît encore meilleur, cependant le faible nombre de cas ne permet pas de réaliser de tests statistiques. Dans le sous-groupe (n=70) des patients avec tumeur PI3Km, consommateurs d aspirine avant le diagnostic de cancer l effet semble persister avec un HR de 0,18 IC95% 0,04-0,92. Dans cette étude l utilisation d anti inflammatoire non stéroïdien n avait pas d impact sur les décès par cancer quelque soit le statut PI3K (59). - L étude VICTOR avait pour objectif de tester l effet d un anti COX2 versus placebo en traitement adjuvant du cancer colorectal. Cependant les patients consommateurs d aspirine à faible dose à la randomisation n étaient pas exclus. De même, un traitement par faible dose d aspirine après la randomisation était autorisé. Parmi les 2434 patients de cette étude, les données cliniques et biologiques (matériel tumoral) de 965 patients ont été collectées. Les analyses biologiques ont porté sur la recherche de mutations de PI3K (exons 9 hotspot codons 513 à 554 et exon 20 codons 992 à1068) et, KRAS, BRAF, P53, la présence d un statut MSI ou CIN et l hyper expression de COX2. Parmi les 125 consommateurs d aspirine (14% de la population), 69 en consommaient avant la randomisation (7,7% de la population) et 56 ont débuté le traitement après la randomisation). La fréquence des mutations PI3K était 11,6%, sans différence entre consommateur ou non d aspirine. Il y avait plus de mutation KRAS dans le groupe des tumeurs avec mutation PI3K, 33,9% de KRASm dans la population générale et 52% dans le groupe PI3Km. Il n y avait pas de relation entre la présence d une mutation PI3K et l hyper expression de COX2. Le suivi médian était de 61,5 mois. Aucune différence significative sur la survie sans récidive n a été montrée entre les groupes anti COX2 et placebo (HR 0,87 : IC95% 0,64-1,16 p=0,34) dans le groupe des tumeurs sans mutation PI3K. Dans le groupe des tumeurs PI3K muté, cette différence restait non significative (HR 1,20 : IC95% 0,53-2,72 P=0,658). En l absence de mutation PI3K, la prise d aspirine n influençait pas le risque de récidive. Dans le groupe des tumeurs avec mutation de PI3K (n=104), 14 consommaient de l aspirine (3 seulement avant la randomisation) et aucune Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 40 sur 95

41 récidive n a été enregistrée pendant le suivi, alors que 23 récidives ont été diagnostiquées chez les 90 patients non consommateurs d aspirine (HR 0,11 : IC95% 0,001-0,805 p=0,023). Dans le groupe des tumeurs avec mutation PI3K la consommation d aspirine n augmentait pas significativement la survie malgré une tendance avec un HR 0,44 :95% 0,13-1,48 P=0,19) (60). Ces deux études rétrospectives apportent un niveau de preuve insuffisant pour affirmer définitivement l intérêt de l utilisation de l aspirine à faible dose en adjuvant au traitement chirurgical du cancer colorectal. L étude ADAGE permettra d évaluer le risque de récidive du cancer du côlon dans la population cible des patients âgés en fonction de l existence d une mutation PI3K. L existence d un groupe randomisant chimiothérapie vs observation seule permettra d estimer l apport respectif de la chimiothérapie et du traitement par aspirine chez les patients avec mutation PI3K. METHODES Consentement éclairé spécifique pour les études biologiques signé Recueil de l information sur la prise d aspirine au quotidien et en continu Matériel biologique humain concerné : échantillon de la tumeur réséquée et de tissu sain fixé en formol et inclus en paraffine. Les prélèvements tumoraux proviendront des archives réalisées avant la randomisation des patients dans l étude. Nombre de prélèvements : 1 bloc de tissu tumoral et un bloc de tissu colique non tumoral Transport des prélèvements : transport à température ambiante. La collection biologique sera conservée au centre de ressource biologique (CRB) de la FFCD (EPIGENETEC). Analyses prévues : o L ADN sera extrait des fragments tumoraux et conservé au sein du CRB de la FFCD. o Détermination du statut MMR o Recherche de la mutation V600E de BRAF o Recherche des mutations de PI3KCA o Expression de COX-2 en immunohistochimie. L étude immunohistochimique sera réalisée à l aide d anticorps anti-cox-2 monoclonaux. L expression épithéliale et l expression stromale seront quantifiées par lecture semi-quantitative (score de 0 à 3). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 41 sur 95

42 Les analyses biologiques prévues seront effectuées au sein du centre EPIGENETEC et au sein du laboratoire de biochimie et du service d anatomopathologie de l hôpital Avicenne (Bobigny). La valeur pronostique et prédictive sur la survie sans récidive et la survie globale sera établie pour chaque anomalie tumorale étudiée. L analyse statistique sera effectuée par le CRGA. Un financement pour l étude biologique sera demandé une fois la collection constituée. Perspectives : en fonction de l évolution des connaissances un score prédictif biologique pourra être validé dans la population âgée. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 42 sur 95

43 14. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. Menotti A, Mulder I, Nissinen A, Giampaoli S, Feskens EJ, Kromhout D. Prevalence of morbidity and multimorbidity in elderly male populations and their impact on 10-year all-cause mortality: The FINE study (Finland, Italy, Netherlands, Elderly). J Clin Epidemiol 2001;54: Caillet P, Canoui-Poitrine F, Vouriot J, Berle M, Reinald N, Krypciak S, Bastuji-Garin S, Culine S, Paillaud E. Comprehensive Geriatric Assessment in the Decision-Making Process in Elderly Patients With Cancer: ELCAPA Study. J Clin Oncol 2011;29: Aparicio T, Jouve JL, Teillet L, Gargot D, Subtil F, Brun-Ly V, Cretin J, Locher C, Bouche O, Breysacher G, Charneau J, Seitz JF, Gasmi M, Stefani L, Ramdani M, Lecomte T, Mitry E. Geriatric factors predict chemotherapy feasibility: ancillary results of FFCD phase III study in first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer in elderly patients. J Clin Oncol 2013;31: Bellera CA, Rainfray M, Mathoulin-Pelissier S, Mertens C, Delva F, Fonck M, Soubeyran PL. Screening older cancer patients: first evaluation of the G-8 geriatric screening tool. Ann Oncol Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, Trimble EL, Kaplan R, Montello MJ, Housman MG, Escarce JJ. Participation of patients 65 years of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2003;21: Aparicio T, Navazesh A, Boutron I, Bouarioua N, Chosidow D, Mion M, Choudat L, Sobhani I, Mentre F, Soule JC. Half of elderly patients routinely treated for colorectal cancer receive a sub-standard treatment. Crit Rev Oncol Hematol 2009;71: Faivre-Finn C, Bouvier AM, Mitry E, Rassiat E, Clinard F, Faivre J. Chemotherapy for colon cancer in a well-defined French population: is it under- or over-prescribed? Aliment Pharmacol Ther 2002;16: Aparicio T, Bouarioua N, Girard L, Lobry C, Gueye A, Chosidow D, Choudat L, Soulé JC. Modification par la mise en place d'une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire de la prise en charge des patients âgés de 75 ans et plus opérés d'un adénocarcinome colique de stade II ou III. Gastroenterol.Clin Biol Bouvier AM, Launoy G, Lepage C, Faivre J. Trends in the management and survival of digestive tract cancers among patients aged over 80 years. Aliment Pharmacol Ther 2005;22: Extermann M, Albrand G, Chen H, Zanetta S, Schonwetter R, Zulian GB, Cantor A, Droz JP. Are older French patients as willing as older American patients to undertake chemotherapy? J Clin Oncol 2003;21: Yellen SB, Cella DF, Leslie WT. Age and clinical decision making in oncology patients. J Natl Cancer Inst 1994;86: Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R, Haller DG, Shepherd LE, Seitz JF, Francini G. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345: McCleary NJ, Meyerhardt JA, Green E, Yothers G, de Gramont A, Van Cutsem E, O'Connell M, Twelves CJ, Saltz LB, Haller DG, Sargent DJ. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol 2013;31: Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, Tabernero J, Boni C, Bachet JB, Teixeira L, de Gramont A. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 2012;30: Aparicio T, Schischmanoff O, Poupardin C, Soufir N, Angelakov C, Barrat C, Levy V, Choudat L, Cucherousset J, Boubaya M, Lagorce C, Guetz GD, Wind P, Benamouzig R. Deficient mismatch repair phenotype is a prognostic factor for colorectal cancer in elderly patients. Dig Liver Dis 2013;45: Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 43 sur 95

44 16. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, French AJ, Kabat B, Foster NR, Torri V, Ribic C, Grothey A, Moore M, Zaniboni A, Seitz JF, Sinicrope F, Gallinger S. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28: Spitzer WO, Dobson AJ, Hall J, Chesterman E, Levi J, Shepherd R, Battista RN, Catchlove BR. Measuring the quality of life of cancer patients: a concise QL-index for use by physicians. J Chronic Dis 1981;34: Hurria A, Gupta S, Zauderer M, Zuckerman EL, Cohen HJ, Muss H, Rodin M, Panageas KS, Holland JC, Saltz L, Kris MG, Noy A, Gomez J, Jakubowski A, Hudis C, Kornblith AB. Developing a cancerspecific geriatric assessment: a feasibility study. Cancer 2005;104: Ingram SS, Seo PH, Martell RE, Clipp EC, Doyle ME, Montana GS, Cohen HJ. Comprehensive assessment of the elderly cancer patient: the feasibility of self-report methodology. J Clin Oncol 2002;20: Retornaz F, Seux V, Sourial N, Braud AC, Monette J, Bergman H, Soubeyrand J. Comparison of the health and functional status between older inpatients with and without cancer admitted to a geriatric/internal medicine unit. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2007;62: Retornaz F, Monette J, Batist G, Monette M, Sourial N, Small D, Caplan S, Wan-Chow-Wah D, Puts MT, Bergman H. Usefulness of frailty markers in the assessment of the health and functional status of older cancer patients referred for chemotherapy: a pilot study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008;63: Retornaz F, Seux V, Pauly V, Soubeyrand J. Geriatric assessment and care for older cancer inpatients admitted in acute care for elders unit. Crit Rev Oncol Hematol 2008;68: Quan H, Li B, Couris CM, Fushimi K, Graham P, Hider P, Januel JM, Sundararajan V. Updating and validating the Charlson comorbidity index and score for risk adjustment in hospital discharge abstracts using data from 6 countries. Am J Epidemiol 2011;173: Katz S. Assessing self-maintenance: activities of daily living, mobility, and instrumental activities of daily living. J Am Geriatr Soc 1983;31: Fillenbaum GG, Smyer MA. The development, validity, and reliability of the OARS multidimensional functional assessment questionnaire. J Gerontol 1981;36: Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 1982;5: Vellas BJ, Wayne SJ, Romero L, Baumgartner RN, Rubenstein LZ, Garry PJ. One-leg balance is an important predictor of injurious falls in older persons. J Am Geriatr Soc 1997;45: Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, Seeman T, Tracy R, Kop WJ, Burke G, McBurnie MA. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M146-M Abellan vk, Rolland Y, Andrieu S, Bauer J, Beauchet O, Bonnefoy M, Cesari M, Donini LM, Gillette GS, Inzitari M, Nourhashemi F, Onder G, Ritz P, Salva A, Visser M, Vellas B. Gait speed at usual pace as a predictor of adverse outcomes in community-dwelling older people an International Academy on Nutrition and Aging (IANA) Task Force. J Nutr Health Aging 2009;13: Cook Z, Kirk S, Lawrenson S, Sandford S. Use of BMI in the assessment of undernutrition in older subjects: reflecting on practice. Proc Nutr Soc 2005;64: Rubenstein LZ, Harker JO, Salva A, Guigoz Y, Vellas B. Screening for undernutrition in geriatric practice: developing the short-form mini-nutritional assessment (MNA-SF). J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001;56:M366-M Borson S, Scanlan JM, Watanabe J, Tu SP, Lessig M. Simplifying detection of cognitive impairment: comparison of the Mini-Cog and Mini-Mental State Examination in a multiethnic sample. J Am Geriatr Soc 2005;53: Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 44 sur 95

45 33. Clement JP, Nassif RF, Leger JM, Marchan F. [Development and contribution to the validation of a brief French version of the Yesavage Geriatric Depression Scale]. Encephale 1997;23: Bandeen-Roche K, Xue QL, Ferrucci L, Walston J, Guralnik JM, Chaves P, Zeger SL, Fried LP. Phenotype of frailty: characterization in the women's health and aging studies. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006;61: Davis HS, MacPherson K, Merry HR, Wentzel C, Rockwood K. Reliability and validity of questions about exercise in the Canadian Study of Health and Aging. Int Psychogeriatr 2001;13 Supp 1: Cacciatore F, Abete P, Maggi S, Luchetti G, Calabrese C, Viati L, Leosco D, Ferrara N, Vitale DF, Rengo F. Disability and 6-year mortality in elderly population. Role of visual impairment. Aging Clin Exp Res 2004;16: Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Lancet 1995;345: Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;23: Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, Hamilton SR, Laurent-Puig P, Gryfe R, Shepherd LE, Tu D, Redston M, Gallinger S. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2003;349: Carethers JM, Smith EJ, Behling CA, Nguyen L, Tajima A, Doctolero RT, Cabrera BL, Goel A, Arnold CA, Miyai K, Boland CR. Use of 5-fluorouracil and survival in patients with microsatellite-unstable colorectal cancer. Gastroenterology 2004;126: Jover R, Zapater P, Castells A, Llor X, Andreu M, Cubiella J, Pinol V, Xicola RM, Bujanda L, Rene JM, Clofent J, Bessa X, Morillas JD, Nicolas-Perez D, Paya A, Alenda C. Mismatch repair status in the prediction of benefit from adjuvant fluorouracil chemotherapy in colorectal cancer. Gut 2006;55: Sinicrope FA, Foster NR, Thibodeau SN, Marsoni S, Monges G, Labianca R, Yothers G, Allegra C, Moore MJ, Gallinger S, Sargent DJ. DNA mismatch repair status and colon cancer recurrence and survival in clinical trials of 5-fluorouracil-based adjuvant therapy. J Natl Cancer Inst 2011;103: Kim GP, Colangelo LH, Wieand HS, Paik S, Kirsch IR, Wolmark N, Allegra CJ. Prognostic and predictive roles of high-degree microsatellite instability in colon cancer: a National Cancer Institute- National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Collaborative Study. J Clin Oncol 2007;25: Des GG, Lecaille C, Mariani P, Bennamoun M, Uzzan B, Nicolas P, Boisseau A, Sastre X, Cucherousset J, Lagorce C, Schischmanoff PO, Morere JF. Prognostic impact of microsatellite instability in colorectal cancer patients treated with adjuvant FOLFOX. Anticancer Res 2010;30: Zaanan A, Flejou JF, Emile JF, Des Guetz G, Cuilliere-Dartigues P, Malka D, Lecaille C, Validire P, Louvet C, Rougier P, de Gramont A, Bonnetain F, Praz F, Taieb J. Defective mismatch repair status as a prognostic biomarker of disease-free survival in stage III colon cancer patients treated with adjuvant FOLFOX chemotherapy. Clin Cancer Res 2011;17: Aparicio T, Schischmanoff O, Choudat L, Soufir N, Lagorce C, Wind P, DesGuetz G, R.Benamouzig R. Colorectal adenocarcinoma in elderly over 75 presents high frequency of microsatellite instability. Gut 58[S2] Kuismanen SA, Holmberg MT, Salovaara R, Schweizer P, Aaltonen LA, de la CA, Nystrom-Lahti M, Peltomaki P. Epigenetic phenotypes distinguish microsatellite-stable and -unstable colorectal cancers. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96: Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 45 sur 95

46 49. Koinuma K, Shitoh K, Miyakura Y, Furukawa T, Yamashita Y, Ota J, Ohki R, Choi YL, Wada T, Konishi F, Nagai H, Mano H. Mutations of BRAF are associated with extensive hmlh1 promoter methylation in sporadic colorectal carcinomas. Int J Cancer 2004;108: French AJ, Sargent DJ, Burgart LJ, Foster NR, Kabat BF, Goldberg R, Shepherd L, Windschitl HE, Thibodeau SN. Prognostic significance of defective mismatch repair and BRAF V600E in patients with colon cancer. Clin Cancer Res 2008;14: Gavin PG, Colangelo LH, Fumagalli D, Tanaka N, Remillard MY, Yothers G, Kim C, Taniyama Y, Kim SI, Choi HJ, Blackmon NL, Lipchik C, Petrelli NJ, O'Connell MJ, Wolmark N, Paik S, Pogue-Geile KL. Mutation profiling and microsatellite instability in stage II and III colon cancer: an assessment of their prognostic and oxaliplatin predictive value. Clin Cancer Res 2012;18: Benamouzig R, Uzzan B, Deyra J, Martin A, Girard B, Little J, Chaussade S. Prevention by daily soluble aspirin of colorectal adenoma recurrence: 4-year results of the APACC randomised trial. Gut 2012;61: Bastiaannet E, Sampieri K, Dekkers OM, de Craen AJ, Herk-Sukel MP, Lemmens V, van den Broek CB, Coebergh JW, Herings RM, Van de Velde CJ, Fodde R, Liefers GJ. Use of aspirin postdiagnosis improves survival for colon cancer patients. Br J Cancer 2012;106: Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. JAMA 2009;302: Rothwell PM, Wilson M, Elwin CE, Norrving B, Algra A, Warlow CP, Meade TW. Long-term effect of aspirin on colorectal cancer incidence and mortality: 20-year follow-up of five randomised trials. Lancet 2010;376: Rothwell PM, Wilson M, Price JF, Belch JF, Meade TW, Mehta Z. Effect of daily aspirin on risk of cancer metastasis: a study of incident cancers during randomised controlled trials. Lancet 2012;379: Liao X, Morikawa T, Lochhead P, Imamura Y, Kuchiba A, Yamauchi M, Nosho K, Qian ZR, Nishihara R, Meyerhardt JA, Fuchs CS, Ogino S. Prognostic role of PIK3CA mutation in colorectal cancer: cohort study and literature review. Clin Cancer Res 2012;18: Benamouzig R, Uzzan B, Martin A, Deyra J, Little J, Girard B, Chaussade S. Cyclooxygenase-2 expression and recurrence of colorectal adenomas: effect of aspirin chemoprevention. Gut 2010;59: Liao X, Lochhead P, Nishihara R, Morikawa T, Kuchiba A, Yamauchi M, Imamura Y, Qian ZR, Baba Y, Shima K, Sun R, Nosho K, Meyerhardt JA, Giovannucci E, Fuchs CS, Chan AT, Ogino S. Aspirin use, tumor PIK3CA mutation, and colorectal-cancer survival. N Engl J Med 2012;367: Domingo E, Church DN, Sieber O, Ramamoorthy R, Yanagisawa Y, Johnstone E, Davidson B, Kerr DJ, Tomlinson IP, Midgley R. Evaluation of PIK3CA mutation as a predictor of benefit from nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2013;31: Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 46 sur 95

47 15. CONSIDERATIONS ADMINISTRATIVES Promoteur de l étude Le promoteur de l étude est la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD). L étude a été enregistrée sous le numéro EudraCT : Rappel des textes en vigueur Cet essai se déroulera selon la loi française en vigueur. Assurance de responsabilité Civile Une assurance a été souscrite par le promoteur auprès de SHAM (Société Hospitalière d Assurances Mutuelles) sous le n du contrat (Annexe 13), conformément à l article L du code de la santé publique. Demande d autorisation au CPP et à l ANSM Ce protocole a reçu l avis favorable du CPP (Comité de Protection des Personnes) Ile de France VIII, le 01/09/2014 (Annexe 14). Ce protocole a reçu l autorisation de l ANSM (l Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé) le 05/09/2014 (Annexe 15). Recueil du consentement du malade L investigateur s engage à recueillir, après information, les consentements cliniques et biologiques du patient par écrit (fiches d information et formulaires de consentement en Annexes 1 et 2). Un double de ces consentements doit être conservé par l investigateur pendant 15 ans, pour être présenté aux autorités de tutelle en cas d inspection. L original doit être remis au patient. Conformément aux recommandations du Plan Cancer (Mesure 4.3.), ce document a été soumis pour relecture, avis et conseil au Comité de Patients pour la Recherche Clinique (CPRC) de la Ligue Nationale Contre le Cancer. Information des directions hospitalières et convention de recherche Préalablement à la mise en place de l étude, les directions hospitalières seront informées par le promoteur de l intérêt de l investigateur pour participer à cet essai. Il sera établi une convention de recherche sans surcoût entre l administrateur du centre investigateur et le promoteur. Archivage des données Les dossiers resteront confidentiels et ne pourront être consultés que sous la responsabilité des médecins ayant en charge les patients. Le promoteur et les autorités sanitaires en cas d inspection auront un accès direct à ces documents. A la fin de l essai, le cahier d observation sera conservé pendant 15 ans par l investigateur. Support informatique Conformément au texte de la loi n du 6 janvier 1978 modifiée par la loi du 9 août 2004, relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés, les données de l essai seront enregistrées dans une banque de données informatiques du Centre de Randomisation et de Gestion Analyse de la FFCD, à l exclusion des éléments relatifs à l identité des malades. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 47 sur 95

48 La FFCD a fait une déclaration simplifiée (MR01) auprès de la CNIL pour la mise en place de ses bases de données centralisées. Traitement des données Le Centre de Randomisation, de Gestion et d'analyse (CRGA) de la FFCD sera responsable de la gestion et de l'analyse des données. Monitorage, assurance qualité et inspections par les autorités L'investigateur accepte par avance que les dossiers des patients inclus soient consultés par un ARC FFCD ou une personne mandatée par le promoteur ou la FFCD et/ou par les autorités de santé pour procéder à un audit. Les visites de dossiers sur site, programmées après accord de l'investigateur auront lieu pendant la durée protocolaire de l étude. 16. REGLES DE PUBLICATION Elles seront conformes à celles établies par le PRODIGE (Annexe 12). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 48 sur 95

49 17. ANNEXES ANNEXE 1 : Notice d'information et formulaire de consentement éclairé pour l étude clinique ANNEXE 2 : Notice d information et consentement pour des recherches sur des matériels biologiques ANNEXE 3 : Score de Lee ANNEXE 4 : Auto-questionnaire «patient» ANNEXE 5 : Questionnaire «équipe» ANNEXE 6 : Classification TNM des cancers du côlon de stade III ANNEXE 7 : ECOG ANNEXE 8 : Mesure de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault ANNEXE 9 : Critères de toxicité NCI-CTC version 4.0 ANNEXE 10 : RCP des produits utilisés ANNEXE 11 : Fiche EIG ANNEXE 12 : Règles de publication PRODIGE ANNEXE 13 : Certificat d assurance ANNEXE 14 : Avis favorable du CPP ANNEXE 15 : Autorisation de l ANSM Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 49 sur 95

50 ANNEXE 1 : Notice d'information et formulaire de consentement éclairé pour l étude clinique Notice d information pour Groupe 1 (5FU ou 5FU oral versus 5FU ou 5FU oral + oxaliplatine) PRODIGE 34 - ADAGE - ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS. ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI EudraCT n : Promoteur : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d Arc, BP DIJON CEDEX Madame, Monsieur, NOTICE D INFORMATION Avant de décider de prendre part à cette recherche biomédicale, il est important que vous preniez le temps de lire cette notice d information. Ce document décrit l objectif, les procédures, les bénéfices et les risques de l étude et doit-vous permettre de comprendre le déroulement de cette recherche S il y a quoi que ce soit dans ce document que vous ne comprenez pas, n hésitez pas à votre médecin ("investigateur") ou au personnel médical de l étude de vous l expliquer. Prenez votre temps pour décider si vous souhaitez ou non participer à cette étude ; parlez-en avec vos amis ou vos proches. Si vous prenez part à cette étude, vous contribuerez aux efforts de la recherche, lesquels permettront peut-être d aider d autres patients à l avenir. Si vous choisissez de participer, il vous sera demandé de signer ce formulaire, dont un exemplaire vous sera remis. Si vous refusez de prendre part à l étude, ceci n aura pas de conséquence sur votre prise en charge médicale par la suite. A. OBJECTIF DE L ÉTUDE Votre médecin, le Dr, vous propose de prendre part à cette étude car vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans et venez d être opéré(e) d un cancer du côlon de stade III. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 50 sur 95

51 Cette étude vise à évaluer les effets d une chimiothérapie (= chimiothérapie adjuvante) en complément de la chirurgie. A votre âge, le traitement habituel de votre maladie est, selon votre état de santé, soit une chimiothérapie, qui peut comporter différents produits, soit une surveillance simple. Vous aurez une évaluation de votre état de santé général avant de vous proposer l inclusion dans cette étude. Le bénéfice d un traitement par chimiothérapie pour traiter des cancers colorectaux de stade III opérés a été démontré chez des patients de moins de 70 ans. Cependant, le traitement par chimiothérapie peut être responsable d effets indésirables. Or la tolérance et l efficacité des différents protocoles de chimiothérapie n ont pas été suffisamment évaluées chez des patients de 70 ans et plus. La prise en charge des patients âgés est actuellement difficile à déterminer en raison du peu de données spécifiques relatives aux malades âgés qui constituent une population hétérogène. Les patients âgés, qui majoritairement ont la volonté d être traités, sont peu nombreux à être inclus dans des essais cliniques. Ils sont «sous-traités» par rapport aux patients plus jeunes, alors que compte tenu de leur âge et pouvant avoir des pathologies multiples, un traitement personnalisé s impose. L étude clinique qui vous est proposée est spécifique aux patients âgés de plus de 70 ans, sera particulièrement attentive à l impact du traitement par chimiothérapie sur votre qualité de vie ou le nombre de vos hospitalisations. 776 patients seront inclus dans le cadre de cette étude. L objectif de cette étude est donc de démontrer que le traitement par chimiothérapie est efficace et bien toléré pour des patients de 70 ans et plus. B. DESCRIPTION DE L ÉTUDE L étude comporte 2 groupes de patients, ceux qui peuvent recevoir une association de produits de chimiothérapie (groupe 1) et ceux qui risquent de ne pas supporter l association de produit de chimiothérapie (groupe 2). Dans un premier temps, votre médecin vérifiera si vous pouvez participer à l'étude et vous effectuerez donc au préalable des examens (examen clinique, biologique et une évaluation imagerie par scanner). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 51 sur 95

52 Schéma de l étude : Choix de l investigateur, après évaluation de votre état de santé général, de vous proposer de participer à l étude dans le: GROUPE 1 Vous êtes apte à recevoir une association de produits de chimiothérapie Bras A : 5FU ou 5FU oral GROUPE 2 Vous n êtes pas apte à recevoir une association de produits de chimiothérapie Bras C : observation R Bras B : 5FU ou 5FU oral associé à l oxaliplatine R Bras D : 5FU ou 5FU oral Après avoir évalué votre état de santé général ; votre médecin vous propose de participer à cette étude dans le groupe 1, c est-à-dire que votre état de santé vous permet de recevoir la chimiothérapie. Vous recevrez alors soit un produit de chimiothérapie, le 5-fluorouracile en perfusion (5FU) ou la capécitabine en comprimés (5FU oral, nom commercial : Xeloda ), soit deux produits, le 5FU ou le 5FU oral associé à l oxaliplatine. Le choix entre le traitement par 5-fluorouracile en perfusion (5FU) ou la capécitabine en comprimés (5FU oral, nom commercial : Xeloda ) sera décidé par votre médecin. L'étude comprenant une évaluation de la qualité de vie, nous vous demanderons de répondre à un questionnaire (de 2 pages) avant le début du traitement, après 3 mois puis tous les 6 mois lors des visites de suivi. Votre traitement: Vous êtes dans le groupe 1 de l étude et le type de traitement que vous recevrez, vous est attribué par tirage au sort appelé «randomisation». Vous avez donc une possibilité sur deux de recevoir une chimiothérapie soit par 5- FU ou 5FU oral seule, soit une association oxaliplatine + 5FU ou 5FU oral. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 52 sur 95

53 Vous aurez un bilan biologique et un examen clinique avant chaque administration (toutes les 2 ou 3 semaines) ; les effets indésirables possibles du traitement seront recherchés. Une consultation approfondie sera effectuée tous les 3 mois avec réalisation d un examen clinique et biologique. Les cures de chimiothérapie sont prévues à l hôpital pendant 6 mois, si vous les tolérez bien. Si vous recevez du 5-fluorouracile en perfusion (5FU) seul : Vous reviendrez toutes les deux semaines à l hôpital pour vous faire administrer la chimiothérapie en perfusion ; chaque administration durera 48 heures et sera répétée tous les 14 jours (soit 12 cures). Si vous recevez de la capécitabine (5FU oral/ Xeloda ) seule : Vous reviendrez toutes les 3 semaines en consultation pour vous faire prescrire le traitement pour les 3 semaines suivantes ; le traitement sera sous forme de comprimés à prendre deux semaines sur trois (soit 8 cures). Si vous recevez du 5FU + oxaliplatine : Vous reviendrez toutes les deux semaines à l hôpital pour vous faire administrer la chimiothérapie en perfusion (5FU + oxaliplatine); chaque administration durera 48 heures et sera répétée tous les 14 jours (soit 12 cures). Si vous recevez du 5FU oral (Xeloda ) + oxaliplatine : Vous reviendrez toutes les 3 semaines à l hôpital pour vous faire administrer l oxaliplatine en perfusion (prévoir 2 heures) et prescrire la capécitabine pour les 3 semaines suivantes ; le traitement sera sous forme de comprimés à prendre deux semaines sur trois (soit 8 cures). Les perfusions continues de chimiothérapie seront réalisées grâce à de petites pompes (infuseurs ou pousse-seringues portables) qui vous laisseront autonome. Pour permettre les perfusions de chimiothérapie un dispositif d'accès veineux permanent (appelé chambre implantable) sera posé sous la clavicule au cours d'une courte hospitalisation. Il permet d'améliorer votre confort et de faciliter l'administration intraveineuse des médicaments. Les doses de chimiothérapie ou les dates de chimiothérapie peuvent être modifiées en cas d effets indésirables trop importants. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 53 sur 95

54 Période de suivi : Une consultation de suivi sera effectuée tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans supplémentaires ; avec réalisation d un examen clinique et biologique approfondi. Afin de s assurer de l absence de récidive, un scanner thoraco-abdomino-pelvien devra également être effectué tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 2 ans supplémentaires. On vous demandera aussi de compléter le questionnaire de qualité de vie. Calendrier des examens et du suivi AVANT TRAITEMENT PENDANT TRAITEMENT APRES ARRET DU TRAITEMENT Dans les 3 Avant Toutes les Tous les 3 Tous les 6 mois semaines précédant chaque 2 (5FU) ou mois pendant 3 ans puis l inclusion cure de 3 (5FU oral) tous les ans pendant 2 traitement semaines ans Consentement X clinique et biologique EXAMEN CLINIQUE X X X X (Poids, taille, pression artérielle, état général) BILAN BIOLOGIQUE X X X EXAMENS MORPHOLOGIQUES (TDM, IRM ) Chimiothérapie Questionnaire gériatrique X X X X X X C. EFFETS INDESIRABLES ÉVENTUELS DU TRAITEMENT Voici ci-dessous les principaux effets indésirables possibles liés aux produits utilisés pour la chimiothérapie : - des nausées et/ou des vomissements, durant ou après les perfusions. Si nécessaire, un traitement anti-vomitif et anti-nauséeux vous sera prescrit à titre préventif par votre médecin, juste avant l administration de la chimiothérapie - de la fatigue - des érosions dans la bouche ressemblant à des aphtes pour lesquels on vous prescrira des bains de bouche ainsi que des effets indésirables cutanés de type rougeur ou desquamation prurigineuse (= exfoliation de l'épiderme qui provoque des démangeaisons) pouvant être traités par des crèmes hydratantes ; Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 54 sur 95

55 - une diarrhée tardive est également possible. Dans ce cas, un traitement par lopéramide (Imodium ) doit immédiatement être débuté selon les modalités qui vous seront indiquées par votre médecin. - une diminution des globules blancs et/ou polynucléaires neutrophiles. Cet effet est inconstant et lorsqu'il survient, il est le plus souvent sans conséquence. Dans de rares cas, il peut vous exposer à un risque d'infection. De ce fait, entre deux traitements, en cas de fièvre inexpliquée supérieure à 38 C, il faudra prévenir d'urgence votre médecin. - une diminution du taux de plaquettes et du taux de globules rouges - pour ceux qui recevront de l oxaliplatine, des sensations de picotement peuvent survenir au niveau des extrémités (mains, pieds). Ces symptômes sont majorés par l exposition au froid qu il faut éviter. Si ces symptômes persistent plus de 7 jours entre deux cures ou deviennent douloureux, il faut prévenir votre médecin qui adaptera les doses d oxaliplatine. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l arrêt du traitement par oxaliplatine. D. QUALITE DE VIE Au cours de cette étude, on vous demandera de remplir un questionnaire pour évaluer l influence du traitement sur votre qualité de vie, le maintien de votre autonomie et également pour évaluer l influence de certains paramètres de votre état de santé sur le traitement. Votre médecin peut vous proposer une consultation gériatrique spécialisée. Vous êtes libre d accepter ou de refuser cette consultation. E. BÉNÉFICES ATTENDUS Cette recherche biomédicale sur la chimiothérapie adjuvante pourrait retarder la récidive de votre maladie et améliorer votre qualité de vie. Il est toutefois possible que votre participation ne vous apporte pas de bénéfice sur votre santé. Cependant, celle-ci pourrait être bénéfique pour d autres patients à l avenir, grâce aux informations utiles qu elle permettra de recueillir concernant le traitement du cancer du côlon. F. PROTECTION DES PATIENTS/CONFIDENTIALITÉ Ce protocole de recherche et les documents associés ont reçu un avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) Ile-de-France VIII le 01/09/2014. Ces Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 55 sur 95

56 documents ont également été relus par le comité de patients de la Ligue contre le cancer. Cette recherche a d autre part reçu l autorisation de l Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) en date du 05/09/2014. Si vous décidez de participer, nous vous demandons de ne participer à aucun autre essai clinique utilisant un autre produit expérimental pendant que vous recevrez le traitement à l étude et ce pour éviter toute incompatibilité potentielle entre les produits expérimentaux. D autre part, il faudra être affilié(e) à un régime de Sécurité Sociale ou être bénéficiaire d un tel régime. Vous pourrez retirer votre consentement à tout moment, sans avoir à vous justifier et sans conséquence sur la suite de votre traitement, sur la qualité des soins fournis et sur la relation avec votre médecin; vous pourrez être suivi(e) par la même équipe médicale. Votre participation à ce projet de recherche biomédicale est couverte par une police d assurance souscrite par le promoteur de l étude auprès de la compagnie d assurance SHAM, n , selon les termes de l article L du code de la santé publique. Si vous estimez avoir subi un préjudice du fait de votre participation à l étude, vous devez contacter le médecin investigateur. Les informations médicales recueillies pendant cette étude seront traitées anonymement et en toute confidentialité ; ces informations et votre dossier médical à l'hôpital pourront être consultés par des représentants du promoteur, ou par les autorités sanitaires (pour un contrôle qualité, un audit ou une inspection), toutes les personnes ayant accès à votre dossier médical sont soumises au secret professionnel. Vous pouvez à tout moment consulter et rectifier les données vous concernant en vous adressant au médecin chargé de cette étude, conformément à la loi du 4 mars Les activités de la FFCD ont fait l objet d une déclaration simplifiée auprès de la CNIL en application des articles 40-1 et suivants de la loi «Informatique et Liberté» du 6 janvier 1978 modifiée par la loi du 9 Août Nous ne pouvons exclure la possibilité que les résultats obtenus dans le cadre de cette recherche biomédicale puissent conduire à l'obtention de droits exclusifs reposant sur des découvertes liées à la recherche. Vous ne recevrez aucune contrepartie financière. Si la FFCD ("Fédération Francophone de Cancérologie Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 56 sur 95

57 Digestive ), promoteur de l'étude, bénéficie d'un financement, il sera réinvesti dans la recherche contre le cancer. Vous serez informé(e) de toute nouvelle donnée, pendant la durée de l étude, qui pourrait modifier votre décision de poursuivre votre participation. Un nouveau consentement vous sera alors remis, pour que vous confirmiez votre participation. À l issue du projet de recherche et si vous le souhaitez, le médecin investigateur pourra vous informer des résultats globaux de ces recherches une fois qu ils seront disponibles. Dans le cadre de cette étude clinique, il vous sera également proposé de participer à l étude ancillaire biologique associée, si vous le souhaitez. Elle fait l objet d une note d information et formulaire de consentement spécifique, séparé. Votre médecin se tiendra à votre disposition pour répondre à toute question que vous vous poseriez. Nous vous remercions pour votre participation. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 57 sur 95

58 CONSENTEMENT Je certifie que le Docteur... m a proposé à prendre part à l étude de recherche «Etude de phase III randomisée évaluant la chimiothérapie adjuvante après résection d un adénocarcinome colique de stade III chez les patients de 70 ans et plus», dans le groupe 1 (5FU ou 5FU oral versus 5FU ou 5FU oral + oxaliplatine). J ai été informé(e) des objectifs, procédures et risques éventuels de l étude. J ai eu la possibilité de demander des explications supplémentaires sur cette étude et j ai eu le temps de réflexion qui m était nécessaire pour prendre ma décision. Des réponses satisfaisantes ont été apportées à mes questions. Je sais que mon médecin m informera à tout moment, pendant ou après ma participation à cette étude, de toute nouvelle information ou de tout dommage éventuel liés à cette étude. Je consens de mon plein gré à participer à cette étude et je sais que je suis libre de me retirer de l étude à tout moment et que ma décision n aura aucune conséquence sur la qualité des soins qui me seront prodigués. J accepte que les données médicales me concernant, recueillies au cours de cet essai clinique soient communiquées au promoteur de l étude et/ou aux Autorités de Santé, en vue du contrôle des procédures cliniques et/ou des données, de façon anonyme. J accepte que les données médicales me concernant qui auront été consignées lors de cette étude soient traitées informatiquement pour ou par le promoteur. J ai bien noté que le droit d accès prévu par la loi «Informatique et Liberté» (article 40 et suivants) s exerce à tout moment auprès du médecin de l étude. Je pourrai exercer mon droit de rectification des données personnelles en contactant ce médecin. Un exemplaire de ce document m a été remis et j ai été informé(e) qu un exemplaire sera également conservé par le médecin qui m a proposé de participer à cette étude, dans le respect de mon anonymat, et je l accepte. Mon consentement n exonère pas le promoteur de l étude de sa responsabilité. Tous mes droits garantis par la loi sont préservés. Je déclare avoir répondu à toutes les questions posées concernant mes antécédents médicaux et j accepte de respecter toutes les consignes et instructions qui me sont données par l équipe médicale et qui sont décrites dans la notice d information. Prénom et nom du patient : Nom du médecin investigateur qui a recueilli le consentement : Signature : Signature : Date : Date : Ce document est à réaliser en 2 exemplaires originaux, dont l un doit être gardé 15 ans par l investigateur et l autre remis à la personne donnant son consentement. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 58 sur 95

59 Notice d information Groupe 2 (Surveillance versus 5FU ou 5FU oral) PRODIGE 34 - ADAGE - ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS. ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI EudraCT n : Promoteur : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d Arc, BP DIJON CEDEX Madame, Monsieur, NOTICE D INFORMATION Avant de décider de prendre part à cette recherche biomédicale, il est important que vous preniez le temps de lire cette notice d information. Ce document décrit l objectif, les procédures, les bénéfices et les risques de l étude et doit-vous permettre de comprendre le déroulement de cette recherche S il y a quoi que ce soit dans ce document que vous ne comprenez pas, n hésitez pas à demander à votre médecin ("investigateur") ou au personnel médical de l étude de vous l expliquer. Prenez votre temps pour décider si vous souhaitez ou non participer à cette étude ; parlez-en avec vos amis ou vos proches. Si vous prenez part à cette étude, vous contribuerez aux efforts de la recherche, lesquels permettront peut-être d aider d autres patients à l avenir. Si vous choisissez de participer, il vous sera demandé de signer ce formulaire, dont un exemplaire vous sera remis. Si vous refusez de prendre part à l étude, ceci n aura pas de conséquence sur votre prise en charge médicale par la suite. A. OBJECTIF DE L ÉTUDE Votre médecin, le Dr, vous propose de prendre part à cette étude car vous êtes âgé(e) de plus de 70 ans et venez d être opéré(e) d un cancer du côlon de stade III. Cette étude vise à évaluer les effets d une chimiothérapie (= chimiothérapie adjuvante) en complément de la chirurgie. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 59 sur 95

60 A votre âge, le traitement habituel de votre maladie est, selon votre état de santé, soit une chimiothérapie, qui peut comporter différents produits, soit une surveillance simple. Vous aurez une évaluation de votre état de santé général avant de vous proposer l inclusion dans cette étude. Le bénéfice d un traitement par chimiothérapie pour traiter des cancers colorectaux de stade III opérés a été démontré chez des patients de moins de 70 ans. Cependant, le traitement par chimiothérapie peut être responsable d effets indésirables. Or la tolérance et l efficacité des différents protocoles de chimiothérapie n ont pas été suffisamment évaluées chez des patients de 70 ans et plus. La prise en charge des patients âgés est actuellement difficile à déterminer en raison du peu de données spécifiques relatives aux malades âgés qui constituent une population hétérogène. Les patients âgés, qui majoritairement ont la volonté d être traités, sont peu nombreux à être inclus dans des essais cliniques. Ils sont «sous-traités» par rapport aux patients plus jeunes, alors que compte tenu de leur âge et pouvant avoir des pathologies multiples, un traitement personnalisé s impose. L étude clinique qui vous est proposée est spécifique aux patients âgés de plus de 70 ans, sera particulièrement attentive à l impact du traitement par chimiothérapie sur votre qualité de vie ou le nombre de vos hospitalisations. 776 patients seront inclus dans le cadre de cette étude. L objectif de cette étude est donc de démontrer que le traitement par chimiothérapie est efficace et bien toléré pour des patients de 70 ans et plus. B. DESCRIPTION DE L ÉTUDE L étude comporte 2 groupes de patients, ceux qui peuvent recevoir une association de produits de chimiothérapie (groupe 1) et ceux qui risquent de ne pas supporter l association de produit de chimiothérapie (groupe 2). Dans un premier temps, votre médecin vérifiera si vous pouvez participer à l'étude et vous effectuerez donc au préalable des examens (examen clinique, biologique et une évaluation imagerie par scanner). Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 60 sur 95

61 Schéma de l étude : Choix de l investigateur, après évaluation de votre état de santé général, de vous proposer de participer à l étude dans le: GROUPE 1 Vous êtes apte à recevoir une associa- tion de produits de chimiothérapie Bras A : 5FU ou 5FU oral GROUPE 2 Vous n êtes pas apte à recevoir une association de produits de chimiothérapie Bras C : observation R Bras B : 5FU ou 5FU oral associé à l oxaliplatine R Bras D : 5FU ou 5FU oral Après avoir évalué votre état de santé général ; votre médecin vous propose de participer à cette étude dans le groupe 2, c est-à-dire que votre état de santé ne vous permet pas de recevoir une chimiothérapie avec plusieurs produits. Vous recevrez alors soit une chimiothérapie avec un seul produit : le 5-fluorouracile en perfusion (5FU) ou la capécitabine en comprimés (5FU oral, nom commercial : Xeloda ), soit vous serez suivi par votre médecin, sans recevoir de chimiothérapie. Le choix entre le traitement par 5-fluorouracile en perfusion (5FU) ou la capécitabine en comprimés (5FU oral, nom commercial : Xeloda ) sera décidé par votre médecin. L'étude comprenant une évaluation de la qualité de vie, nous vous demanderons de répondre à un questionnaire (de 2 pages) avant le début du traitement, après 3 mois puis tous les 6 mois lors des visites de suivi. Votre traitement : Vous êtes dans le groupe 2 de l étude et la décision entre la chimiothérapie simple et la surveillance seule est réalisée par tirage au sort appelé «randomisation» ; Vous avez donc une possibilité sur deux d être attribué soit au bras avec chimiothérapie par 5FU ou 5FU oral, soit au bras avec surveillance seule. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 61 sur 95

62 Bras avec chimiothérapie: Vous aurez un bilan biologique et un examen clinique avant chaque administration (toutes les 2 ou 3 semaines) ; les effets indésirables possibles du traitement seront recherchés. Une consultation approfondie sera effectuée tous les 3 mois avec réalisation d un examen clinique et biologique. Les cures de chimiothérapie sont prévues à l hôpital pendant 6 mois, si vous les tolérez bien. Si vous recevez du 5-fluorouracile en perfusion (5FU) seul : Vous reviendrez toutes les deux semaines à l hôpital pour vous faire administrer la chimiothérapie en perfusion ; chaque administration durera 48 heures et sera répétée tous les 14 jours (soit 12 cures). Si vous recevez de la capécitabine (5FU oral/ Xeloda ) seule : Vous reviendrez toutes les 3 semaines en consultation pour vous faire prescrire le traitement pour les 3 semaines suivantes ; le traitement sera sous forme de comprimés à prendre deux semaines sur trois (soit 8 cures). Les perfusions continues de chimiothérapie seront réalisées grâce à de petites pompes (infuseurs ou pousse-seringues portables) qui vous laisseront votre autonomie. Pour permettre les perfusions de chimiothérapie un dispositif d'accès veineux permanent (appelé chambre implantable) sera posé sous la clavicule au cours d'une courte hospitalisation. Il permet d'améliorer votre confort et de faciliter l'administration intraveineuse des médicaments. Les doses de chimiothérapie ou les dates de chimiothérapie peuvent être modifiées en cas d effets indésirables trop importants. Bras avec surveillance seule : Comme vous n aurez pas de traitement, vous n aurez pas à venir régulièrement à l hôpital et la section c sur les effets indésirables ci-dessous ne vous concerne pas. Vous aurez une consultation tous les 3 mois avec réalisation d un examen clinique et biologique approfondi. Si vous le souhaitez, vous pourrez consulter entre-temps. Période de suivi (pour les 2 bras): Une consultation de suivi, sera effectuée tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans supplémentaires ; avec réalisation d un examen clinique et biologique approfondi. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 62 sur 95

63 Afin de s assurer de l absence de récidive, un scanner thoraco-abdomino-pelvien devra également être effectué tous les 6 mois pendant 3 ans puis tous les ans pendant 2 ans supplémentaires. On vous demandera aussi de compléter le questionnaire de qualité de vie. Calendrier des examens et du suivi AVANT TRAITEMENT PENDANT TRAITEMENT APRES ARRET DU TRAITEMENT Dans les 3 Avant Toutes les Tous les 3 Tous les 6 mois semaines précédant chaque 2 (5FU) ou mois pendant 3 ans puis l inclusion cure de 3 (5FU oral) tous les ans pendant 2 traitement* semaines* ans Consentement X clinique et biologique EXAMEN CLINIQUE X X X X (Poids, taille, pression artérielle, état général) BILAN BIOLOGIQUE X X X EXAMENS MORPHOLOGIQUES (TDM, IRM ) Chimiothérapie X Questionnaire gériatrique X X X * Colonne ne concernant que le bras avec traitement. X X C. EFFETS INDESIRABLES ÉVENTUELS DU TRAITEMENT Voici ci-dessous les principaux effets indésirables possibles liés aux produits utilisés pour la chimiothérapie (le bras avec surveillance seule n est pas concerné): - des nausées et/ou des vomissements, durant ou après les perfusions. Si nécessaire, un traitement anti-vomitif et anti-nauséeux vous sera prescrit à titre préventif par votre médecin, juste avant l administration de la chimiothérapie - de la fatigue - des érosions dans la bouche ressemblant à des aphtes pour lesquels on vous prescrira des bains de bouche ainsi que des effets indésirables cutanés de type rougeur ou desquamation prurigineuse (= exfoliation de l'épiderme qui provoque des démangeaisons) pouvant être traités par des crèmes hydratantes ; - une diarrhée tardive est également possible. Dans ce cas, un traitement par lopéramide (Imodium ) doit immédiatement être débuté selon les modalités qui vous seront indiquées par votre médecin. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 63 sur 95

64 - une diminution des globules blancs et/ou polynucléaires neutrophiles. Cet effet est inconstant et lorsqu'il survient, il est le plus souvent sans conséquence. Dans de rares cas, il peut vous exposer à un risque d'infection. De ce fait, entre deux traitements, en cas de fièvre inexpliquée supérieure à 38 C, il faudra prévenir d'urgence votre médecin. - une diminution du taux de plaquettes et du taux de globules rouges. D. QUALITE DE VIE Au cours de cette étude on vous demandera de remplir un questionnaire pour évaluer l influence du traitement sur votre qualité de vie, le maintien de votre autonomie et également pour évaluer l influence de certains paramètres de votre état de santé sur le traitement. Votre médecin peut vous proposer une consultation gériatrique spécialisée. Vous êtes libre d accepter ou de refuser cette consultation. E. BÉNÉFICES ATTENDUS Cette recherche biomédicale sur la chimiothérapie adjuvante pourrait retarder la récidive de votre maladie et améliorer votre qualité de vie. Il est toutefois possible que votre participation ne vous apporte pas de bénéfice sur votre santé. Cependant, celle-ci pourrait être bénéfique pour d autres patients à l avenir, grâce aux informations utiles qu elle permettra de recueillir concernant le traitement du cancer du côlon. F. PROTECTION DES PATIENTS/CONFIDENTIALITÉ Ce protocole de recherche et les documents associés ont reçu un avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) Ile-de-France VIII le 01/09/2014. Ces documents ont également été relus par le comité de patients de la Ligue contre le cancer. Cette recherche a d autre part reçu l autorisation de l Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) en date du 05/09/2014. Si vous décidez de participer, nous vous demandons de ne participer à aucun autre essai clinique utilisant un autre produit expérimental pendant que vous recevrez le traitement à l étude et ce pour éviter toute incompatibilité potentielle entre les produits expérimentaux. D autre part, il faudra être affilié(e) à un régime de Sécurité Sociale ou être bénéficiaire d un tel régime. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 64 sur 95

65 Vous pourrez retirer votre consentement à tout moment, sans avoir à vous justifier et sans conséquence sur la suite de votre traitement, sur la qualité des soins fournis et sur la relation avec votre médecin; vous pourrez être suivi(e) par la même équipe médicale. Votre participation à ce projet de recherche biomédicale est couverte par une police d assurance souscrite par le promoteur de l étude auprès de la compagnie d assurance SHAM, n , selon les termes de l article L du code de la santé publique. Si vous estimez avoir subi un préjudice du fait de votre participation à l étude, vous devez contacter le médecin investigateur. Les informations médicales recueillies pendant cette étude seront traitées anonymement et en toute confidentialité ; ces informations et votre dossier médical à l'hôpital pourront être consultés par des représentants du promoteur, ou par les autorités sanitaires (pour un contrôle qualité, un audit ou une inspection), toutes les personnes ayant accès à votre dossier médical sont soumises au secret professionnel. Vous pouvez à tout moment consulter et rectifier les données vous concernant en vous adressant au médecin chargé de cette étude, conformément à la loi du 4 mars Les activités de la FFCD ont fait l objet d une déclaration simplifiée auprès de la CNIL en application des articles 40-1 et suivants de la loi «Informatique et Liberté» du 6 janvier 1978 modifiée par la loi du 9 Août Nous ne pouvons exclure la possibilité que les résultats obtenus dans le cadre de cette recherche biomédicale puissent conduire à l'obtention de droits exclusifs reposant sur des découvertes liées à la recherche. Vous ne recevrez aucune contrepartie financière. Si la FFCD ("Fédération Francophone de Cancérologie Digestive ), promoteur de l'étude, bénéficie d'un financement, il sera réinvesti dans la recherche contre le cancer. Vous serez informé(e) de toute nouvelle donnée, pendant la durée de l étude, qui pourrait modifier votre décision de poursuivre votre participation. Un nouveau consentement vous sera alors remis, pour que vous confirmiez votre participation. À l issue du projet de recherche et si vous le souhaitez, le médecin investigateur pourra vous informer des résultats globaux de ces recherches une fois qu ils seront disponibles. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 65 sur 95

66 Dans le cadre de cette étude clinique, il vous sera également proposé de participer à l étude ancillaire biologique associée, si vous le souhaitez. Elle fait l objet d une note d information et formulaire de consentement spécifique, séparé. Votre médecin se tiendra à votre disposition pour répondre à toute question que vous vous poseriez. Nous vous remercions pour votre participation. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 66 sur 95

67 CONSENTEMENT Je certifie que le Docteur... m a proposé à prendre part à l étude de recherche «Etude de phase III randomisée évaluant la chimiothérapie adjuvante après résection d un adénocarcinome colique de stade III chez les patients de 70 ans et plus», dans le groupe 2 (Surveillance versus 5FU ou 5FU oral). J ai été informé(e) des objectifs, procédures et risques éventuels de l étude. J ai eu la possibilité de demander des explications supplémentaires sur cette étude et j ai eu le temps de réflexion qui m était nécessaire pour prendre ma décision. Des réponses satisfaisantes ont été apportées à mes questions. Je sais que mon médecin m informera à tout moment, pendant ou après ma participation à cette étude, de toute nouvelle information ou de tout dommage éventuel liés à cette étude. Je consens de mon plein gré à participer à cette étude et je sais que je suis libre de me retirer de l étude à tout moment et que ma décision n aura aucune conséquence sur la qualité des soins qui me seront prodigués. J accepte que les données médicales me concernant, recueillies au cours de cet essai clinique soient communiquées au promoteur de l étude et/ou aux Autorités de Santé, en vue du contrôle des procédures cliniques et/ou des données, de façon anonyme. J accepte que les données médicales me concernant qui auront été consignées lors de cette étude soient traitées informatiquement pour ou par le promoteur. J ai bien noté que le droit d accès prévu par la loi «Informatique et Liberté» (article 40 et suivants) s exerce à tout moment auprès du médecin de l étude. Je pourrai exercer mon droit de rectification des données personnelles en contactant ce médecin. Un exemplaire de ce document m a été remis et j ai été informé(e) qu un exemplaire sera également conservé par le médecin qui m a proposé de participer à cette étude, dans le respect de mon anonymat, et je l accepte. Mon consentement n exonère pas le promoteur de l étude de sa responsabilité. Tous mes droits garantis par la loi sont préservés. Je déclare avoir répondu à toutes les questions posées concernant mes antécédents médicaux et j accepte de respecter toutes les consignes et instructions qui me sont données par l équipe médicale et qui sont décrites dans la notice d information. Prénom et nom du patient : Nom du médecin investigateur qui a recueilli le consentement: Signature : Signature : Date : Date : Ce document est à réaliser en 2 exemplaires originaux, dont l un doit être gardé 15 ans par l investigateur et l autre remis à la personne donnant son consentement. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 67 sur 95

68 ANNEXE 2 : Notice d information et consentement pour des recherches sur des matériels biologiques ETUDE ANCILLAIRE BIOLOGIQUE OPTIONNELLE ASSOCIEE A PRODIGE 34 - ADAGE ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS ESSAI INTERGROUPE : FFCD, GERCOR, GERICO, UNICANCER-GI EudraCT N : Promoteur : Fédération Francophone de Cancérologie Digestive (FFCD) Faculté de Médecine, 7 Boulevard Jeanne d Arc, BP DIJON CEDEX Objectifs Madame, Monsieur, Dans le cadre de votre participation à l étude PRODIGE 34- ADAGE, vous allez recevoir ou non un traitement par chimiothérapie comportant un ou deux médicaments. Nous vous proposons de participer à une recherche biologique associée à l étude principale. Les objectifs de cette recherche biologique sont de rechercher dans votre tumeur plusieurs anomalies moléculaires qui pourraient prédire le pronostic (facteurs pronostiques) ainsi que l efficacité du traitement (facteur prédictifs). Cette recherche sera effectuée à partir de la pièce opératoire de votre tumeur (enlevée pendant la chirurgie), elle ne nécessite pas de prélèvement supplémentaire. Il est notamment prévu d évaluer la valeur pronostique et prédictive de l instabilité microsatellitaire et de mutation du gène BRAF de la tumeur. En effet, des données préliminaires suggèrent que ces facteurs sont importants et devraient être pris en compte à l avenir, pour la prise en charge des patients âgés. Notre étude permettra de confirmer ces données préliminaires chez les patients âgés. Il y aura également une évaluation de la valeur pronostique et prédictive des mutations du gène PI3K tumoral chez les patients traités par aspirine en prise quotidienne et continue. Des études récentes suggèrent fortement que l aspirine utilisée à faible dose après la résection chirurgicale d un cancer colorectal avec mutation PI3K pourrait avoir un effet protecteur majeur sur le risque de récidive. Des recherches ultérieures seront réalisées sur vos échantillons biologiques. Ces échantillons biologiques et ces données seront traités avec la même confidentialité que pour le reste des données recueillies lors de l essai clinique. Cette recherche biologique associée réalisée sur les échantillons biologiques a reçu l avis favorable du Comité de Protection des Personnes (CPP) Ile-de-France VIII et a reçu l autorisation des autorités compétentes, en accord avec toutes les lois en vigueur. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 68 sur 95

69 Si vous refusez cette recherche, cela n'aura pas de conséquence sur votre traitement et sur votre participation à la recherche clinique principale. Si vous donnez votre consentement pour la recherche biologique, cela implique également que vous acceptez la conservation de ces échantillons biologiques pendant 30 ans, au centre de ressource biologique (CRB) de la FFCD (EPIGENETEC). Il est situé à Paris (INSERM UMR-S 1147 "MEPPOT" "Médecine Personnalisée, Pharmacogénomique et Optimisation Thérapeutique"- 45, rue des Saints-Pères PARIS - FRANCE) et est dirigé par le Pr. Pierre Laurent-Puig. Tous les échantillons et toutes les données des analyses seront rendus anonymes. Ils seront identifiés avec votre numéro de patient dans l étude, ainsi que vos initiales. Cela permettra de retrouver votre échantillon et vos données des analyses, pour les détruire en cas de votre retrait de consentement. Nous ne pouvons exclure la possibilité que les résultats obtenus dans le cadre de cette recherche biomédicale puissent conduire à l'obtention de droits exclusifs reposant sur des découvertes liées à la recherche. Vous ne recevrez aucune contrepartie financière. Si la FFCD ("Fédération Francophone de Cancérologie Digestive ), promoteur de l'étude, bénéficie d'un financement, il sera réinvesti dans la recherche contre le cancer. Résultats attendus Il est peu probable que les résultats de la recherche biologique soient disponibles dans un avenir proche. Cela vient du fait que la recherche peut être longue et que les prélèvements et les données doivent être recueillis auprès de nombreux patients avant que les résultats ne soient connus. Des informations nouvelles pourront éventuellement être obtenues auprès du médecin qui vous a traité dans le cadre de l essai. Participation volontaire Votre participation au projet de recherche sur les échantillons biologiques est entièrement volontaire et vous aurez suffisamment de temps pour décider si vous voulez y participer ou non. Vous êtes libre de décider à tout moment de ne plus participer au projet de recherche biologique sans donner aucune raison. Votre retrait de ce projet n affectera aucunement votre participation à l essai clinique ni vos relations avec votre médecin ou le personnel hospitalier. En cas de retrait, vos données ne seront pas (ou plus) utilisées dans quelque analyse que ce soit à moins qu elle n ait déjà été terminée avant votre retrait. Protection des données Toutes les données vous concernant (personnelles, cliniques et les données provenant des recherches sur les échantillons biologiques) seront traitées en accord avec les lois nationales en vigueur. Les activités de la FFCD ont fait l objet d une déclaration simplifiée auprès de la CNIL en application des articles 40-1 et suivants de la loi «Informatique et Liberté» du 6 janvier 1978 modifiée par la loi du 9 Août Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 69 sur 95

70 Cette collection biologique a été enregistrée auprès de l ANSM par le Pr P. Laurent- Puig. Les données provenant de ces recherches biologiques seront à un moment ou un autre, mises en regard des données de l étude principale. Des personnes dûment autorisées (le personnel de recherche de la FFCD ou ses représentants, les représentants des autorités sanitaires nationales) peuvent avoir accès à votre dossier médical. Toutes les informations seront strictement confidentielles. Veuillez prendre votre temps pour lire ces informations et n hésitez pas à poser toute question complémentaire à votre médecin si quelque chose ne vous parait pas clair. Un exemplaire de ce document vous revient de droit après que vous et votre médecin l aurez signé. Personnes à contacter En cas de problème ou de question votre médecin est à votre disposition et peut être contacté comme suit : Nom du médecin : Hôpital : Téléphone : Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 70 sur 95

71 CONSENTEMENT Je certifie que le Docteur... m'a proposé de participer à l'étude sur la recherche biologique associée à l étude intitulée «PRODIGE 34 ADAGE - ETUDE DE PHASE III RANDOMISEE EVALUANT LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE APRES RESECTION D UN ADENOCARCINOME COLIQUE DE STADE III CHEZ LES PATIENTS DE 70 ANS ET PLUS», promue par la FFCD. J'ai reçu et j'ai compris toutes les informations relatives à la recherche sur les échantillons biologiques et j'ai eu suffisamment de temps pour décider si je souhaitais ou non y participer. J'ai reçu une copie de la fiche d'information du patient. Tous mes droits m'ont été clairement expliqués. Je consens au recueil, à la conservation et à l'analyse de mes échantillons biologiques. Je donne librement mon consentement à l'utilisation de mes échantillons biologiques dans cette recherche et je sais que je suis libre de retirer mon consentement à tout moment sans donner de raison. Ma décision n'affectera pas ma participation à l'étude clinique ni les relations avec mon médecin ou avec le personnel de l'hôpital. Toutes mes données personnelles seront strictement confidentielles. J ai bien noté que le droit d accès prévu par la loi du 6 janvier 1978 relative à l informatique, aux fichiers et aux libertés (art. 39) s exerce à tout moment auprès du médecin qui me suit dans le cadre de la recherche et qui connaît mon identité. Je pourrai exercer mon droit de rectification et d opposition auprès de ce même médecin, qui contactera le promoteur de la recherche. J'accepte que toutes les recherches ultérieures contre le cancer puissent être menées en utilisant ces échantillons biologiques. En cas de collaboration entre la FFCD et une tierce partie, j'accepte que mes échantillons biologiques puissent également être utilisés par ce tiers. Au cas où cette recherche conduirait à l obtention de droits exclusifs fondés sur des découvertes liées à la recherche, j accepte de ne recevoir aucune contrepartie financière, l avantage devant être réinvesti dans la recherche. Mon consentement ne dégage pas le promoteur et l'investigateur de leurs responsabilités, et je conserve tous les droits qui me sont garantis par la loi. Prénom et nom du patient : Nom du médecin investigateur qui a recueilli le consentement: Signature : Signature : Date : Date : Ce document est à réaliser en 2 exemplaires originaux, dont l un doit être gardé 15 ans par l investigateur et l autre remis à la personne donnant son consentement. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 71 sur 95

72 ANNEXE 3 : Score de Lee INDEX D ESPERANCE DE VIE A 4 ANS POUR LES PERSONNES AGEES Items Réponses possibles Score 1. Age : 3 points : 4 points : 5 points 85 : 7 points 2. Sexe (Homme/Femme) Homme : 2 points 3. a. Poids (en kg) : b. Taille (en cm) : IMC = (poids/taille 2 ) kg/m² 4. Un médecin vous a-t-il déjà dit que vous aviez du diabète ou un taux élevé de sucre dans le sang (glycémie)? (O/N) 5. Un médecin vous a-t-il déjà dit que vous aviez un cancer ou une tumeur maligne (autre qu une petite tumeur de la peau)? (O/N) 6. Avez-vous une maladie respiratoire chronique qui vous gêne pour exercer vos activités quotidiennes ou qui nécessite que vous preniez de l oxygène à la maison? (O/N) IMC < 25: 1 point Diabète: 1 point Cancer: 2 points 2 Maladie respiratoire chronique : 2 points 7. Un médecin vous a-t-il déjà dit que vous aviez une insuffisance Insuffisance cardiaque: cardiaque ou un risque d œdème pulmonaire? (O/N) 2 points 8. Avez-vous fumé plus d une cigarette la semaine dernière? (O/N) Tabac: 2 points 9. Avez-vous eu des difficultés pour prendre votre bain ou votre douche du fait de problèmes de santé ou de mémoire? (O/N) 10. Avez-vous des difficultés pour gérer votre argent (par exemple payer vos factures et suivre vos dépenses) du fait de problèmes de santé ou de mémoire? (O/N) 11. Avez-vous des difficultés pour faire à pied vos courses ou le tour d un pâté de maison du fait de problèmes de santé (O/N)? 12. Avez-vous des difficultés pour tirer ou pousser de gros objets comme un fauteuil du fait de problèmes de santé (O/N)? Si oui: 2 points Si oui: 2 points Si oui: 2 points Si oui: 1 point From : Lee SJ, Lindquist K, Segal MR, Covinsky KE. Development and validation of a prognostic index for 4-year mortality in older adults. JAMA 2006; 295(7): Traduction Française. Evaluation Date de l évaluation Baseline I I I I I I I I I I I SCORE DE LEE TOTAL I I I (Score entre 5 et 26) Nom et signature de la personne qui a fait l évaluation : Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 72 sur 95

73 ANNEXE 4 : Auto-questionnaire «patient» Questionnaire patient à l inclusion Ce questionnaire sera à faxer, après remplissage, au CRGA ( ) Avez-vous une personne qui s occupe de vous pendant la période du traitement? (cocher la case correspondante) non oui Si OUI, qui est ce? Conjoint Enfants Auxiliaire de vie Amis Voisins Avez-vous été hospitalisé durant les 12 derniers mois? non oui Avez-vous des difficultés dans les ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE (ADL) suivantes : Entourez le chiffre correspondant Oui Non Pouvez-vous vous laver entièrement? (ou aide pour une seule partie du corps) Pouvez- vous vous habiller tout seul? (aide possible pour les lacets des chaussures) Pouvez-vous vous rendre aux toilettes tout seul? (vous pouvez utiliser une canne ou un déambulateur, un bassin ou un urinal pendant la nuit) Pouvez-vous vous déplacer d un endroit à un autre sans aide? (fauteuil, lit) (vous pouvez utiliser une canne ou un déambulateur) Est-ce que vous contrôlez totalement vos urines et votre défécation? Pouvez-vous manger sans aide? (sauf pour couper la viande ou pour beurrer du pain) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 73 sur 95

74 Avez-vous des difficultés dans les ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE suivantes (IADL): Entourez le chiffre (ou la croix) correspondant Je fais tout seul Je peux faire avec aide Je ne peux pas faire Je n ai jamais fait cette activité Appeler quelqu un au téléphone? x Conduire ma voiture ou utiliser les x transports en communs? Prendre mes médicaments? x Gérer mon argent? x Faire les courses d épicerie? x Préparer mon propre repas? x Faire le ménage? x MORAL : Vous sentez-vous découragé et triste? non oui Avez-vous le sentiment que votre vie est vide? non oui Êtes-vous heureux(se) la plupart du temps? non oui Avez-vous l impression que votre situation est désespérée? non oui LOCOMOTION : Avez-vous fait une ou plusieurs chutes depuis les 6 derniers mois? oui ÉNERGIE : Pouvez-vous situer votre état d énergie sur cette échelle (entourez le chiffre qui correspond) Pas d énergie Plein d énergie NUTRITION : Avez-vous perdu involontairement (sans faire de régime) plus de 4 kg en un an? non oui je ne sais pas AUDITION : Avez-vous des difficultés à entendre ou avez-vous un appareil auditif? oui VUE : 1. Etes-vous capable de lire une phrase dans le journal (avec ou sans lunettes)? non oui 2. Si réponse «non» à la question 1: Etes-vous capable de lire les titres dans le journal? non oui non non Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Inclusion Page (3/7) 74 sur 95

75 Questionnaire patient pendant l étude (rempli à M3, M6 puis tous les 6 mois) Avez-vous une personne qui s occupe de vous pendant la période du traitement? (cocher la case correspondante) non oui Si OUI, qui est ce? Conjoint Enfants Auxiliaire de vie Amis Voisins Avez-vous des difficultés dans les ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE (ADL) suivantes : Entourez le chiffre correspondant Oui Non Pouvez-vous vous laver entièrement? (ou aide pour une seule partie du corps) Pouvez- vous vous habiller tout seul? (aide possible pour les lacets des chaussures) Pouvez-vous vous rendre aux toilettes tout seul? (vous pouvez utiliser une canne ou un déambulateur, un bassin ou un urinal pendant la nuit) Pouvez-vous vous déplacer d un endroit à un autre sans aide? (fauteuil, lit) (vous pouvez utiliser une canne ou un déambulateur) Est-ce que vous contrôlez totalement vos urines et votre défécation? Pouvez-vous manger sans aide? (sauf pour couper la viande ou pour beurrer du pain) Avez-vous des difficultés dans les ACTIVITES DE LA VIE QUOTIDIENNE (IADL) suivantes : Entourez le chiffre (ou la croix) correspondant Je fais tout seul Je peux faire avec aide Je ne peux pas faire Je n ai jamais fait cette activité Appeler quelqu un au téléphone? x Conduire ma voiture ou utiliser les x transports en communs? Prendre mes médicaments? x Gérer mon argent? x Faire les courses d épicerie? x Préparer mon propre repas? x Faire le ménage? x Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 75 sur 95

76 MORAL : Vous sentez-vous découragé et triste? non oui Avez-vous le sentiment que votre vie est vide? non oui Êtes-vous heureux(se) la plupart du temps? non oui Avez-vous l impression que votre situation est désespérée? non oui LOCOMOTION : Avez-vous fait une ou plusieurs chutes depuis les 6 derniers mois? oui non ÉNERGIE : Pouvez-vous situer votre état d énergie sur cette échelle (entourez le chiffre qui correspond) Pas d énergie Plein d énergie Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 76 sur 95

77 ANNEXE 5 : Questionnaire «équipe» Questionnaire équipe à l inclusion Ce questionnaire doit être rempli par le personnel médical et non par le patient. 1/ Score de Charlson actualisé: Co-morbidité oui Points OAP cardiogénique / 2 Démence / 2 Atteinte pulmonaire chronique / 1 Connectivite / 1 Hépatopathie peu sévère / 2 Diabète compliqué / 1 Hémiplégie / 2 Néphropathie modérée ou sévère / 1 Tumeur solide ou hématologique (non métastatique) 2_/ 2 Hépatopathie modérée à sévère / 4 Tumeur solide métastatique / 6 SIDA / 4 Total : /28 Ref : Quan H et al, American J Epidemiol, 2011;173: Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 77 sur 95

78 2/ INDEX DE QUALITE DE VIE (d après SPITZER) Entourez le chiffre correspondant à la réponse adéquate pour chaque item ACTIVITE : pendant la semaine écoulée - a travaillé ou étudié à temps plein ou presque ; ou s est occupé de sa maison ; ou a participé à des activités bénévoles (retraité ou non) a travaillé ou étudié ; ou s est occupé de sa maison ; ou a participé à des activités bénévoles, mais avec une assistance importante ou une réduction significative des heures de travail, ou des horaires adaptés ; ou a été en congé maladie n a pas été apte à travailler ou à étudier ni à s occuper de sa maison... 0 VIE QUOTIDIENNE : pendant la semaine écoulée - a été capable de s alimenter seul, de se laver, s habiller ; d utiliser les transports en commun ou de conduire lui-même sa voiture a nécessité une assistance (autre personne ou équipement spécial) pour les activités quotidiennes et les transports, mais a pu effectuer de petits travaux n a pas été capable d assurer ses soins personnels ni aucun petit travail et/ou n a pas quitté son lieu de résidence (domicile-hôpital)... 0 SANTE: pendant la semaine écoulée - a semblé se sentir bien ou a dit «se sentir bien» la plupart du temps a manqué d énergie ou ne s est pas senti «dans son assiette» un peu plus fréquemment que d habitude s est senti très malade ou très «mal fichu», paraissant faible et fatigué, la plupart du temps ; ou était inconscient... 0 SOUTIEN : pendant la semaine écoulée - a eu de bonnes relations avec les autres et a reçu un vrai soutien de la part d au moins un membre de sa famille et/ou ami le soutien reçu, ou perçu a été limité de la part de la famille ou d amis en raison même de la condition de malade le soutien de la famille ou des amis a été peu fréquent ou seulement en cas de nécessité absolue ; ou le patient était inconscient... 0 ATTITUDE GENERALE: pendant la semaine écoulée - a paru généralement calme et d esprit positif, acceptant et assumant bien ses conditions de vie, y compris son environnement s est senti parfois inquiet car n assumant pas parfaitement ses conditions de vie ou a des périodes manifestes d angoisse ou de dépression a été sérieusement désorienté ou paralysé par la peur ou chroniquement angoissé et déprimé ; ou a été inconscient... 0 Quel degré de fiabilité attribuez-vous à ce questionnaire? (entourer la réponse adéquate) Totalement Fiable Assez Peu Très peu Aucune fiable fiable fiable fiable confiance Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 78 sur 95

79 3/ D OU VIENT LE PATIENT? Domicile Maison de retraite Soins de suite 4/ STATION UNIPODALE > 5 sec. non oui Demandez à la personne d'essayer de rester au moins cinq secondes sur une seule jambe. La personne peut choisir la jambe qu'elle veut et peut garder les yeux ouverts. 5/ ACTIVITÉS PHYSIQUES Demandez au patient s il fait régulièrement de l exercice physique? non oui Si oui, type d activités physiques : plus intense que la marche marche moins intense que la marche A quelle fréquence? 3 fois par semaine 1 fois par semaine moins d une fois par semaine 6/ VITESSE DE MARCHE Les centres volontaires feront également une mesure de la vitesse de marche sur 4 mètres (TM-4). Le TM-4 est fait sur une distance de huit mètres en incluant les deux mètres d accélération et de décélération. Le temps est mesuré pour le parcours des 4 mètres centraux, afin d'éviter l'accélération et la décélération aux 2 extrémités du parcours. Des instructions précises seront données au patient : «marchez à votre rythme habituel, à votre aise». Le test sera répété 2 fois. Un test de vitesse de marche sur 4 m supérieur à 4 secondes est considéré comme pathologique. TM-4 du 1 er test :.. sec TM-4 du 2ème test :.. sec 7/ MINICOG Avant de faire passer une minicog, il faut s'assurer que le sujet entend et comprend les consignes, qu'il est capable d'écrire ou dessiner, et qu'il n'a pas une incapacité visuelle majeure. 1. La tâche de mémoire : rappel différé de 3 mots Demandez à la personne de mémoriser les 3 mots suivants, prononcés oralement de façon distincte : 1 ère visite : clé, ballon, citron 2 ème visite : cigare, fleur, porte 3 ème visite : fauteuil, tulipe, canard Demandez au sujet de répéter les mots immédiatement pour vérifier que la consigne est comprise. Répéter au besoin les mots si le sujet ne les a pas mémorisés. 2. Ensuite : test de l'horloge : Donnez au patient un stylo et la feuille sur laquelle est imprimé un cercle de 10 cm. Demandez de représenter dans le cercle les nombres que l'on voit sur le cadran d'une montre (sans modèle). Une fois cela fait, demandez de dessiner les aiguilles pour représenter l heure suivante : 10h10 Le test de l'horloge simplifié est normal si les 4 conditions sont remplies : Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 79 sur 95

80 1. Les nombres sont tous présents 2. Leur position est correcte 3. On reconnaît une grande et une petite aiguille 4. Leurs directions sont correctes Si une ou plusieurs conditions ne sont pas remplies, le test est anormal. Test de l horloge : anormal normal 3. Après le test de l'horloge, rappel des 3 mots Demandez à la personne de rappeler les 3 mots mémorisés. Nombre de mots rappelés : _ /3 8/ QUESTIONNAIRE G8 Entourer les chiffres correspondant à la réponse et faire la somme de tous les chiffres entourés : Items Le patient présente-t-il une perte d appétit? A-t-il mangé moins ces 3 derniers mois par manque d appétit, problèmes digestifs, difficultés de mastication ou de déglutition? Perte récente de poids (<3 mois) Motricité Problèmes neuro-psychologique Réponses possibles (score) 0 : anorexie sévère 1 : anorexie modérée 2 : pas d anorexie 0 : perte de poids > 3 kg 1 : ne sait pas 2 : perte de poids entre 1 et 3 kg 3 : pas de perte de poids 0 : du lit au fauteuil 1 : autonome à l intérieur 2 : sort du domicile 0 : démence ou dépression sévère 1 : démence ou dépression modérée 2 : pas de problème psychologique Indice de masse corporelle 0 : IMC < 18,5 1 : IMC = 18,5 à IMC < 21 2 : IMC = 21 à IMC < 23 3 : IMC = 23 et > 23 Prend plus de 3 médicaments Le patient se sent-il en meilleur ou moins bonne santé que la plupart des personnes de son âge? Age Score :... 0 : oui 1 : non 0 : moins bonne 0,5 : ne sait pas 1 : aussi bonne 2 : meilleure 0 : > 85 1 : : < 80 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 80 sur 95

81 Questionnaire équipe pendant l étude (rempli tous les 6 mois) Ce questionnaire doit être rempli par le personnel médical et non par le patient. 1/ INDEX DE QUALITE DE VIE (d après SPITZER) Entourez le chiffre correspondant à la réponse adéquate pour chaque item ACTIVITE : pendant la semaine écoulée - a travaillé ou étudié à temps plein ou presque ; ou s est occupé de sa maison ; ou a participé à des activités bénévoles (retraité ou non) a travaillé ou étudié ; ou s est occupé de sa maison ; ou a participé à des activités bénévoles, mais avec une assistance importante ou une réduction significative des heures de travail, ou des horaires adaptés ; ou a été en congé maladie n a pas été apte à travailler ou à étudier ni à s occuper de sa maison... 0 VIE QUOTIDIENNE : pendant la semaine écoulée - a été capable de s alimenter seul, de se laver, s habiller ; d utiliser les transports en commun ou de conduire lui-même sa voiture a nécessité une assistance (autre personne ou équipement spécial) pour les activités quotidiennes et les transports, mais a pu effectuer de petits travaux n a pas été capable d assurer ses soins personnels ni aucun petit travail et/ou n a pas quitté son lieu de résidence (domicile-hôpital)... 0 SANTE: pendant la semaine écoulée - a semblé se sentir bien ou a dit «se sentir bien» la plupart du temps a manqué d énergie ou ne s est pas senti «dans son assiette» un peu plus fréquemment que d habitude s est senti très malade ou très «mal fichu», paraissant faible et fatigué, la plupart du temps ; ou était inconscient... 0 SOUTIEN : pendant la semaine écoulée - a eu de bonnes relations avec les autres et a reçu un vrai soutien de la part d au moins un membre de sa famille et/ou ami le soutien reçu, ou perçu a été limité de la part de la famille ou d amis en raison même de la condition de malade le soutien de la famille ou des amis a été peu fréquent ou seulement en cas de nécessité absolue ; ou le patient était inconscient... 0 ATTITUDE GENERALE: pendant la semaine écoulée - a paru généralement calme et d esprit positif, acceptant et assumant bien ses conditions de vie, y compris son environnement s est senti parfois inquiet car n assumant pas parfaitement ses conditions de vie ou a des périodes manifestes d angoisse ou de dépression a été sérieusement désorienté ou paralysé par la peur ou chroniquement angoissé et déprimé ; ou a été inconscient... 0 Quel degré de fiabilité attribuez-vous à ce questionnaire? (entourer la réponse adéquate) Totalement Fiable Assez Peu Très peu Aucune fiable fiable fiable fiable confiance Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 81 sur 95

82 2/ D OU VIENT LE PATIENT? Domicile Maison de retraite Soins de suite 3/ STATION UNIPODALE > 5 sec. non oui Demandez à la personne d'essayer de rester au moins cinq secondes sur une seule jambe. La personne peut choisir la jambe qu'elle veut et peut garder les yeux ouverts. 4/ MINICOG Avant de faire passer une minicog, il faut s'assurer que le sujet entend et comprend les consignes, qu'il est capable d'écrire ou dessiner, et qu'il n'a pas une incapacité visuelle majeure. 1. La tâche de mémoire : rappel différé de 3 mots Demandez à la personne de mémoriser les 3 mots suivants, prononcés oralement de façon distincte : 1 ère visite : clé, ballon, citron 2 ème visite : cigare, fleur, porte 3 ème visite : fauteuil, tulipe, canard Demandez au sujet de répéter les mots immédiatement pour vérifier que la consigne est comprise. Répéter au besoin les mots si le sujet ne les a pas mémorisés. 2. Ensuite : test de l'horloge : Donnez au patient un stylo et la feuille sur laquelle est imprimé un cercle de 10 cm. Demandez de représenter dans le cercle les nombres que l'on voit sur le cadran d'une montre (sans modèle). Une fois cela fait, demandez de dessiner les aiguilles pour représenter une heure donnée (par ex 11h10). Le test de l'horloge simplifié est normal si les 4 conditions sont remplies : 1. Les nombres sont tous présents 2. Leur position est correcte 3. On reconnaît une grande et une petite aiguille 4. Leurs directions sont correctes Si une ou plusieurs conditions ne sont pas remplies, le test est anormal. Test de l horloge : anormal normal 3. Après le test de l'horloge, rappel des 3 mots Demandez à la personne de rappeler les 3 mots mémorisés. Nombre de mots rappelés : _ /3 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 82 sur 95

83 ANNEXE 6 : Classification TNM des cancers du côlon de stade III (7 ème édition) Envahissement colique T1 : sous-muqueuse, T2 : musculeuse, T3 : sous-séreuse T4a : pénétration du péritoine viscéral T4b : Envahissement d un organe de voisinage* Envahissement ganglionnaire N1a : 1 ganglion envahi N1b : 2-3 ganglions envahis N1c : dépôts tumoraux «satellites» dans la sous-séreuse, ou dans le tissu péri-colique ou péri-rectal non péritonisé, dans le cadre d une absence de ganglions lymphatiques métastatiques** N2a : 4-6 ganglions envahis N2b : > 7 ganglions envahis M0 : pas de métastase * T4b Une tumeur adhérente macroscopiquement à d autres organes ou structures est classée CT4b. Cependant, si aucune tumeur n est présente microscopiquement au niveau de l adhésion la classification histopathologique sera pt1à pt3 selon la profondeur de l infiltration. ** Les dépôts tumoraux «satellites», correspondent à des nodules macro ou microscopiques dans le tissu adipeux péri-colique ou péri-rectal, à distance du front d invasion tumoral, sans argument histologique de structure ganglionnaire résiduelle, mais dans le territoire de drainage lymphatique de la tumeur primitive. Ces dépôts peuvent correspondre à une extension discontinue de la tumeur, à une extension extravasculaire d une invasion veineuse ou à un ganglion lymphatique totalement remanié et non identifiable. Si ces lésions sont observées avec des tumeurs qui seraient classées T1 ou T2, la classification T reste inchangée et les dépôts, ou nodules, sont classées N1c (il s agit au total d une population T1, T2, sans ganglion lymphatique positif, mais avec des dépôts tumoraux classés N1c). Au cas où un nodule est considéré comme un ganglion lymphatique totalement remanié par le pathologiste (avec généralement un contour régulier), il est classé comme un ganglion lymphatique envahi et non pas comme un nodule satellite. Il doit de ce fait être compté séparément avec la terminologie pn. Classification des stades III Stade IIIA : pt1-t2 N1/N1c M0 et pt1 N2a M0 Stade IIIB : pt3-t4a N1N1cM0, pt2 T3N2aM0, pt1 T2N2bM0Stade IIIC : p T4a N2a M0; p T3,T4a N2b M0; pt4b N1-N2M0 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 83 sur 95

84 ANNEXE 7 : ECOG 0 : capable d une activité identique à celle précédant la maladie, sans aucune restriction. 1 : activité physique diminuée mais ambulatoire, et capable de mener un travail sédentaire (ex. travail domestique, travail de bureau) 2 : ambulatoire et capable de prendre soin de soi, incapable de travailler. Alité moins de 50% de son temps. 3 : capable de seulement quelques soins personnels. Alité ou au fauteuil plus de 50 % du temps. 4 : incapable de prendre soin de lui-même, alité ou en chaise en permanence. 5 : Décès ANNEXE 8 : Mesure de la clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault Chez l'homme : (140-âge) x poids (kg)/0,814 x créatinémie (µmol), Chez la femme : (140-âge) x poids (kg)/0,85 x créatinémie (µmol) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 84 sur 95

85 ANNEXE 9 : Critères de toxicité NCI-CTC version 4.0 Se référer à l échelle d évaluation de la toxicité CTCAE version 4.0 traduite en française par la FFCD, jointe séparément (fascicule bleu). La version originale anglaise est téléchargeable sur le site du NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) (Publish Date May 28, 2009) Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 85 sur 95

86 ANNEXE 10 : RCP des produits utilisés Vous trouverez les versions actualisées des RCP des médicaments par le lien : RESUME CARACTERISTIQUE PRODUIT FLUOROURACILE EBEWE RESUME CARACTERISTIQUE PRODUIT ELVORINE RESUME CARACTERISTIQUE PRODUIT ELOXATINE 5 mg/ml RESUME CARACTERISTIQUE PRODUIT XELODA docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000316/wc pdf Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 86 sur 95

87 ANNEXE 11 : Fiche EIG Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 87 sur 95

88 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 88 sur 95

89 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 89 sur 95

90 ANNEXE 12 : Règles de publication PRODIGE REGLES DE PUBLICATION PRODIGE version 2.0 La publication des essais PRODIGE dans un délai rapide par une revue de qualité est un objectif essentiel pour le progrès de la thérapeutique. Cette publication se fait sous la responsabilité du Comité de Coordination du PRODIGE (CCP), qui décide : - du moment de la publication des résultats préliminaires et des résultats définitifs d une étude.. Toutes les informations résultant d essais sont considérées comme confidentielles, au moins jusqu'à ce que l'analyse appropriée et le contrôle par le promoteur, l'investigateur coordonnateur et le statisticien de l essai soient achevés. - de la composition d'un Comité de Rédaction (5 membres au maximum). Le Comité de Coordination (CCP) peut déléguer ces fonctions au coordonnateur de l'essai. En tout état de cause, le CCP valide les choix faits et veille à ce que les délais soient tenus. L'absence de réponse du CCP dans un délai d'un mois après soumission du Comité de Rédaction vaut acceptation. 1) Le Comité de Rédaction comprend : - Le coordinateur (ou les coordinateurs s ils sont deux) qui a écrit le premier projet. Il sera sauf exception le rédacteur principal - Le(s) statisticien(s) ayant effectué l analyse des données - Les contributeurs les plus importants - Eventuellement un spécialiste ayant fourni une contribution essentielle à l analyse des données (biologiste, anatomopathologiste, ) En cas d essais coopératifs, nationaux ou internationaux, dans la mesure où les autres associations ont entré au moins 10 % de l effectif, le Comité de Rédaction comprend un représentant des autres associations à condition qu il soit lui-même investigateur. Un coordonnateur (pour un pays ou une association) qui n'aura pas inclus de patient ne sera pas au Comité de Rédaction ni auteur de la publication, mais remercié en fin d'article. De même on discutera au CCP de faire figurer comme auteur l'investigateur ayant inclus le plus en place du coordonnateur pour le groupe. Dans les essais coopératifs, le Comité de Rédaction doit être approuvé par le Comité Directeur de l'essai. 2) Le rédacteur principal s engage à soumettre pour publication dans un délai déterminé par le CCP. Ce délai ne devrait pas dépasser une année après la clôture d un essai. S il n est pas en mesure de le faire, le CCP désigne un nouveau rédacteur qui deviendra le premier auteur. Pour aider à l'écriture des articles issus des essais, il pourra être fait appel à un rédacteur médical et organisé des ateliers d'écriture pour le rédacteur principal, en collaboration avec le statisticien. Avant toute publication la liste des inclusions par centre et la liste des investigateurs de chaque centre pour l essai considéré sera mise à la disposition des investigateurs de l essai. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 90 sur 95

91 3) Les auteurs de la publication sont dans l ordre en fonction du travail fourni et du nombre de patients inclus : - Le rédacteur principal - Les membres du Comité de Rédaction de l'article (voir ci-dessus) - Un nombre limité d investigateurs (1 par centre) dans l ordre de leur participation, et en règle 1 seul par centre mais pour certains centres le Comité Directeur peut décider 2 investigateurs. Cette règle pourra être pondérée pour permettre à certains centres petits et moyens ayant fait un gros effort d'inclusion de figurer parmi les auteurs. Le CCP validera cette pondération afin que personne ne soit lésé. - Le nombre maximum d auteurs autorisés par les revues sera utilisé. - Quel que soit le nombre de malades inclus, il y aura au moins un auteur représentant un des deux partenaires (FFCD ou FNCLCC) - Dans le cas d'une publication dérivée ou d'un travail annexe, les auteurs pourront être différents de ceux de l'article princeps et refléter la spécialité intéressée par l'article Ex : dans les essais de RCT un article dédié à la radiothérapie peut être signé par des radiothérapeutes co-investigateurs des centres ayant inclus. Le dernier auteur de cette publication dérivée (éventuellement en «equally contributed») est le premier signataire de l'article princeps. - Le partenariat Prodige est cité dans le titre ou après les auteurs. En cas d essai coopératif, la première association citée est celle qui a initié l essai et les autres sont mentionnées à condition qu elles aient inclus au moins 5 % des patients, dans l'ordre de leur participation. - Sauf exception, pour les essais promus ou gérés par la FFCD un membre de l'unité Inserm U 866 sera dernier auteur, s'il n'est pas rédacteur principal, afin d'assurer la prise en compte de ce travail par l'inserm. Dans ce cas l avant-dernier auteur pourra être signalé comme ayant «equally contributed», si c est applicable à la revue concernée. - Le statisticien sera dans les auteurs, en règle générale au delà de la 3 e place. Il pourra être le 1 er ou 2 e auteur d une publication spécifique. Tous les participants ne figurant pas dans les auteurs sont cités en fin d'article. Le gestionnaire de l étude (Data manager) est également cité. Il peut être dans les auteurs si le CCP l estime justifié. Les partenaires sont remerciés. Les auteurs et le promoteur reçoivent un manuscrit pour critique avant l envoi à une revue. Ils s'engagent à répondre dans les 15 jours ouvrables pour que leur avis soit pris en compte (30 jours en période estivale). 4) Communication orale à partir des résultats de l essai : Un investigateur peut, avec l accord du CCP et du Comité Directeur, présenter en son nom tout ou partie des résultats en communication orale. Les auteurs sont en règle générale les mêmes que pour l article écrit, mais l'ordre des auteurs pour les articles et les communications peut varier, et varier aussi selon les congrès où la communication est faite. Dans certains cas (études multidisciplinaires, ou études pathologiques, biologiques, échoendoscopiques parallèles à un essai thérapeutique par exemple) d'autres auteurs pourront être choisi en fonction de leur travail. Le partenariat PRODIGE et les autres associations, le cas échéant, doivent être cités. 5) Ces règles doivent figurer en annexe de tous les protocoles d essais Prodige. Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 91 sur 95

92 ANNEXE 13 : Certificat d assurance Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 92 sur 95

93 ANNEXE 14 : Avis favorable du CPP Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 93 sur 95

94 Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 94 sur 95

95 ANNEXE 15 : Autorisation de l ANSM Protocole PRODIGE 34 - ADAGE - Version 1.3 du 15/10/2014 Page 95 sur 95