Génétique. Introduction. Les bases moléculaires de la cancérogenèse du tube digestif : l exemple du cancer colorectal. T. Lecomte et P.

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1 Génétique T. Lecomte et P. Laurent-Puig Introduction Les nombreux et rapides progrès réalisés dans la connaissance du génome humain ont permis une meilleure compréhension de l origine génétique des cancers. Le cancer est une maladie de l ADN qui résulte de l accumulation d altérations génétiques et, plus particulièrement, de gènes impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaire. L ensemble de ces événements a été particulièrement bien mis en évidence dans la forme sporadique du cancer colorectal ayant abouti au schéma maintenant classique de la cancérogenèse multi-étape (1). La meilleure connaissance du processus de carcinogenèse a aussi permis de déterminer des «profils génétiques tumoraux» associés au pronostic, qui dans un avenir proche, seront susceptibles d influencer les modalités de la prise en charge d un patient atteint d un cancer digestif en termes de traitement et de surveillance. Parallèlement, l oncogénétique a vu sa place grandir en cancérologie digestive grâce à la découverte de gènes de prédisposition héréditaire aux cancers digestifs, incluant des cancers rares comme les tumeurs endocrines du tube digestif, mais aussi les cancers les plus fréquents comme le cancer colorectal. La génétique offre donc de nouveaux outils qui permettent, non seulement de mieux comprendre les mécanismes des cancers digestifs, mais aussi de dépister les sujets ayant une prédisposition génétique au cancer, avec comme corollaire la mise en place de stratégies de prévention. Les bases moléculaires de la cancérogenèse du tube digestif : l exemple du cancer colorectal Au moins deux mécanismes différents de carcinogenèse colorectale ont été individualisés à partir de données issues de l étude des altérations génétiques somatiques des cancers colorectaux (2). Le mécanisme le plus fréquent est caractérisé par une instabilité chromosomique se traduisant par la perte

2 24 Les cancers digestifs récurrente de segments chromosomiques. L autre mécanisme est caractérisé par une instabilité génétique liée à un défaut de réparation de l ADN. Ces deux mécanismes concernent la plupart des cancers colorectaux sporadiques et aussi ceux s intégrant dans les deux formes de prédisposition familiale au cancer colorectal les plus fréquentes que sont la polypose adénomateuse familiale (PAF) et le syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer). Bien que ces deux mécanismes soient différents et ciblent des gènes distincts, les voies de signalisation impliquées lors de la transformation maligne des cellules épithéliales coliques sont les mêmes dans les deux groupes de cancers colorectaux (3). Il s agit essentiellement des voies de signalisation APC/β-caténine, TGF-β, RAS et TP53. Cette classification nosologique est intéressante non seulement sur le plan de la compréhension de la carcinogenèse colorectale, mais aussi sur le plan de la prise en charge des patients atteints d un cancer colorectal car elle est associée au pronostic de la maladie. Les altérations génétiques somatiques des cancers colorectaux (tableau I) Tableau I Anomalies génétiques des cancers colorectaux en fonction du phénotype LOH+ et MSI+. Tumeur LOH+ Hyperploïde Pertes alléliques sur les chromosomes 17p, 5q, 18q, 8p, 22q Mutations fréquentes des gènes TP53, APC Mutations fréquentes de l oncogène KRAS2 Instabilité chromosomique Diploïde Tumeur MSI+ Peu ou pas de pertes alléliques Mutations rares des gènes APC, TP53 Mutations fréquentes de l oncogène BRAF Altérations des gènes de la réparation des mésappariements de l ADN (hmsh2, hmlh1, hmsh6, hmlh3 et hmsh3) Mutations des gènes TGFRII, BAX, TCF4, β-caténine Instabilité génétique Le phénotype d instabilité chromosomique ou phénotype LOH+ (Loss of heterozygosity) Environ 85% des cancers colorectaux sporadiques présentent un phénotype LOH+ caractérisé par des pertes alléliques sur les bras courts des chromosomes 8 (8p) et 17 (17p) et sur les bras longs des chromosomes 5 (5q), 18 (18q) et 22 (22q) (2,4). Des mutations ponctuelles inactivatrices des gènes suppresseurs de tumeurs TP53 et APC, respectivement localisés sur le bras court du chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 5, sont fréquem-

3 Génétique 25 ment associées à ces pertes alléliques (4). La conséquence de cette association d altérations au niveau d un gène (perte allélique et mutation ponctuelle inactivatrice délétère au niveau de l allèle conservé) est une perte de la fonction de ce gène. Dans ce type de cancer, les cellules tumorales présentent un contenu anormal en ADN (aneuploïdie) correspondant le plus souvent à une hyperploïdie consécutive à une multiplication anormale de l ADN sans division cellulaire (endoreduplication). Les mécanismes moléculaires à l origine de cette instabilité chromosomique sont en partie expliqués par les altérations de la protéine APC qui joue un rôle dans le contrôle de la stabilité chromosomique au cours de la division cellulaire (5). La protéine APC normale interagit à la fois avec les microtubules en maintenant leur polymérisation, et avec la protéine EB1 qui se fixe aux kinétochores des chromosomes. Les mutations inactivatrices du gène APC conduisent à la synthèse d une protéine tronquée qui perd ses sites de liaison aux microtubules et à la protéine EB1 dont les conséquences sont des anomalies de ségrégation des chromosomes responsables de la perte de certains de leurs fragments. Cependant, l inactivation du gène APC n est probablement pas suffisante pour provoquer l instabilité chromosomique, et d autres gènes sont probablement impliqués, en particulier ceux participant au contrôle du fuseau mitotique lors de la division cellulaire. Le phénotype d instabilité génétique ou phénotype MSI+ ou RER+ Les cancers colorectaux appartenant à ce groupe sont caractérisés par des altérations génétiques liées à un défaut de réparation de l ADN se traduisant par une instabilité des loci microsatellites (6). Les tumeurs appartenant à ce groupe ont un phénotype dit MSI+ (MicroSatellite Instability) ou, anciennement, RER+ (Replicative ERror). Sur le plan anatomo-pathologique, ces cancers sont préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal, souvent peu différenciés, et présentent souvent une mucosécrétion abondante et un stroma riche en lymphocytes (7). Dans ce groupe de tumeurs, les cellules tumorales ont un contenu normal en ADN (normoploïdie ou diploïdie). Les gènes impliqués dans ce mécanisme de carcinogenèse sont les gènes du système MMR (MisMatch Repair) qui participent à la réparation des mésappariements de l ADN, essentiellement représentés par les gènes hmsh2, hmlh1 et hmsh6 (2). Les microsatellites sont des séquences d ADN constituées de la répétition en tandem d un motif de 1 à 4 nucléotides. Ils sont remarquablement abondants et uniformément distribués dans l ensemble du génome humain, localisés en majorité dans des régions non codantes de l ADN et, du fait de leur structure répétée, difficiles à répliquer. Au cours de la réplication de l ADN, ils sont des cibles privilégiées d erreurs de l ADN-polymérase responsables de mésappariements de l ADN. Mais ces erreurs sont normalement réparées par les protéines du système MMR. Dans les cancers où le système MMR est déficient, les microsatellites deviennent instables du fait de l accumulation d erreurs de réparation de l ADN. La méthode de référence pour la

4 26 Les cancers digestifs détermination du statut MSI est un génotypage de 5 loci microsatellites (7). Il s agit d un test simple de biologie moléculaire qui peut être réalisé à partir d ADN extrait d un fragment tumoral fixé et inclus en paraffine, à condition que la fixation soit réalisée dans un liquide de type aldéhyde qui n altère pas l ADN contrairement au Bouin. La réalisation de ce test nécessite généralement une comparaison entre l ADN tumoral et l ADN non tumoral, ce qui suppose un contrôle histologique de la qualité du prélèvement tumoral. En cas de phénotype MSI+, des altérations de taille des loci microsatellites testés seront détectées par la méthode PCR (Polymerase Chain Reaction). L immunohistochimie est une méthode alternative et indirecte pour détecter un phénotype MSI+ basée sur la mise en évidence d une extinction des protéines hmsh2, hmlh1 ou hmsh6 au niveau des cellules tumorales (8). Les mécanismes moléculaires responsables de l inactivation des gènes MMR sont de plusieurs types : mutations ponctuelles, délétions ou hyperméthylation. La méthylation de l ADN est une altération dite épigénétique liée à la «sénescence» de l ADN susceptible de modifier l expression des gènes et de conduire à la transformation cellulaire maligne (9). La méthylation des cytosines contenues dans les îlots CpG, situés au niveau du promoteur de certains gènes, est capable d inhiber leur expression. Une hyperméthylation acquise du promoteur du gène hmlh1 est fréquemment observée dans les cancers colorectaux sporadiques MSI+ des sujets âgés (10). De nombreux gènes impliqués dans des voies de contrôle du cycle cellulaire, de l apoptose et de la réparation de l ADN sont inactivés par la survenue de mutations liées à des défauts de réparation de mésappariements de l ADN dans des séquences répétées codantes de quelques paires de bases de ces gènes. Les principaux gènes cibles de ces mutations sont le gène du récepteur de type II du TGF-β, les gènes pro-apoptiques BAX ou CASPASE-5, les gènes des facteurs de transcription TCF-4 ou CDX2 (11). En revanche, la fréquence des mutations des gènes TP53 et APC est significativement moins fréquente que celle observée dans les cancers LOH+. La carcinogenèse colorectale : un processus multi-étape (fig. 1) Le cancer colorectal est un modèle de choix pour l étude de la chronologie des événements moléculaires impliqués dans les différentes étapes de la transformation maligne d une cellule épithéliale colique à travers l étude des foyers de cryptes aberrantes, des adénomes et des cancers de différents stades (1). Les étapes de la transformation maligne ont été particulièrement bien étudiées dans les cancers colorectaux LOH+. Concernant les cancers MSI+, les différentes étapes de la carcinogenèse sont moins bien connues. À noter que la répartition sur le cadre colique des différents «phénotypes» tumoraux n est pas homogène. En effet, les cancers MSI+ sont beaucoup plus fréquents au niveau du côlon proximal qu au niveau du côlon distal, et les cancers du côlon distal sont à plus de 95% des cancers LOH+.

5 Génétique 27 Fig. 1 Les deux voies principales de la carcinogenèse colorectale. Valeurs pronostiques des altérations moléculaires du cancer colorectal L établissement du pronostic, chez les patients traités pour un cancer colorectal, repose actuellement sur quelques éléments simples anatomo-pathologiques, mais ceux-ci sont imparfaits. Les données actuelles sur la caractérisation moléculaire des cancers colorectaux laissent entrevoir la perspective de nouveaux paramètres pronostiques parmi les altérations génétiques des cancers colorectaux (12). Outre l intérêt pronostique de cette approche moléculaire dans la prise en charge du cancer colorectal, ce type d approche pourrait permettre de prédire l effet des traitements. Les pertes alléliques 8p, 17p et 18q ont été rapportées dans plusieurs études comme étant associées de façon indépendante à un pronostic péjoratif (12). Celles des bras 8p et 18q semblent être les plus discriminantes en termes de survie globale et sans récidive des cancers colorectaux de stades II-III (13-15). La valeur pronostique des pertes alléliques n est pas seulement qualitative. L importance quantitative des pertes alléliques a été rapportée comme étant un facteur pronostique de survie péjoratif des cancers colorectaux de stades II et III, ce qui rejoint la valeur pronostique péjorative de l aneuploïdie (16). Les mutations somatiques du gène suppresseur de tumeur TP53, de l oncogène KRAS et l hyperméthylation du promoteur du gène suppresseur de tumeur p16 ont également une valeur pronostique péjorative (17-19). Le résultat le plus clairement démontré concerne la valeur pronostique favorable du statut MSI+.

6 28 Les cancers digestifs Plusieurs études concordantes ont montré que la survie des patients atteints d un cancer colorectal MSI+ sporadique ou développé dans un contexte de syndrome HNPCC était supérieure à celle des patients ayant un cancer colorectal MSI- (13, 20-23). Le bénéfice en termes de survie associé au statut MSI+ est indépendant des autres facteurs pronostiques, notamment du stade tumoral, et peut être estimé à plus de 50% de diminution du risque de décès en cas de cancer de stade III. L impact de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU dans les tumeurs MSI+ est discuté. Deux études ont montré un effet positif de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU pour les tumeurs MSI+ (21, 22). Ce résultat n a cependant pas été observé dans deux études plus récentes (23, 24). La détermination du pronostic par une approche moléculaire n est pas utilisée en pratique médicale courante, car elle nécessite d être validée dans le cadre d études prospectives. De plus, il est peu probable que la détermination d un seul paramètre soit suffisamment discriminante, d où la nécessité d une approche plus globale combinant plusieurs marqueurs. Actuellement, cette approche plus globale est techniquement possible grâce au développement d outils de biologie moléculaire de plus en plus puissants tels que les puces à ADN (25). Les prédispositions génétiques aux cancers digestifs Devant une forte incidence de cancers au sein d une famille, les paramètres suivants doivent orienter vers la possibilité d une forme familiale de cancer et faire proposer une consultation d oncogénétique : au moins trois cas de cancers chez des sujets apparentés au premier ou au deuxième degré ; la survenue de cancers à un âge jeune (avant 50 ans) ; l association avec des tumeurs spécifiques ; l association avec des anomalies phénotypiques évocatrices ; la survenue de cancers multiples chez un ou des individus de la même famille. Les syndromes de prédisposition aux cancers digestifs les plus clairement identifiés, et pour lesquels un diagnostic génétique direct est possible, concernent principalement le cancer colorectal (26, 27). Dans environ 5% des cas, le cancer colorectal survient dans un contexte de maladie héréditaire autosomique dominante correspondant à deux syndromes : la PAF et le syndrome HNPCC. Ces syndromes sont liés à des altérations constitutionnelles de gènes impliqués dans les étapes d initiation de la carcinogenèse colique. D autres syndromes de prédisposition aux cancers digestifs plus rares et pour lesquels on dispose d un diagnostic génétique ont été rapportés. Les plus récents sont une polypose colique de transmission autosomique récessive et une forme familiale de cancer gastrique de transmission autosomique dominante (28, 29). Les principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs sont résumés dans le tableau II.

7 Génétique 29 Tableau II Principaux syndromes de prédisposition aux cancers digestifs. Syndrome Gène Sites des cancers digestifs associés colorectal pancréatique gastrique intestin grêle tumeur endocrine HNPCC MMR PAF (autosomique dominante) PAF (autosomique récessive) PJ APC MYH MADH4 et BMPR1A SPJ STK FAMM-PC CDKN2A HBOC BRCA CGHD CDH NEM type 1 NEM HNPCC : hereditary non polyposis colorectal cancer ; PAF : polypose adénomatose familiale ; PJ : polypose juvénile ; SPJ : syndrome de Peutz-Jeghers ; FAMM-PC : familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma ; HBOC : hereditary breast and ovarian cancer ; CGHD : cancer gastrique héréditaire diffus ; NEM : néoplasie endocrinienne multiple. Dans les formes familiales de prédisposition aux cancers digestifs clairement identifiées, un diagnostic génétique et une stratégie de dépistage seront souvent possibles chez tous les sujets apparentés au cas index identifié. Mais il convient de souligner deux points importants à respecter dans la prise en charge en oncogénétique. D une part, les sujets apparentés concernés par cette prise en charge doivent toujours, en première intention, être informés par le ou les membres atteints de la famille, et ils ne peuvent être contactés directement par l équipe médicale ayant pris en charge les membres atteints de la famille. D autre part, le consentement éclairé du sujet acceptant de bénéficier d un diagnostic génétique doit être consigné par écrit. La polypose adénomateuse familiale La PAF est responsable d environ 1% des cancers colorectaux. C est une maladie autosomique dominante à forte pénétrance (supérieure à 90%) liée à une mutation délétère germinale du gène APC identifiée dans environ 90% des familles (30). Les cancers se développant au sein de cette entité nosologique sont systématiquement de type LOH+. La manifestation classique de la maladie est une polypose adénomateuse colique et rectale diffuse (> 100 adénomes) apparaissant généralement au moment de la puberté et associée à un risque de cancer colique voisin de 100% à l âge de 50 ans pour les sujets non dépistés.

8 30 Les cancers digestifs D autres manifestations digestives et extra-digestives dont certaines présentent un potentiel malin peuvent être observées avec des fréquences variables (tableau III). En France, la plupart des familles atteintes ont été identifiées et les nouveaux cas diagnostiqués sont pour la plupart liés à des mutations de novo du gène APC. Il est proposé aux enfants de parents atteints une coloscopie annuelle de dépistage au plus tard à partir de l âge de 13 ans jusqu à environ 40 ans, qui correspond à l âge où l expressivité de la polypose colique est proche de 1 (31). Dans les familles où la mutation a pu être identifiée, un diagnostic précoce est possible par une analyse génétique permettant de ne proposer une coloscopie de dépistage sans limite d âge qu aux seuls enfants porteurs de la mutation familiale. Chez les patients atteints d une forme classique de PAF, une colectomie totale est recommandée au plus tard à l âge de 20 ans. Il s agira généralement d une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale, car le risque de cancer rectal vingt ans après une anastomose iléo-rectale est estimé entre 10 et 30%. Un suivi endoscopique à six mois, puis annuel, est recommandé en cas d anastomose iléo-rectale (31). En cas d anastomose iléo-anale, la possibilité d une muqueuse colique résiduelle justifie une surveillance endoscopique à six mois, un an, puis tous les deux ans. Différentes corrélations génotypes-phénotypes ont été décrites dans la PAF qui peuvent modifier les modalités du dépistage et du traitement chirurgical prophylactique (32, 33). Ainsi, il existe une forme atténuée de PAF dans laquelle les sujets atteints présentent un nombre limité d adénomes exceptionnellement localisés au rectum et d apparition plus tardive que dans la forme classique (autour de 30 ans). La reconnaissance de cette forme atténuée, spécifiquement associée à des mutations situées dans la région proximale du gène APC, doit conduire à une surveillance allégée des patients porteurs. Inversement, les mutations délétères situées entre les codons 1250 et 1400 du gène APC sont associées à une expression plus sévère de la maladie correspondant au phénotype «profus» (risque de polypose adénomateuse colique, de cancer colique et de décès par cancer colique à un âge plus précoce que dans la forme classique). Dans cette forme dite «profuse», la colectomie totale doit être programmée plus tôt que dans la forme classique (généralement entre 12 et 15 ans), et le risque de proctectomie secondaire, en cas d anastomose iléo-rectale, justifie la réalisation d une Tableau III Manifestations extra-coliques associées à la polypose adénomatose familiale. Manifestations malignes Polypes adénomateux Ostéomes faciès : 80% Duodénum : 95% Ampoule de Vater : 75% Manifestations bénignes Médulloblastome : 1% Kystes épidermoïdes : 60% Carcinome de la thyroïde : 1% Anomalies dentaires : 40% Hépatoblastome : 0,5-1% Polypes fundiques glandulo-kystiques : 65% Tumeur desmoïde : 15% Hypertrophie congénitale de l épithélium pigmentaire de la rétine (CHRPE) : 70%

9 Génétique 31 coloproctectomie avec anastomose iléo-anale. D autres corrélations génotypephénotype ont été identifiées, telle que l existence des lésions rétiniennes strictement associées à la présence de mutations après l exon 9 et avant le codon 1444 du gène APC, ou encore le développement de tumeurs desmoïdes associé à des mutations siégeant au-delà du codon Après colectomie, les deux premières causes de mortalité sont les adénocarcinomes duodéno-jéjunaux et les tumeurs desmoïdes. La sévérité de la «polypose duodénale» est appréciée à l aide d un score de 4 paramètres établi par la classification de Spigelman (tableau IV) (34, 35). Les recommandations pour la prise en charge des adénomes duodéno-jéjunaux sont une surveillance endoscopique biennale à partir de l âge de 20 ans, répétée tous les six mois en cas d adénome en dysplasie sévère. L exploration endoscopique duodénale sera réalisée en vision axiale, si possible à l aide d un entéroscope permettant d explorer le jéjunum proximal, puis en vision latérale à l aide d un duodénoscope permettant de surveiller la papille (36). L utilisation de la chromoscopie à l aide du colorant indigo carmin, qui permet un bilan plus précis des lésions duodéno-jéjunales et rectales en cas d anastomose iléo-rectale, doit être préconisée lors de la surveillance endoscopique. L effet inhibiteur des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), principalement le Sulindac qui a été le plus évalué au cours de la PAF, et des anti-cox2 sur la croissance des adénomes en termes de diminution de taille et du nombre des adénomes, est bien établi au cours de la PAF (37). Mais cet effet n est que suspensif et, à l heure actuelle, une chimioprévention par AINS ou anti-cox2 ne peut se substituer à une chirurgie prophylactique. Tableau IV Classification de Spigelman. Paramètres étudiés des lésions duodénales Nombre Taille Histologie Dysplasie Points < 10 < 5 mm Tubuleux Légère mm Tubulo-villeux Moyenne 2 > 20 > 10 mm Villeux Sévère 3 Stades I : de 1 à 4 points ; II : de 5 à 6 points ; III : de 7 à 8 points ; IV : de 9 à 12 points Les autres polyposes digestives héréditaires Polypose adénomateuse familiale liée au gène MYH Une nouvelle forme de prédisposition héréditaire au cancer colorectal à transmission autosomique récessive a été identifiée (38). Elle est liée à une mutation bi-allélique du gène MYH qui code pour une protéine impliquée dans le système de réparation de l ADN par excision de base qui permet de réparer les lésions oxydantes de l ADN. Les patients porteurs d une mutation bi-allélique de ce gène présentent le même profil phénotypique et évolutif que les patients

10 32 Les cancers digestifs atteints d une PAF atténuée car, dans cette forme de polypose, le nombre de polypes ne dépasse pas 100 et l âge au diagnostic de cancer colorectal est plus tardif que dans une PAF classique (28, 39). La prévalence de mutations bi-alléliques du gène MYH dans une population de patients atteints de cancer colorectal est d environ 1% (40). À noter que des manifestations extra-digestives identiques à celles observées dans la PAF classique (adénomes duodénaux et tumeurs desmoïdes) ont été rapportées chez quelques patients porteurs d une mutation bi-allélique du gène MYH. Par conséquent, chez des patients ayant un phénotype de polypose adénomateuse non associée à une mutation germinale du gène APC et possédant une histoire familiale compatible avec une transmission autosomique récessive, la recherche d une mutation germinale bi-allélique du gène MYH doit être réalisée, avec pour corollaire la mise en œuvre d une stratégie de surveillance endoscopique similaire à celle recommandée en cas de PAF atténuée dans les familles porteuses de ce type de prédisposition génétique. Polyposes hamartomateuses La polypose juvénile est une maladie autosomique dominante qui est, en terme de fréquence, la troisième polypose digestive. Elle est caractérisée par de multiples polypes hamartomateux siégeant, par ordre de fréquence, dans le côlon et le rectum, dans l estomac, dans le duodénum et dans le grêle (41). Certains auteurs rattachent à cette polypose des polyposes colorectales mixtes (hyperplasique et adénomateuse). Cette forme de polypose prédispose au cancer colorectal (risque cumulé de 50%) et, dans une moindre mesure, aux cancers gastrique, duodénal et pancréatique (42). De nombreuses manifestations extra-digestives sont associées à cette maladie : cutanées (nævus, télangiectasies, alopécie), osseuses (hypertélorisme, kystes osseux), cardio-vasculaires (communication inter-ventriculaire, malformations artério-veineuses). L association de ce syndrome avec une maladie de Rendu-Osler est fréquente. Des mutations germinales de deux gènes sont associées à cette maladie (43). D une part, des mutations du gène suppresseur de tumeur MADH4, localisé sur le bras long du chromosome 18, qui code pour une enzyme intervenant dans la voie de transduction du TGF-β, sont identifiées dans environ 20% des cas. D autre part, des mutations du gène BMPR1A, localisé sur le bras long du chromosome 10, qui code pour un récepteur thréonine kinase, sont identifiées dans 20% des cas. Chez les sujets atteints, une surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) est recommandée tous les trois ans en l absence de polypes ou en cas de polypes peu nombreux. Dans le cas contraire, une surveillance annuelle ou biennale sera réalisée tant que de nouvelles lésions apparaissent (44). En cas de mutation délétère identifiée dans la famille à partir d un sujet atteint, cette surveillance sera proposée aux sujets porteurs de la mutation à partir de l âge de 15 ans. En l absence de mutation identifiée, il convient de proposer une surveillance endoscopique à partir de l âge de 15 ans aux enfants des sujets atteints. Le syndrome de Peutz-Jeghers est une polypose hamartomateuse de l ensemble du tube digestif qui prédomine au niveau de l intestin grêle et qui

11 Génétique 33 s accompagne d une lentiginose péri-orificielle (45). C est une affection rare à transmission autosomique dominante. Le gène STK 11, situé sur le bras long du chromosome 19, qui code pour une protéine de la famille des sérinethréonine kinases, est responsable de la maladie dans 70% des cas. Le risque de dégénérescence est bien démontré au niveau du grêle, du côlon et de l estomac, sans doute à partir de foyers adénomateux développés au sein de ces polypes hamartomateux (46). Ce syndrome prédispose également à la survenue de cancers de l ovaire, du sein, du col utérin, du testicule et du pancréas. Chez les sujets atteints, une surveillance gynécologique est impérative, ainsi qu une surveillance endoscopique (gastroscopie et coloscopie) à partir de l âge de 18 ans, qui sera répétée tous les trois ans (44). En cas d identification d une mutation constitutionnelle du gène STK 11 au sein d une famille, il est licite de proposer, sur la base d un test génétique diagnostique, une surveillance spécifique aux sujets porteurs de la mutation familiale. La maladie de Cowden et le syndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley sont des maladies à transmission autosomique dominante liées à des mutations délétères du gène suppresseur de tumeur PTEN (27). Dans ces deux maladies, les manifestations extra-digestives sont prédominantes et le risque de cancer digestif est moindre que dans les autres polyposes hamartomateuses. Le syndrome HNPCC Cette forme de prédisposition héréditaire au cancer, aussi connue sous le nom de syndrome de Lynch, est liée à la présence d une mutation constitutionnelle sur l un des gènes MMR qui se traduit dans les cellules tumorales par un phénotype MSI+ (47). Les deux principaux gènes impliqués dans la survenue de ce syndrome sont les gènes hmsh2 et hmlh1, plus rarement le gène hmsh6, et exceptionnellement le gène PMS2. Une mutation délétère constitutionnelle d un de ces gènes est identifiée dans environ 70% des cas. La prévalence des altérations de ces gènes dans la population générale est estimée entre 1/2 000 et 1/1 000, ce qui fait du syndrome HNPCC une maladie génétique fréquente (48). Elle est responsable d environ 3% des cancers colorectaux. La définition du syndrome HNPCC est clinique et correspond aux critères d Amsterdam (tableau V). Les risques cumulés de cancers appartenant au spectre du syndrome HNPCC des sujets atteints sont rapportés dans le tableau VI (47). Le risque élevé de cancer colorectal est dû à une carcinogenèse accélérée à partir du stade de l adénome qui s engage plus précocement et rapidement dans un processus de carcinogenèse correspondant au concept de l adénome «agressif». L âge médian de survenue d un cancer du côlon est de 42 ans et, dans 70% des cas, les cancers sont localisés entre le caecum et l angle colique gauche. Le risque de développer un cancer du côlon métachrone dix ans après une première colectomie segmentaire est de 45%. Quand les critères d Amsterdam sont complets, une analyse génétique constitutionnelle à la recherche d une mutation délétère d un gène MMR peut être proposée au

12 34 Les cancers digestifs Tableau V Critères d Amsterdam établis par l International Collaborative Group HNPCC. Critères d Amsterdam I (critères classiques) Famille comportant au moins trois parents atteints de cancer colorectal histologiquement prouvé et présentant tous les critères suivants : l un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ; au moins deux générations successives sont atteintes ; au moins un des diagnostics de cancer colorectal est porté avant l âge de 50 ans ; une polypose adénomateuse familiale doit être exclue. Critères d Amsterdam II (critères révisés) Famille comportant au moins trois parents atteints d un cancer histologiquement prouvé appartenant au spectre du syndrome HNPCC (cancer colorectal, cancer de l endomètre, cancer de l intestin grêle, cancer de l uretère ou des cavités rénales excrétrices) et présentant tous les critères suivants : l un des parents atteint est apparenté au premier degré avec les deux autres atteints ; au moins deux générations successives sont atteintes ; au moins un des diagnostics de cancer est porté avant l âge de 50 ans ; une polypose adénomateuse familiale doit être exclue. Tableau VI Risques cumulés sur la vie des cancers du spectre du syndrome HNPCC chez les patients porteurs d une mutation délétère d un gène MMR. Site Risque Côlon-rectum 80% Endomètre 50-60% Ovaire 10% Estomac 10% Tractus biliaire 5% Urothélium 5% Grêle 1-5% patient suspect d être atteint de la maladie. Mais ces critères sont trop sélectifs et, en pratique, une approche clinico-biologique moins sélective est nécessaire pour l identification de cette forme de prédisposition héréditaire au cancer (49). Le manque de sensibilité reconnu des critères d Amsterdam a amené les experts français à proposer un élargissement de ces critères pour la recherche de mutations des gènes MMR et à proposer une stratégie en deux étapes, utilisant la détermination du phénotype MSI tumoral (49). L indication d une consultation d oncogénétique et d une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR sera retenue d emblée en présence des critères d Amsterdam II «élargis» (deux apparentés au premier degré au minimum et non trois), afin de privilégier la sensibilité de détection de mutations des gènes MMR, et après avis d une unité de concertation multidisciplinaire en cas de cancer colorectal diagnostiqué avant l âge de 40 ans et/ou d antécédent de personnel de cancer colorectal ou de l endomètre. Les cancers se développant au cours de ce syndrome sont constamment de phénotype MSI+. Cette parti-

13 Génétique 35 cularité moléculaire sert à la reconnaissance de ces formes familiales lorsque les critères d Amsterdam sont incomplets, ce qui est fréquemment le cas. Le but de la recherche d un phénotype MSI+ est de repérer, parmi les patients ayant un cancer colorectal, le sous-groupe de patients pouvant bénéficier d un diagnostic génétique de recherche d une mutation délétère constitutionnelle des gènes MMR. En pratique, la recherche d un phénotype MSI+ doit être proposée assez largement afin de ne pas méconnaître des familles à risque très élevé de cancer qui pourraient bénéficier d une prise en charge efficace. Toutefois, la recherche systématique du phénotype MSI+ chez tous les malades atteints d un cancer colorectal n est pas réalisable en pratique. Le recours à quelques critères cliniques simples pour poser l indication de ce test permet d améliorer nettement son efficacité (50). La recherche de la présence d un phénotype MSI+ peut être limitée, en effet, aux patients opérés d un cancer du côlon ayant au moins un des critères suivants retenus par l expertise collective française pour la prise charge du syndrome HNPCC (49) : âge au diagnostic entre 40 et 60 ans, antécédent au premier degré de cancer du spectre large du syndrome HNPCC (côlon-rectum, utérus, grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire). En cas de phénotype tumoral MSI+, l indication d une consultation d oncogénétique sera retenue pour une analyse génétique constitutionnelle des gènes MMR. Le risque élevé de cancers de cette affection justifie des stratégies de dépistage et de prévention qui ont largement fait leur preuve en terme de réduction de l incidence du cancer colique et du taux de mortalité par cancer colique grâce à la pratique de coloscopie de dépistage chez les sujets appartenant à des familles présentant les critères d Amsterdam (52). La réalisation d une colectomie prophylactique n est pas recommandée chez les sujets atteints. Les recommandations de surveillance s adressent à tous les apparentés d une personne atteinte quand on ne dispose pas d un diagnostic génétique, et seulement aux porteurs d une mutation délétère constitutionnelle quand on dispose du diagnostic génétique (tableau VII). Tableau VII Recommandations de surveillance chez les patients HNPCC. Examen Âge de début de réalisation de l examen * En cas d antécédent familial de cancer gastrique ou urothélial. Rythme Coloscopie avec chromoscopie ans Tous les deux ans si coloscopie (indigo carmin) normale (examen à répéter à un an en cas d adénome) Examen gynécologique avec 30 ans Chaque année Hystéroscopie avec biopsies ou hystérosonographie Gastroscopie * ans Chaque année ou tous les deux ans Échographie rénale et des voies ans Chaque année ou tous les deux ans urinaires excrétrices ; cytologie urinaire *

14 36 Les cancers digestifs Deux variantes phénotypiques du syndrome HNPCC ont été rapportées : le syndrome de Turcot en cas d association à des tumeurs cérébrales du type glioblastome ; le syndrome de Muir-Torre en cas d association à des tumeurs cutanées (kystes sébacés, kérato-acanthomes). Le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) C est une affection héréditaire, de transmission autosomique dominante et d expression extrêmement variable d une famille à l autre et au sein d une même famille d un sujet atteint à l autre (53). Elle présente une forte pénétrance car environ 80% des sujets atteints présentent des signes de la maladie après l âge de 50 ans. Cette affection est liée à des mutations germinales délétères du gène suppresseur de tumeur NEM 1 localisé sur le bras long du chromosome 11 qui code pour une protéine appelée ménine (54). Le spectre des lésions majeures de cette maladie sont les atteintes tumorales des parathyroïdes, du pancréas endocrine, de l antéhypophyse, des surrénales et du tissu endocrine thymique, bronchique ou digestif. Le diagnostic de NEM1 doit être fortement suspecté chez des patients présentant au moins deux des cinq lésions majeures, et on parle de forme familiale lorsque deux lésions majeures surviennent chez le cas index et une lésion majeure chez un apparenté au premier degré. Des mutations germinales du gène NEM 1 sont identifiées dans 90% des familles atteintes. L incidence cumulée d une atteinte endocrine pancréatique est d environ 50%. Par ordre de fréquence, il peut s agir d un gastrinome (65%), d un insulinome (25%), d un glucagonome et exceptionnellement, d un VIPome, d un somatostatinome ou d un PPome (55). Le pronostic de la maladie est surtout lié aux effets des hypersécrétions hormonales, mais dans 30% des cas il est carcinologique, essentiellement dominé par l atteinte pancréatique. À noter que le pronostic des tumeurs endocrines pancréatiques dans le cadre d une NEM 1 est meilleur que celui des formes sporadiques (56). En pratique, face à une tumeur endocrine duodéno-pancréatique, il doit être proposé dans tous les cas un bilan exhaustif à la recherche d une NEM 1. À titre d exemple, le gastrinome s intègre dans 25 à 50% des cas dans le cadre d une NEM 1. Cette stratégie est importante car la prise en charge (explorations, dépistage, traitement, suivi) des tumeurs endocrines de la région duodéno-pancréatique est différente selon que la pathologie s intègre ou non dans le cadre d une NEM 1. Dans les familles où la génétique est informative, tous les sujets génétiquement prédisposés doivent bénéficier d un bilan lésionnel, puis d une surveillance. Dans certaines familles où la génétique n est pas informative (environ 5% des authentiques familles de NEM), tous les sujets apparentés au premier degré à un patient atteint doivent bénéficier d un bilan lésionnel puis d une surveillance. Les examens à réaliser dans le cadre de ce

15 Génétique 37 bilan sont : bilan phosphocalcique, dosage des hormones entéro-pancréatiques (insuline, glucagon, somatostatine, VIP, gastrine, polypeptide pancréatique), dosage de la prolactine et de l IGF1, scanner thoraco-abdominal, échoendoscopie duodéno-pancréatique, Octréoscan, IRM de l hypophyse. Lorsque le bilan initial est négatif, le rythme auquel ces différents examens doivent être réalisés reste à définir. Les tumeurs endocrines du pancréas peuvent survenir dans le contexte de trois autres syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs, posant un problème de diagnostic différentiel : la maladie de von Hippel-Lindau, qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères du gène VHL, prédispose aux hémangioblastomes cérébelleux et rétiniens, au phéochromocytome et à des tumeurs rénales et pancréatiques endocrines ; la neurofibromatose de Recklinghausen (neurofibromatose de type 1 ou NF1), qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères du gène NF1, prédispose aux neurinomes cutanés, à des tumeurs malignes du système nerveux central, au phéochromocytome et, plus rarement, au somatostatinome de la région duodéno-pancréatique ; la sclérose tubéreuse de Bourneville (tuberous sclerosis ou TSC), qui est une affection autosomique dominante liée à des mutations délétères des deux gènes suppresseurs de tumeur TSC1 et TSC2, peut s associer rarement à des tumeurs endocrines pancréatiques. Autres formes familiales de cancers digestifs Formes familiales de cancer du pancréas Environ 10% des cancers du pancréas surviennent dans un contexte familial (57). Plusieurs syndromes de prédisposition génétique aux cancers sont associés à un risque héréditaire de cancer du pancréas : le syndrome de prédisposition au cancer du sein lié au gène BRCA2 avec un risque cumulé de cancer du pancréas estimé à 10% (58). À noter que le spectre d expression tumorale associé à ce syndrome est large, pouvant mimer un syndrome HNPCC ; le syndrome FAMM-PC (familial atypical multiple mole melanoma-pancreatic carcinoma) correspond à une forme familiale de mélanome lié à des mutations germinales du gène CDKN2A (appelé aussi p16 ou INK 4A). Dans ce syndrome, le risque cumulé de cancer du pancréas est estimé à 20% et, récemment, il a été proposé une stratégie de dépistage par écho-endoscopie et dosage du CA19-9 répétés tous les six à douze mois chez les sujets porteurs d une mutation délétère du gène CDKN2A (59, 60) ; le syndrome de Peutz-Jeghers est associé à un risque cumulé de 30% de cancer du pancréas (46) ;

16 38 Les cancers digestifs la pancréatite chronique héréditaire, qui est une affection à transmission autosomique dominante le plus souvent liée au gène codant pour le trypsinogène cationique, est associée à un risque cumulé d environ 40% de cancer du pancréas (61). Le risque de cancer du pancréas est également augmenté au cours du syndrome HNPCC, de la maladie de von Hippel-Lindau et du syndrome ataxie-télangiectasie. Formes familiales de cancers gastriques Environ 1 à 3% des cancers gastriques sont liés à des formes héréditaires. Le syndrome HNPCC, le syndrome de Peutz-Jeghers, le syndrome de Li- Frauméni et la PAF sont associés à un risque accru de cancer gastrique. Plus récemment, un syndrome de prédisposition majeure au cancer de l estomac a été identifié (29). Il s agit du cancer gastrique héréditaire diffus. C est une maladie très rare, transmise sur un mode autosomique dominant, avec une forte pénétrance et liée à des mutations germinales délétères du gène CDH1 codant pour la protéine E-cadhérine, une protéine impliquée dans l adhésion cellulaire. Il s agit de cancers gastriques peu différenciés, diffus et à cellules indépendantes. À un stade précoce, il se présente sous la forme de cellules cancéreuses agrégées en petits foyers diffus, pouvant échapper au dépistage endoscopique. L âge moyen de survenue d un cancer gastrique est de 38 ans, avec un risque cumulé de 75% à 80 ans. À noter, chez la femme, un risque cumulé de cancer du sein estimé à 40%. La recherche d une mutation de CDH1 doit être proposée lorsque les critères suivants sont présents : deux cas de cancers gastriques diffus dans la famille chez des parents au premier ou au deuxième degré, avec un âge au diagnostic inférieur à 50 ans ; trois cas familiaux ou plus de cancers gastriques diffus chez des parents au premier ou au deuxième degré, indépendamment du critère d âge. Chez les sujets porteurs d une mutation délétère du gène CDH1, une gastrectomie à visée prophylactique est recommandée en raison de l insuffisance du dépistage endoscopique de ces cancers infiltrants et diffus. La consultation d oncogénétique en pratique Certaines règles régissent la prise en charge des patients en oncogénétique. Dans le cadre des lois de bioéthique, le décret n du 23 juin 2000 fixe les conditions de prescription et de réalisation des examens des caractéristiques génétiques d une personne : «Chez une personne asymptomatique, mais présentant des antécédents familiaux, la prescription d un examen des caractéristiques génétiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d une consultation médicale individuelle. Cette consultation doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein d une équipe pluridisciplinaire rassemblant des compétences cliniques et génétiques.

17 Génétique 39 Cette équipe doit se doter d un protocole type de prise en charge et être déclarée au ministre chargé de la Santé selon des modalités fixées par arrêté du ministre chargé de la Santé. Au cours de cette consultation, la personne doit être informée des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la détecter, des possibilités de prévention et de traitement. Les examens ne peuvent être prescrits chez un mineur que si ce dernier ou sa famille peuvent personnellement bénéficier de mesures préventives ou curatives immédiates». Ainsi, la prise en charge d un patient suspect d être atteint d un syndrome de prédisposition familiale au cancer se fera au sein d une équipe multidisciplinaire (généticien, oncologue, hépatogastro-entérologue, chirurgien, psychologue ). Généralement, le motif de consultation en oncogénétique est la suspicion par le clinicien ayant pris en charge le patient (le cas index) d une forme familiale de cancer digestif. Rarement, il s agit d une démarche individuelle de la part d un patient. Les deux principaux objectifs de la consultation d oncogénétique sont, d une part, d établir un diagnostic et, d autre part, d informer les consultants (cas index et/ou apparentés). L information concerne les éléments suivants : la nature du risque génétique de cancer, son mode de transmission, les modalités de la prise en charge un fois le diagnostic établi et les moyens d intervention pour réduire le risque. Lors de la consultation initiale d oncogénétique, les éléments suivants seront recueillis auprès du cas index afin de déterminer le risque familial : les données diagnostiques (compte[s]-rendu[s] endoscopique[s], opératoire[s], anatomo-pathologique[s]), la constitution d un arbre généalogique et, si possible, la proposition d un prélèvement sanguin à la recherche d une mutation délétère du gène impliqué dans le syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté. Le patient devra être informé des objectifs de ce prélèvement et des implications qui vont résulter de ce test, qu il soit porteur ou non d une mutation délétère. De même, il devra être averti de l éventualité d un test négatif et de sa signification. Après une période de réflexion et la proposition d un entretien avec un psychologue, la deuxième étape sera la réalisation du prélèvement sanguin après l obtention d un consentement écrit. La troisième étape de la prise en charge en oncogénétique sera, d une part, une démarche diagnostique basée sur l interprétation des tests de biologie moléculaire à la recherche d une mutation délétère du gène associé au syndrome de prédisposition familiale au cancer suspecté et, d autre part, l annonce au patient du résultat des tests qui ne se fera qu en consultation d oncogénétique et après s être assuré que le patient souhaite que ce résultat lui soit communiqué. En cas de test positif, ce résultat devra être contrôlé sur un deuxième prélèvement sanguin indépendant du premier. La durée approximative de l ensemble de cette démarche effectuée chez le cas index est de six à douze mois. En cas de mutation délétère diagnostiquée chez le cas index, il sera proposé un test diagnostique chez les apparentés qui le souhaitent. La réalisation de ce test basé sur la recherche chez les apparentés de la mutation délétère identifiée chez le cas index sera simple à réaliser et le résultat pourra être obtenu en quelques semaines. Un test négatif chez le cas index n exclut pas la poursuite de l enquête génétique et nécessite parfois la poursuite d analyse moléculaire en s orientant,

18 40 Les cancers digestifs par exemple, vers d autres gènes. De plus, un test négatif ne dispense pas de proposer des mesures de dépistage adaptées au risque suspecté, de même que dans l attente du résultat du test. Il appartient seulement au cas index de contacter ses apparentés et de les informer de la possibilité d un test diagnostique génétique prédictif et de mesures de dépistage à mettre en œuvre au sein de la famille. Un test diagnostique génétique prédictif chez les apparentés d un cas index porteur d une mutation délétère ne pourra être proposé qu à l âge de début de la mise en œuvre des mesures de dépistage ou de prévention. Par exemple, dans le cas d une famille atteinte d un syndrome HNPCC avec une mutation délétère identifiée chez un cas index, la réalisation d un test diagnostique génétique prédictif à la recherche de cette mutation sera généralement proposée aux apparentés du cas index à partir de l âge de 20 ans, ce qui correspond à l âge à partir duquel les mesures de dépistage devront être mises en œuvre. Conclusion et perspectives Les avancées majeures réalisées dans la connaissance de la génétique des cancers ont actuellement des retombées en pratique clinique. L identification des familles présentant un syndrome de prédisposition au cancer a pour conséquence, dans la majorité des cas, la mise en œuvre de mesures de prévention et de dépistage permettant de diminuer la mortalité par cancer dans les familles identifiées, comme cela est clairement démontré dans la PAF et le syndrome HNPCC. La possibilité d un diagnostic génétique permet, d une part, d évaluer précisément les risques tumoraux des membres de familles atteintes par des prédispositions au cancer, et, d autre part, de cibler la prévention et le dépistage sur les seuls sujets porteurs. De même, il se dessine des profils génétiques de cancer susceptibles de fournir des paramètres pronostiques et prédictifs de l effet des traitements plus précis que les paramètres anatomo-pathologiques actuellement utilisés. Références 1. Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61: Chung DC (2000) The Genetic Basis of Colorectal Cancer: Insights Into Critical Pathways of Tumorigenesis. Gastroenterology 119: Lievre A, Laurent-Puig P (2004) Colorectal carcinogenesis: update. Rev Prat 54: Boland CR, Sato J, Appelman HD et al. (1995) Microallelotyping defines the sequence and tempo of allelic losses at tumour suppressor gene loci during colorectal cancer progression. Nat Med 1: Fearnhead NS, Britton MP, Bodmer WF (2001) The ABC of APC. Hum Mol Genetics 10:

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