Traitement néo adjuvant par Cyberknife du cancer du sein: aspect en IRM

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1 Traitement néo adjuvant par Cyberknife du cancer du sein: aspect en IRM C. Marcotte Bloch (1), C. Chapellier (1), C Maestro (1), PY. Bondiau (2) (1) Service de Radiodiagnostic et (2) Service de Radiothérapie du Centre Antoine Lacassagne, Nice

2 Introduction 1. Cyberknife 2. Chimiothérapie néo adjuvante du cancer du sein

3 Cyberknife (Accuracy Inc. Sunnyvales, USA) Système non invasif de radiochirurgie et radiothérapie stéréotaxique fractionnée. Le bras robotisé est porteur d une section accélératrice: Le bras porte l accélérateur miniaturisé en gardant une précision de positionnement asservi de 0,2mm. Il oriente les faisceaux d irradiation suivant 6 axes de liberté. Pendant le traitement un système orthogonal de rayons X permet de suivre la cible en temps réel. Les repères sont soit osseux, soit fiduciaires (grains d or) radio opaques. (1) Bondiau PY (2) Lacornerie T

4 Architecture du CyberKnife de quatrième génération : table de traitement, robot et sa section accélératrice, tubes à rayons X et détecteurs. 1-bras robotisé, 2-accélérateur, 3-collimateur, 4-imagerie par rayons X, 5-laser, 6-caméras infrarouges (Synchrony ), 7-table «Robocouch. Axes de mouvement de la table robotisée six axes de liberté (trois translations et trois rotations)

5 Cyberknife Développement et implantations : Obtenu marquage CE en 2002 Plus de 100 cyberknife dans le monde dont : -14 en Europe -3 en France Centre Antoine Lacassagne, Nice ( ) Centre Alexis-Vautrin, Nancy ( ) Centre Oscar-Lambret, Lille ( ) Au total, plus de patients dont 800 en France +

6 Cyberknife : indications Indications validées par la HAS et recommandées par l INCA Lésions intracrâniennes: méningiomes, neurinomes, tumeurs pituitaires, métastases, les malformations artérioveineuses, douleurs réfractaires (névralgie du trijumeau) Tumeurs pulmonaires primitives ou secondaires ( 3) Lésions médullaires et para médullaires: malformations, tumeurs bénignes ou malignes

7 Cyberknife : indications Indications en cours d évaluation dans le cadre de la recherche clinique Tumeurs mammaires: néo adjuvant, boost hypo fractionné Tumeurs hépatiques: hépatocarcinome, métastase Tumeurs pulmonaires localement avancées ou récidivantes Tumeurs ORL: ré irradiation Tumeurs prostatiques

8 Chimiothérapie néo adjuvant du cancer du sein (CTNA): intérêt = utilisée lorsque la tumeur est trop volumineuse pour permettre une chirurgie conservatrice d emblée, pourtant souhaitée par la patiente. Objectif: Diminuer le volume tumoral pour permettre dans un second temps une chirurgie conservatrice. (3) Fischer B

9 CTNA : intérêt CTNA = aussi efficace que la chimiothérapie adjuvante, en terme de taux de survie sans récidive et survie totale ++ CTNA = augmente la proportion de traitement conservateur + (3) Fischer B

10 CTNA du cancer du sein: efficacité Réponse après chimiothérapie: Et. Multicentrique sur 683 patientes (98) R. Complète histologique = 13%, R. Partielle = 67%, Pas de réponse = 20% (stable ou progression) (3) Fischer B

11 CTNA du cancer du sein: Évaluation de la réponse au traitement Imagerie conventionnelle (mammographie et échographie): Intérêt limité car difficulté de différencier cicatrice fibreuse d un résidu tumoral +++ Nombreuse études : IRM plus performante que la mammographie et l échographie -pour évaluation de la taille résiduelle tumorale -pour orienter le chirurgien +++ (4) Segara D (5) Gilles (6) Londero V. - (7) Schott AF. -(8) Balu-Maestro

12 Hypothèse d étude? Utiliser le cyberknife en traitement néo adjuvant, en complément à la chimiothérapie ++ Étudier les modifications en IRM mammaire de ce traitement néo adjuvant et les confronter aux résultats histologiques de la pièce opératoire.

13 Matériel et Méthode

14 L étude : Étude pilote de phase 1, prospective, non randomisée et monocentrique. = Étude d escalade de dose réalisant une chimio- radiothérapie par cyberknife néo adjuvante. Information et consentement éclairé des patientes. Avis favorable du CPP Sud Méditerranée 5 (2007).

15 Critères d inclusions : Patientes présentant un cancer du sein ne pouvant bénéficier d emblée d une chirurgie conservatrice, en raison de la taille tumorale ou du rapport volume tumoral/volume du sein. Cancer uni focal prouvé histologiquement + Pas de contre indication à l opération et/ou à la chimiothérapie et au cyberknife

16 Méthodologie Chaque patiente incluse a bénéficié: - d un traitement complet néo adjuvant par chimiothérapie et cyberknife - d un suivi en imagerie par IRM mammaire - d une intervention chirurgicale au décours du traitement

17 Chronologie : 1/ Imagerie pré thérapeutique d évaluation tumorale: IRM mammaire 2/ Mise en place de 4 clips fiduciaires radio opaques sous échographie délimitant la lésion dans les trois plans de l espace 3/ Traitement néo adjuvant: Chimiothérapie néo adjuvante = 3 perfusions de docétaxel ( mg/m2)+ m 3 perfusions de FEC 100 Cycles toutes les 3 semaines Irradiation Cyberknife = pendant le 1 er ou 2eme cycle de CT sans l interrompre Trois fractions de 6,5 Gy un jour sur deux 4/ Évaluation de la réponse: IRM à 4s après cyberknife et IRM pré opératoire 5/ Chirurgie = 4 à 8 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, par traitement conservateur ou radical si nécessaire.

18 Diagnostic IRM CT néo adjuvante 3 docétaxel + 3 FEC 100 S1 S3 S6 S9 S12 S18 Cyberknife IRM IRM C H I R U R G I E + R A D I O T H E R A P I E Temps Schéma chronologique de l étude

19 Cyberknife: délimitation de la cible Délinéation du volume tumoral macroscopique (1), Volume cible anatomo-clinique (2), Volume cible prévisionnel (3), Organes à risque: peau (4), paroi thoracique (5), poumon (6)

20 IRM mammaire Système 1,5T Horizon LX (General Electric, Milwaukee, WI, USA) Antenne sein dédiée Protocole : Axiale T1 Axiale T2 Axiale T1 3D écho de gradient, suppression des graisses, en séquence dynamique après injection de sel de gadolinium. Bolus de gadolinium de 0,1 mmol/kg (Omniscan ). Séquences réalisées avant puis toutes les minutes pendant 7 mn après injection

21 Critères d évaluation pour chaque IRM Toutes les IRM interprétées par le même radiologue expert: 1. Étude morphologique IRM mammaire Type d anomalie: Masse = sa forme, ses contours, son rehaussement interne Rehaussement sans masse = forme du rehaussement, rehaussement interne Taille (plus grand axe, critère RECIST) 2. Étude cinétique % intensité précoce (à 2mn) Type de courbe: progressive, plateau, wash-out

22 Chirurgie et étude de la pièce opératoire Type de chirurgie: conservateur ou radical Pièce opératoire: Présence d un reliquat tumoral? Taille du reliquat? Cicatrice? Statut ganglionnaire?

23 Résultats 1. Population d étude 2.Résultats t des trois IRM 3. Résultats histologique de la pièce opératoire 4. Corrélation IRM et histologie?

24 Population d étude 16 patientes incluses d avril 2007 à décembre 2009 Age moyen de 48 ans (écart type 11,3) Présentant toutes un carcinome canalaire infiltrant du sein unique uni focal Taille moyenne des lésions initiales évaluée en IRM à 37,8 mm

25 Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) Intensité de rehaussement 2 mn (%)

26 Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) La taille lésionnelle diminue progressivement Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) Intensité de rehaussement 2 mn (%)

27 Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) Intensité 2. Toutes de les rehaussement courbes, initialement 149 réparties 63.5 en wash 29 out et 2 mn (%) plateau, sont devenues de type progressive +++

28 Résultats IRM Tableau récapitulatif des résultats du suivi en IRM: IRM initial pré thérapeutique, IRM précoce à 1 mois et IRM pré opératoire à 3 mois Initial M1 M3 Taille moyenne (mm) Courbes de rehaussement: Wash out (%) Plateau (%) Progressive (%) L intensité de rehaussement 0 à mn diminue 100 Intensité de rehaussement 2 mn (%) progressivement

29 40 Taille IRM (mm) Diminution de taille moyenne de: - 36% à 1 mois - 60% à 3 mois par rapport à la taille initiale 0 Initial M1 M3 Intensité rehaussement à 2mn IRM (%) Initial M1 M3 Diminution de l intensité de rehaussement moyen de: - 58% à 1 mois % à 3 mois par rapport à l intensité initiale

30 Résultats histologique de la pièce opératoire Type de chirurgie réalisée : 4/16 mastectomies 12/16 traitements conservateurs dont 1 reprise chirurgicale i sur berges envahies avec exérèse secondaire de la cicatrice locale Statut ganglionnaire : 6/16 patientes N+ toutes avec un reliquat tumoral +

31 Résultats histologique de la pièce opératoire Nous avons défini, pour statuer la réponse au traitement, trois groupes : -Répondeur «complet» = patiente ne présentant pas de reliquat tumoral sur la pièce opératoire = 37.5 % soit 6/16 patientes -Répondeur «partiel» = patiente présentant un reliquat tumoral sur la pièce opératoire mais de taille diminuée significativement + = 50 % soit 8/16 patientes avec taille moyenne du reliquat = 15.7 mm -Non répondeur = reliquat tumoral de taille inchangée + = 12.5 % soit 2/16 patientes (reliquat constitué de lésions de carcinome invasif et/ou in situ)

32 Corrélation des résultats IRM et histologie Bonne corrélation de taille entre l IRM préopératoire (à 3 mois) et le résultat histologique +++ Taille moyenne IRM = 15,5mm vs Taille histo. Moy. = 15.7 mm Cœfficient de corrélation (Spearman) = 79% Bonne corrélation entre cinétique de rehaussement et l histologie: 4/6 répondeurs «complets»: pas de rehaussement en IRM! 2/6 répondeurs «complets»: rehaussement tardif ( 8% moy à 2mn) progressif + 10/10 patientes avec reliquat tumoral + : rehaussement progressif +

33 Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (N/16) IRM à 1 mois IRM à 3 mois Vrai Positif Vrai Négatif 1 5 Faux Positif 5 1 Faux Négatif 0 0

34 Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se Sp VPP VPN

35 Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se Sp VPP VPN L IRM détecte 100% des reliquats tumoraux sous forme d un rehaussement progressif peu intense +++

36 Corrélation des résultats IRM et histologie Si on considère la présence ou non d un reliquat tumoral, la confrontation de nos résultats IRM à l histologie de la pièce opératoire montrait: (exprimé en sensibilité (Se), spécificité (Sp), valeur prédictive positive (VPP), valeur prédictive négative (VPN)) % IRM à 1 mois IRM à 3 mois Se Sp VPP VPN L IRM à 3 mois est plus performante pour déterminer la présence d un reliquat que celle précoce + A 3 mois, seules 1/12 patientes avec un rehaussement progressif considéré comme anormal, ne présentait pas de reliquat tumoral (FAUX POSITIF)

37 Exemples

38 Femme de 45 ans, IRM INITIALE : masse de contours irréguliers de rehaussement concentrique du sein droit de 35 mm. Sa courbe de rehaussement est intense à 200% à 2 mn, précoce et en Wash out.

39 Initial -Diminution de taille et d intensité de rehaussement à 1 mois - Disparition du rehaussement à 3 mois CHIRUGIE: Traitement conservateur avec absence de reliquat tumoral sur la pièce opératoire +++ Bonne concordance IRM-HISTOLOGIE + IRM M1 IRM M3

40 Femme de 43 ans, carcinome canalaire infiltrant du sein droit CHIRUGIE: Mastectomie avec reliquat tumoral de 30 mm sur la pièce opératoire +++ Bonne concordance IRM-HISTOLOGIE + IRM initial avec masse de 50 mm de contours irréguliers. IRM préopératoire (M3): masse persistante, de taille diminuée

41 Conclusion Cyberknife efficace en traitement néo adjuvant complémentaire à la chimiothérapie: absence de reliquat tumoral dans 37.5% des patientes (vs % chimio seule) +++ IRM mammaire : bon examen d évaluation de la réponse thérapeutique - pour déterminer la présence d un éventuel reliquat tumoral - pour mesurer la taille de ce reliquat ++

42 BIBLIOGRAPHIE (1) Bondiau PY, Bénézery K, Beckendorf V et al. CyberKnife robotic stereotactic radiotherapy: technical aspects and medical indications. Cancer Radiother (2) Lacornerie T, Mirabel X, Lartigau E. The Cyberknife: experience of centre OSCAR-Lambret. Cancer Radiother (3)Fischer B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherpy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol (4) Segara D, Krop IE, Garber JE and al. Does MRI Predict Pathologic Tumor Response in Women With Breast Cancer Undergoing g Preoperative Chemotherapy? J Surg Oncol. 2007; (5) Gilles R, Guinebretiere JM, Toussaint C, et al.: Locally advancedbreast cancer: Contrastenhanced subtraction MR imaging of response to preoperative chemotherapy. Radiology 1994;191: (6) Londero V, Bazzocchi M, Del Frate C, et al.: Locally advanced breast cancer: Comparison of mammography, sonography and MR imaging in evaluation of residual disease in women receiving neoadjuvant chemotherapy. Eur Radiol 2004;14: (7) Schott AF, Roubidoux MA, Helvie MA, et al.: Clinical and radiologic assessments to predict breast cancer pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2005;92: (8) Balu-Maestro C, Chapellier C, Bleuse A et al. Imaging in evaluation of response to neoadjuvant breast cancer treatment benefits of MRI. Breast Cancer Res Treat 2002;72: