HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE

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1 HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE Journée de DES Sénologie Vendredi 5 Avril 2013 Dr Sophie Cousin

2 PLAN Généralités Données épidémiologiques- bien fondé de l HT Score d Allred et hormonosensibilité Récepteurs Hormonaux Notion de physiologie hormonale Hormonothérapie Principes Tamoxifène Inhibiteurs de l aromatase FAQ (in situ, timing de l HT, place des bisphosphonates ) Toxicités et pratique clinique Questions en suspens et problématiques actuels Perspectives

3 Généralités: but de l hormonothérapie (HT) adjuvante Réduire le risque de récidive: (=29% à 5ans, 40% à 10 ans, 46% à 15 ans): 1 patiente/2 à 15 ans De récidive sur le sein traité De récidive sur le sein controlatéral De survenue d une dissémination métastatique Améliorer la survie globale, diminuer le risque de décès Mortalité par cancer du sein: 12% à 5 ans, 25% à 10 ans, 33% à 15 ans: 1 patiente/3 à 15 ans EBCTCG, Lancet, 2011

4 Récidives précoces: une réalité Récidive métastatique+++ Mansell, Breast Cancer Res Treat, 2009

5 Généralités Sir Georges Beatson (1890): réduction tumorale par ovariectomie 75 à 80% des tumeurs sont récepteur à l œstrogène + (RE+). Corrélation entre RE+ et statut ménopausal Anderson, Breast Cancer Research, 2002 Allegra, Cancer Research, 1979

6 Méthode de détecion des RH Connaissance du statut des récepteurs hormonaux (RH) indispensable A rechercher sur toute tumeur invasive Méthode immunohistochimique, bloc de parafbine tumoral bixé Expression nucléaire Score d Allred Hammond, JCO, 2010

7 Score d Allred Pourcentage de cellules marquées+ intensité du marquage: Pourcentage = Proportion score Total score= 0 ou 2 à 8 Intensité = Intensity score 0 Pas de cellules marquées Absence de marquage 1 1% Faible 2 1/10 Moyenne 3 1/3 Forte 4 2/ %

8 Score d Allred Harvey, JCO, 1999

9 DéfiniIon de l hormonosensibilité Seuil de positivité: Pas de consensus international Recommandations ESMO: Toute tumeur avec détectabilité des RH: RE et/ou RP > 1% Recommandations de St Gallen 2009: Toute tumeur avec une détectabilité des RE. En pratique clinique: >10%

10 RH: facteur pronosique Fisher, JCO, 1988 Silvestrini, JCO, 1995 Arriagada, Breast Cancer Res Treat, 1992 Population N Suivi Résultats N-, chirurgie seule ans Si ER+: DFS: +8%, DDFS:+8%, OS:+10% (p: 0,005, 0,004, 0,001) N-, chirurgie ans RH pronostiques pour récidive métastatique et OS N-, chirurgie seule ans RP: facteur pronostique pour survie sans récidive RH sont un facteur pronostique. Statut recherché en routine surtout du fait de leur bonne valeur prédictive de réponse à un traitement hormonal

11 Récepteurs à l estrogènes (RE) Facteur pronostique RE+ corrélés à une amélioration en survie globale en survie sans récidive, indépendamment du statut ganglionnaire Voie de signalisation des RE: Rôle central dans prolifération, survie cellulaire, expression de gènes (dont celui du RP) Knight, Cancer Res, 1977 Hähnel, Cancer, 1979 Furmanski, Cancer, 1980

12 Musgrove, Nature reviews/cancer, 2009

13 Rôle des récepteurs à la progestérone (RP) Si RP+: reblet d une voie de signalisation via RE fonctionnelle Tumeurs RE+/RP+ ont meilleure réponse au tamoxifène que RE +/RP- Bardou (N=15000): Réduction du risque de récidive de 25% si RE+/RP-, 53% si RE+/RP+ (p=0,0001) Différence du risque de survie=18% (p<0,0001) L existence des tumeurs RE- /RP+ débattue Osborne, Breast, 2005 Bardou, JCO, 2003 Ibrahim, Anatomic Pathology, 2008

14 SécréIon des estrogènes Non ménopausée Ménopausée

15 DéfiniIon de la ménopause Débinition admise (hors ovariectomie bilatérale): Aménorrhée > 12 mois Aménorrhée chimio induite > 24 mois Si doute: dosage de la FSH

16 Sites d acion Hypothalamus Inhibiteur de l aromatase LHRH Agonistes Hypophyse FSH/LH Ovaires Surrénales Castration H Tamoxifène RH Cellule tumorale

17 Nature des traitements: Castration: Chirurgicale: ovariectomie bilatérale Radiothérapie Agoniste de la LHRH: Goséréline, leuproréline Anti estrogènes: Tamoxifène (agoniste antagoniste) Inhibiteur de l aromatase: Stéroïdiens: Exemestane Non stéroïdiens: Anastrozole Létrozole

18 Tamoxifène (TAM)

19 Tamoxifène Anti estrogène par inhibition compétitive des RE (SERM) Méta analyse EBCTCG: Réduction du risque de décès annuel par cancer du sein de 30% lors des 15 premières années (gain absolu à 5ans= 3%; à 15 ans= 9%) Réduit taux de récidive: De moitié entre 0 et 4 ans D un tiers entre 5 et 9 ans Réduction risque récidive annuel de 39% Indépendamment: âge, statut RP, CT, caractéristiques tumorales (statut N), statut pré ou post ménopausique Tous les sous groupes tirent bénébice du TAM (statut N, âge, différenciation tumorale, diamètre tumoral) EBCTCG, Lancet, 2011

20 Bénéfice du tamoxifène

21 Mécanisme de résistance au tamoxifène: CYP2D6 6 à 10% des Européens sont débicients en CYP2D6. Perte d efbicacité +++ Ingelman- Sundberg M., Pharmacogenomics, 2005

22 Agonistes de la LHRH

23 Place des agonistes de la LHRH Etude ZIPP: patientes pré ménopausées N: 927 Objectif principal: évaluation du risque de rechute Résultats: TAM: réduction du risque de 27% (p=0,018) Goséréline: 32% (p=0,005) Goséréline + TAM: 24% (p=0,021) Administration concomitante non supérieure Sverrisdottir, Breast cancer Res Treat, 2011

24 Place des agonistes de la LHRH

25 Place des agonistes de la LHRH Méta analyse de Cuzik, femmes pré ménopausées: Objectifs: risque de récurrence, risque de décès après récurrence Pas de bénébice signibicatif à agoniste LHRH vs placebo Idem si adjonction LHRH au Tamoxifène (récidive:hr=0,85, p=0,2, décès après récidive: HR=0,84,p=0,33) Agoniste LHRH seul: N est pas un standard Association agoniste LHRH- Tamoxifène: non plus

26 Inhibiteurs de l aromatase

27 Etude ATAC N:9366, post ménopause, phase 3 Tamoxifène 5 ans R Anastrozole 5 ans Objectif primaire: DFS, effets secondaires N=9366 Association 5 ans

28 Etude ATAC: résultats DFS TTR Première analyse: 3ans HR=0,83 (0,71-0,96) p=0,006 HR=0,73 (0,59-0,9) p=0,003 HR=0,87 p=0,01 HR=0,79 p=0, ans 100mois HR=0,85 p=0,003 HR=0,76 p=0,0001 The ATAC Trialist s Group, Lancet, 2002, 2004, 2008

29 Etude ATAC: résultats DFS

30 Etude ATAC: résultats Gain absolu en DFS à 9 ans en faveur de l Anastrozole: Récidive (TTR): 4,8% Maladie métastatique (TTDR): 2,4% Cancer controlatéral: 1,9% Aucun béné\ice en Survie Globale (HR=0,97 (0,86-1,11), p=0,7)

31 Etude Big 1-98 N=8010, phase 3, post ménopause Schéma initial: létrozole vs tamoxifène Etude de supériorité Objectif I: DFS Objectif II: OS, temps jusqu à métastase, jusqu à récidive mammaire Thürlimann, NEJM, 2005 Regan, Lancet, 2011

32 Etude Big 1-98 Objectif I: DFS

33 Big 1-98: Létrozole vs Tamoxifène Gain absolu à 5 ans: 1,4% en OS Colleoni, JCO, 2011

34 Big 1-98: Bras séqueniels DFS à 8 ans: AUCUNE différence Létrozole: 78,6% Létrozole puis TAM: 77,8% (HR=1,06 (0,91-1,23)) TAM puis létrozole:77,3% (HR=1,07 (0,92-1,25)) HR=0,99 (0,85-1,14) entre les 2 bras séquentiels OS à 8 ans: Létrozole: 87,5% Létrozole puis TAM: 87,7% (HR=0,97 (0,8-1,19)) TAM puis Létrozole: 85,9% (HR=1,1 (0,9-1,33)

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36 Big 1-98: étude ancillaire Calcul d un score pronostique selon: âge, statut N, taille tumorale, grade, Ki- 67, positivité RE et RP, statut HER2, présence ou non d emboles vasculaires Patientes débinies en: faible/intermédiaire/haut risque de récidive Résultats: DFS à 5 ans L L- T T- L T Haut risque 80% 76% 74% 69% Risque faible 96% 94% 93% 94% Viale, Annals of Oncol, 2011

37 Etude TEAM: Phase III, post ménopause R Objectif I: DFS Exemestane 5 ans TAM (2,5 à 3 ans) puis exemestane N=9779 Résultats: HR=0,97 (0,88-1,08), p=0,6 Van De Velde, Lancet, 2011

38 Etude IES Phase III, post ménopause R N=4742 Objectif I:DFS Coombes, NEJM, 2004 Bliss, JCO, 2012 TAM 5 ans TAM 2 à 3 ans puis exemestane à 3 ans DFS HR=0,68 (0,56-0,82) p=0,001 à 8 ans HR=0,82 (0,73-0,92) p=0,0009 OS 0,88, NS HR=0,86 (0,75-0,99) p=0,04

39 ABCSG8/ARNO95/ITA Méta analyse de 3 phases III, post ménopause R Tamoxifène 5 ans TAM 2-3ans puis Anastrozole N=4006 Résultats: DFS: HR=0,59, (0,48-0,74), p<0,0001 OS: HR=0,71 (0,52-0,98), p=0,04 Jonat, Lancet Oncol, 2006

40 Intérêt de prolonger l HT par un IA après 5 ans de tamoxifène? Etude MA- 17: soit 5 ans de Létrozole, soit placebo après 5 ans de TAM: Analyse intermédiaire: bénébice en DFS: 0,62, p=0,00003, cross over Pas de bénébice en OS (N+ semble bénébicier de l adjonction de létrozole) Analyse ajustée: Bénébice en OS Mann, Clin Cancer Res, 2005 Jin, JCO, 2012

41 Intérêt de prolonger l HT par un IA après 5 ans de tamoxifène? NSABP B- 33: 5 ans d exemestane après Tam, post M N=1598 Levée d aveugle car bénébice en DFS DFS à 4 ans NS: HR= 0,68 (91 vs 89%), p=0,07 Pas de bénébice en OS Mamounas, JCO,2008

42 Upfront (d emblée) En résumé: les IA Etude ttt hormonal Résultats ATAC Anastrozole Bénébice DFS BIG 1-98 Létrozole Bénébice «ajusté» absolu à 5 ans=1,4% en OS TEAM Exemestane 0 Séquentiels IES TAMà Exemestane à 8 ans: gain de 2,4% OS, 4,5% DFS Extended: Traitement rallongé ABCSG8/ ARNO95/ITA BIG 1-98 TAMà Anastrozole Letrozoleà TAM TAMà Létrozole gain en DFS/OS(méta analyse) Pas de différence MA- 17 TAM(5)à Létrozole Bénébice en DFS, en OS «ajusté» NSABP B- 33 TAM(5)à Exemestane Bénébice (NS) DFS

43 Etude MA- 27: Phase III, post ménopause, étude de supériorité (exemestane) R Exemestane 5 ans Anastrozole 5 ans Objectif I: Survie sans événement (EFS) Résultats: EFS à 4 ans: 91% vs 91,2% (HR=1,02 (0,87-1,18), p=0,85) Dans les objectifs II: Pas de différence OS, ni en Distant DFS Goss, JCO, 2013

44 RECOMMANDATIONS Femmes non ménopausées ESMO ASCO St Gallen TAM 5 à 10 ans ou TAM + ovariectomie TAM 5 ans TAM 5 ans +/- Suppression ovarienne Option: analogue LHRH au moins 2 ans Femmes ménopausées IA 5 ans ou Séquentiel: 2-3ans TAM puis IA pour 5 ans ou TAM 5ans si faible risque Ajouter AI au moins 2 ans surtout si N+ IA 5ans ou Séquentiel après 2-3 ans TAM pour 5 ans IA si haut risque TAM si faible risque Si haut risque: IA 2-3 ou 5 ans Bisphosphonates Supplémenter vitd/ca Pas de bisphosphonates Pas de bisphosphonates en adjuvant

45 FAQ

46 Et chez les in situ? N=732 de carcinome in situ (NSABP B- 24) dont 76% RE+, TAM vs placebo 5 ans A 10 ans: HR=0,49, p=0,001 en faveur d une diminution de récidive de cancer mammaire. Gain absolu :7% si RE+ comparé à RE non déterminé. Aucune donnée de survie Pas d indication à entreprendre hormonothérapie si carcinome in situ Allred, JCO, 2012 Morrow, JCO, 2012

47 Quel Iming pour l hormonothérapie? Radiothérapie et hormonothérapie: Référence Type d étude Ahn, JCO, 2005 Rétrospectif 1649 RTà TAM RT+TAM Pierce, JCO, 2005 Rétrospectif 309 RTà TAM RT + TAM Ishitobi, Anticancer Res, 2009 N Bras de ttt Résultats Rétrospectif 264 RTà A ou L RT + A ou L Harris, JCO,2005 Rétrospectif 278 RTà TAM RT+TAM SG à 10 ans: 84 vs 82%, HR=1,234, NS Récidive à distance: 82 vs 78%, p=0,12 DFS - 1O ans: 83 vs 83%,NS OS - 10 ans: 88 vs 90%,NS Pas de différence OS ou rechute 8,5 ans de suivi: Taux récidive locale: 7 vs 3% NS OS: 86 vs 81%, p=0,64

48 Toxicité de l associaion TAM- RT concomitante Non majorée Majorée Toxicité cutanée Wazer, JCO, 1992 Azria, Br J Cancer, 2004 Toxicité Pulmonaire Fowble, Int J Radiat Oncol, 1996 Taylor, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995 Harris, JCO, 2005 Mahler, proc ESTRO, 2002 Harris, JCO, 2005 Bentsen, J Natl Cancer Inst, 1996 Koc, Radio ther Oncol, 202

49 Quel Iming pour l hormonothérapie? Chimiothérapie et Hormonothérapie: Etude N Bras de ttt Résultats Albain, Lancet, 2009 Prospectif 1558 postm CT adjuvante + TAM CT adjuvant à TAM TAM 13 ans de suivi: DFS: HR=0,84, p=0,061 OS:HR=0,9, p=0,3 Pico, Annals of oncol, 2004 Prospectif 474 EC+ TAM ECà TAM DFS à 5 ans: 70% vs 75%, p=0,43

50 Anthracycline et Tamoxifène En terme de toxicité: L association anthracycline- tamoxifène: augmente la survenue d évènements thrombo emboliques et l incidence des toxicité aigues (cardiaque ou non) Pas d indication à une prescription concomitante d hormonothérapie et de chimiothérapie adjvante Pritchard, JCO, 1996 Wils, JCO, 1999

51 Quid des bisphosphonates? Etude AZURE: Phase III Indépendamment du statut ménopausal (45% prém) N=3360 Stade II/III Objectif I: DFS Coleman, NEJM, 2011

52 Quid des bisphosphonates? Etude ABCSG- 12: N=1803, pré ménopausée TAM ou anastrozole + goséréline +/- Zoledronate Objectifs I: DFS Résultats A 4ans: HR=0,64 (0,46-0,91), gain absolu de 3,2% en DFS A 62 mois: HR=0,68 (0,51-0,91), gain absolu de 4% Jamais de bénébice en survie Gnant, NEJM, 2009 Gnant, Lancet oncol, 2011

53 Place des bisphosphonates Aucune indication à leur utilisation en adjuvant, place toujours débattue (ESMO, St Paul de Vence). Indication seulement en cas d ostéoporose hormono induite.

54 Toxicités

55 Tamoxifène Probil: Risque thrombo embolique (ATCD perso ou familliaux) BVM Prise de poids Perte vaginales Risque de cancer de l endomètre (accru de à 6 fois) Stéatose hépatique Oculaire Effet bénébique Anti ostéoporotique Cholestérol et maladie coronaire

56 Inhibiteurs de l aromatase: BVM Sécheresse vaginale Céphalée Trouble lipidique Troubles cognitifs Tr musculosquelettiques: fractures perte osseuse, ostéoporose

57 En praique: Tamoxifène (NOLVADEX ): 20mg per os par jour, Echographie vaginale si saignements gynécologiques anormaux. Suivi gynécologique régulier (annuel, sans écho pelvienne) CI si tr héréditaire coagulation, ATCD phlébite ou EP Inhibiteurs de l aromatase: DMO de référence avant traitement Anastrozole (ARIMIDEX ): 1mg/j PO 1cp/j Letrozole (FEMARA ):2,5mg PO 1cp/j Exemestane (AROMASINE ):25mg PO 1 cp/j

58 QuesIons en suspens? Quelle durée pour l hormonothérapie? TAM: 5? 10ans? En post ménopause: si TAM 5ans: administration IA: 2ans? 5 ans? Problème actuel: La COMPLIANCE

59 ProlongaIon de l hormonothérapie

60 Intérêt de 10 ans de TAM versus 5 ans? Etude ATLAS (Davids, Lancet, 2013): patientes dont 6846 RE+

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62 ProblémaIque: la non compliance

63 Hershman, Breast cancer research and treatment, 2011 Fontein, Eur J Surg Oncol, 2012 Non compliance Données rétrospectives: Sur 8769 patients (TAM ou IA), suivi sur 4,5 ans: 49%: schéma optimal 32% d interruption 28%: non adhérent (<80% des pillules) Facteurs de risque: âge extrêmes, MP vs MT, Comorbidités Facteurs de compliance: asiatique, mariée, tps entre 2 prescriptions, 1 ère année après diagnostic, CT/RT Sur 1215 patientes traitées par Létrozole après Tam: plutôt lié à toxicité

64 Non compliance patientes: Taux de discontinuité à 3 ans de suivi: entre 44,3 et 55,1% Facteurs de risque: âge< 50 ans prescription par un médecin traitant plutôt qu un gynécologue Comorbités telles que diabète et dépression: en faveur de la compliance. IA: interrompus dans les 2 premières années pour toxicité (musculo squelettiques+++) Temps moyen de début de la discontinuité: 6 mois facteurs de risque: âge< 55ans, taxanes Hadji, Breast Cancer Res Treat, 2013 Henry, JCO, 2012

65 Non compliance: quelles soluions? 2 essais prospectifs de programme de soutien aux patientes: PACT Program (Hadji, Brest cancer res treat, 2013): Quelque soit l HT 4844 patientes Compliance à 1 an: 88,5% vs 88,8% (p=0,81) Yu et al., Breast Cancer Res treat, 2012: compliance à l IA 503 patientes taux de poursuite du traitement à 1 an:95,9 vs 95,8% (NS) Aucune différence en terme de compliance entre les 2 bras.

66 Thérapies ciblées et HT: mtor

67 Essais en cours (Clinicaltrials.gouv) 2 essais enregistrés non encore ouverts au recrutement: Phase III randomisée: NCT Everolimus+ HT adjuvante après 3 ans HT si mauvais pronostic (4N+ au moins) Objectif principal: DFS Phase III rando: NCT HT adjuvante +/- 1 an d everolimus si haut risque de récidive Objectif principal: DFS

68 Take home messages Préménopause:

69 Take home messages Post ménopause: