dossier La mesure du glucose en continu

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1 L a p r i s e e n c h a r g e g l o b a l e d u p a t i e n t d i a b é t i q u e Dépistage La neuropathie autonome cardiaque dans le diabète de type 1 : mise en place en pratique d un dépistage systématique p. 99 Dr Sébastien Fontaine d Interspécialités Diabète et dépression : quelles influences réciproques? p. 104 Magalie Garcia, Dr Caroline Sanz, Pr Laurent Schmitt Chirurgie Troubles digestifs après chirurgie bariatrique : incidence, diagnostic et prise en charge p. 72 Dr Philippe Topart dossier La mesure du glucose en continu 1 Le glucose du liquide interstitiel : quelle pertinence physiologique pour la mesure de la glycémie? 2 Dans la vraie vie : quel intérêt? Quelles limites? 3 Utilisation au long cours de la MGC couplée à une pompe à insuline Mars 2012 Volume 7 n 57 8 E

2 L a p r i s e e n c h a r g e g l o b a l e d u p a t i e n t d i a b é t i q u e Directeur de la publication : Dr Antoine Lolivier Directrice du développement : Valérie Belbenoît Chef du Service Rédaction : Odile Mathieu Rédactrice : Violaine Colmet Daâge Secrétaire de rédaction : Céline Poiteaux Chef de Fabrication et de Production : Gracia Bejjani Assistante de Production : Cécile Jeannin Chef de studio : Laurent Flin Maquette et illustrations : Elodie Lecomte, Antoine Orry Chefs de publicité : Catherine Colsenet, Raphaële Hery Service abonnements : Claire Lesaint Impression : Imprimerie de Compiègne Compiègne Comité de lecture Rédacteur en chef Obésité : Pr Patrick Ritz (Toulouse) Rédacteur en chef Diabète : Dr Saïd Bekka (Chartres) Pr Yves Boirie (Clermont-Ferrand) Pr Régis Coutant (Angers) Pr Jean Doucet (Rouen) Pr Pierre Gourdy (Toulouse) Pr Véronique Kerlan (Brest) Dr Sylvie Picard (Dijon) Dr Helen Mosnier Pudar (Paris) Dr Caroline Sanz (Toulouse) Dr Anne Vambergue (Lille) Comité Scientifique Pr Bernard Bauduceau (Paris) Pr Rémy Burcelin (Toulouse) Pr Bertrand Cariou (Nantes) Pr François Carré (Rennes) Pr Bernard Charbonnel (Nantes) Dr Xavier Debussche (Saint-Denis, Réunion) Pr Jean Girard (Paris) Pr Alain Golay (Genève) Pr Hélène Hanaire (Toulouse) Dr Michel Krempf (Nantes) Pr Michel Pinget (Strasbourg) Pr Paul Valensi (Bondy) Diabète & Obésité est une publication Expressions Santé SAS 2, rue de la Roquette Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai Paris Tél. : Fax : diabete@expressions-sante.fr RCS Paris B ISSN : N de Commission paritaire : 1013 T Prix au numéro : 8 F. Mensuel : 10 numéros par an. Les articles de Diabète & Obésité sont publiés sous la responsabilité de leurs auteurs. Toute reproduction, même partielle, sans le consentement de l auteur et de la revue, est illicite et constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du code pénal. sommaire Mars 2012 Vol. 7 N 57 n ActualitÉs p. 69 n chirurgie Troubles digestifs après chirurgie bariatrique : incidence, diagnostic et prise en charge p. 72 Dr Philippe Topart (Angers) n Dossier p. 79 La mesure du glucose en continu Dossier coordonné par le Dr Saïd Bekka (Chartres) Pourquoi s intéresser à la mesure du glucose en continu? p. 80 Pr Bruno Guerci (Nancy) 1 n le glucose dans le liquide interstitiel : quelle pertinence physiologique pour la mesure de la glycémie? p. 81 Pr Bruno Guerci (Nancy) 2 n la mesure du glucose en continu dans la vraie vie : intérêts et limites p. 89 Dr Agnès Sola-Gazagnes (Paris) 3 n utilisation au long cours de la mesure du glucose en continu couplée à la pompe à insuline : que nous disent les recommandations américaines? Où en sont les négociations du remboursement en France en 2012? p. 95 Dr Stéphanie Lopez (Limoges) n Dépistage Neuropathie autonome cardiaque dans le diabète de type 1 : mise en place en pratique d un dépistage systématique p. 99 Dr Sébastien Fontaine (Toulouse) n interspécialités Dépression et diabète : quelles influences réciproques? p. 104 Magalie Garcia, Dr Caroline Sanz, Pr Laurent Schmitt (Toulouse) n Agenda p. 77 n Bulletin d abonnement p. 94 n Rendez-vous de l industrie p. 109 Assemblés à cette publication : 2 bulletins d abonnement (2 pages et 4 pages). Photos de couverture : Muis Alvarez - istock.com

3 actualités Les chiffres du mois 92,6 millions de diabétiques à travers le monde seraient atteints de rétinopathie diabétique. C est le chiffre qui ressort de l extrapolation des prévalences de la rétinopathie diabétique issues de la méta-analyse de JWY Yau, regroupant 35 études de population conduites aux Etats-Unis, en Europe et en Asie (soit environ sujets), des données 2010 de l Atlas du diabète publié par la Fédération Internationale du Diabète. 7,8 % Cegedim Strategic Data publie les résultats de son étude sur l évolution du diabète de type 2 en France. Selon ses prévisions, 7,8 % de la population française sera diabétique en L étude s appuie sur les bases de données longitudinales de CSD (LPD), issues de son observatoire constant de médecins informatisés, et regroupant 1,3 millions de patients. A partir de ces données longitudinales, des données officielles de l InVS (Institut de Veille Sanitaire) et de données démographiques de l INSEE (Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques). Livre Blanc Endocrinologie, diabète, maladies métaboliques : l avenir de la spécialité Le SEDMEN a présenté, dans le cadre de la SFD, le Livre Blanc de la profession. Fruit d une concertation nationale et élaboré avec les instances représentatives de la profession, il dresse un état des lieux, présente les attendus et trace les grandes lignes d un plan de route en huit propositions. Notre spécialité, l une des plus jeunes en termes de reconnaissance (1987), est aussi l une des plus choisies par les jeunes internes. Elle doit faire face aux difficultés de toutes les spécialités cliniques, qui souffrent du déficit de valorisation d un acte purement clinique, dénué de gestes techniques, mais peut jouer un rôle majeur face à l explosion des maladies qu elle prend en charge, diabète, d obésité et maladies thyroïdiennes en tête, dont la prévalence croît de façon exponentielle. La spécialité dans son ensemble est parfaitement consciente que son environnement évolue. Epidémies de diabète et d obésité, déserts médicaux, rôle des ARS des évolutions inéluctables qu il faut intégrer pour dessiner l exercice de demain, tout en intégrant les souhaits des jeunes générations. Huit propositions pour créer l endocrinodiabétologie de demain Une Journée annuelle de sensibilisation pour revendiquer notre savoir-faire dans la prise en charge des maladies chroniques. Pharmacovigilance Onglyza désormais contreindiqué en cas d antécédents d hypersensibilité grave La saxagliptine (Onglyza ) est un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) indiqué chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus, atteints de diabète de type 2, pour améliorer le contrôle de la glycémie. Des réactions d hypersensibilité graves, incluant angio-œdème, réaction anaphylactique, et pancréatites aiguës ont été rapportées avec la saxagliptine (Onglyza ). La saxagliptine est désormais contre-indiquée chez les patients présentant des antécédents de réaction d hypersensibilité «Nous devons, ajoute le Dr Bouillot, nous associer à nos confrères qui traitent des maladies chroniques pour faire entendre notre différence et notre spécificité auprès des tutelles». Proposer un mode d exercice libéral adapté aux enjeux de demain grâce à des modes d organisation différents : «les jeunes médecins souhaitent travailler en groupe, dans des maisons de spécialistes, sur des plages horaires balisées. Pour restaurer l attractivité du secteur, des stages en cabinet libéral pour les jeunes en formation devraient par ailleurs être systématiquement instaurés». Repenser et compléter la formation initiale des jeunes médecins spécialistes, en particulier pour l éducation thérapeutique et la nutrition. Faire évoluer le système de tarification existant : «Les maladies que nous traitons méritent que nous les prenions en charge le plus possible en ambulatoire. Et le système de tarification actuel incite plus à l hospitalisation. Ce projet a été réalisé avec le soutien institutionnel de Sanofi Diabète, dans le cadre d un partenariat régi par une charte d éthique, accessible sur le site du SEDMEN. ß Pour en savoir plus : grave, incluant réaction anaphylactique, choc anaphylactique et angio-œdème, avec la saxagliptine ou avec tout autre inhibiteur de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4). En cas de suspicion d une réaction d hypersensibilité grave à la saxagliptine, ce traitement doit être arrêté. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques d une pancréatite aiguë (douleur abdominale persistante et sévère) et, si une pancréatite est suspectée, la saxagliptine doit être arrêtée. ß Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 69

4 actualités de la profession EN BREF L accès aux soins au cœur de la campagne présidentielle C est le souhait du collectif interassociatif sur la Santé et de 79 % de Français qui considère la santé comme un thème de campagne prioritaire. Le Collectif propose sur quellesanteapres2012.org de partager et commenter éclairages associatifs et avis d experts par rapport à 3 enjeux de santé : les difficultés économiques d accès aux soins, les obstacles géographiques d accès aux soins ; le défi de l équilibre budgétaire de l Assurance maladie. Evènement La première semaine nationale de prévention du diabète se tiendra début juin! Afin de sensibiliser le public aux facteurs de risques et aux comportements préventifs liés au diabète, l Association Française des Diabétiques crée un rendez-vous national : la Semaine nationale de prévention du diabète. Le caractère héréditaire du diabète sera le thème central de ces journées qui proposeront au public de tester leurs risques. Rendez-vous est donc pris du 4 au 10 juin 2012 pour s informer et se protéger contre le diabète. Les 1 ers résultats d un baromètre du diabète seront publiés à l occasion de cette 1 re semaine nationale de prévention. L objectif est de répondre aux questions : comment le public perçoit-il le diabète? En connaît-il les facteurs de risques? A-t-il conscience de la gravité de cette maladie qui est le symptôme de pathologies invalidantes? L Association Française des Diabétiques s adresse également au public en lançant le nouveau site de prévention : Les internautes pourront tester leur risque face au diabète dès le milieu du mois de mai. En fonction des résultats du test (risque faible, modéré ou élevé), les participants recevront des préconisations adaptées à leur profil. L objectif de ce site est d aiguiller les personnes à risque vers les médecins traitants et pharmaciens, de donner une information fiable et d informer le public plus largement sur cette maladie encore trop mal perçue. De nombreux conseils et témoignages seront mis à disposition des internautes. ß 70 Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

5 chirurgie Troubles digestifs après chirurgie bariatrique Incidence, diagnostic et prise en charge Dr Philippe Topart* Introduction Les modifications anatomiques et physiologiques qu engendrent toutes les procédures chirurgicales (et plus largement instrumentales) qui sont utilisées pour traiter l obésité sont, de façon bien compréhensible, susceptibles de modifier le fonctionnement digestif. Sont plus particulièrement en cause les procédures les plus complexes telles que le by-pass gastrique et la dérivation bilio-pancréatique. La participation, dans ces chirurgies, d un court-circuit intestinal avec une malabsorption plus ou moins intense, ne fait que renforcer le risque d impact sur le transit intestinal, en plus de l inévitable modification du comportement alimentaire. Ces effets secondaires plus ou moins prononcés peuvent peser dans l orientation vers telle ou telle procédure et influencer les choix des patients et des professionnels de santé. La survenue de manifestations digestives peut dérouter les patients et poser des problèmes de traitement alors même que la perspective de ces effets secondaires aura pu être négligée dans la discussion pré-opératoire ou, au contraire, exagérément soulignée. yasinguneysu istock.com Incidence Le suivi exigeant qu imposent la sécurité et l efficacité de la chirurgie bariatrique met peut-être plus facilement en lumière les troubles digestifs post-opératoires. Ceuxci, qu ils soient localisés au niveau du tractus digestif supérieur ou qu ils se manifestent par des troubles du transit intestinal, peuvent également se retrouver chez le sujet obèse non opéré. * Société de chirurgie viscérale, clinique de l Anjou, Angers La littérature est relativement peu diserte sur ce sujet, préférant habituellement se focaliser sur la perte de poids et les complications post-opératoires. Quelques publications ont évalué l importance des symptômes digestifs pré-opératoires (1-4). L importance des effets secondaires fonctionnels ne peut en effet être réellement appréciée qu en comparant les situations pré- et post-opératoires. Ballem (1), Potoczna (3), Suter (4), Poves (5) et Poylin, dans une revue de la littérature de 1966 à 2010 (6), ont retrouvé l existence de troubles digestifs parmi les patients candidats à une chirurgie bariatrique ou dans des populations obèses témoins (5, 7) à l aide de questionnaires de qualité de vie normalisés (GIQLI : Gastro Intestinal Quality of Life Index) (BAROS) ou non. Ces manifestations semblent toutefois assez limitées : Ballem (1) a retrouvé un score de 18,8 ± 0,7 de nausées/vomissements et un score de 26,2 ± 0,8 de borborygmes chez 763 patients by-pass évalués en 72 Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

6 Troubles digestifs après chirurgie bariatrique préopératoire, 33 correspondant à des manifestations occasionnelles et 67 fréquentes. L incidence des troubles du transit est également faible chez les patients candidats à la chirurgie avec 1,6 % de diarrhées au maximum (3) ou un score à 16,4 ± 0,7 (1). Poylin (6) a identifié 20 études (14 chez des obèses et 6 chez des opérés) rapportant une incidence similaire de constipation, mais une plus grande fréquence d incontinence et de diarrhées sans relation claire avec le chiffre d indice de masse corporelle. Les troubles digestifs après chirurgie bariatrique Les troubles digestifs supérieurs évalués correspondent le plus souvent à : halitose ; régurgitations ou vomissements. Les troubles digestifs distaux regroupent : ballonnements ; borborygmes ; flatulence ; fréquence et consistance des selles ; impériosités ; phénomènes d incontinence. Troubles digestifs du tractus supérieur L incidence des troubles du transit est également faible chez les patients candidats à la chirurgie avec 1,6 % de diarrhées au maximum Halitose L halitose et certaines manifestations à type de goût métallique en bouche sont rapportées de façon relativement fréquente après chirurgie bariatrique avec des taux de 49,5% de sécheresse buccale, 38,5 % de mauvais goût, et 24,6 % d halitose dans une étude portant sur 65 patients ayant eu un bypass gastrique en dehors de tout facsentent un quart des 21 % de réadmission à 90 jours après by-pass gastrique (9, 10). Globalement, la tolérance alimentaire et le confort digestif sont bons après by-pass gastrique et plus encore après dérivation bilio-pancréatique comparativement à l anneau gastrique ajustable (4, 11, 12). Marceau (13) avait toutefois rapporté davantage de phénomènes à type de vomissements en comparant les patients ayant eu une dérivation bilio-panmais également favoriser des pathologies anales telles que fissures, abcès ou hémorroïdes. Causes physiologiques Plusieurs mécanismes peuvent être invoqués : la mise en charge précoce de l intestin grêle (dumping syndrome) dans le by-pass gastrique mais également la dérivation biliopancréatique type Scopinaro, la malabsorption et la pullulation bactérienne. Cette dernière peut résulter non seulement de l exclusion d une partie plus ou moins importante de l intestin grêle mais également des changements alimentaires et de la modification du processus de digestion des aliments. teur favorisant (reflux, diabète de type 2 et pathologies de la sphère ORL ou respiratoire) (8). Toutefois, la responsabilité de la chirurgie bariatrique dans l halitose n a pu être établie dans un diagnostic comparatif entre 53 patients non opérés et 49 ayant eu un by-pass (méthode organoleptique et enregistreur sulfide portable) (2). Nausées et vomissements Nausées et vomissements sont fréquemment rapportés et reprécréatique de type Scopinaro et ceux ayant été opérés selon la variante switch duodénal. Troubles digestifs intestinaux La modification du transit intestinal peut se manifester de différentes façons : borborygmes, ballonnements abdominaux, flatulence, modification de la fréquence et/ou consistance des selles. Ces changements peuvent avoir un impact sur la vie sociale Pullulation microbienne La pullulation bactérienne semble fréquente après chirurgie bariatrique, y compris après les procédures restrictives (14-16). Ishida (16) a retrouvé une grande fréquence de colonisation bactérienne dans les deux parties de l estomac après by-pass gastrique avec un nombre plus élevé de bactéries dans la poche gastrique. Dans cette étude, le breath test s est avéré positif chez 40 % des 37 opérés sans association toute- Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 73

7 chirurgie fois à des manifestations cliniques. La pullulation bactérienne doit néanmoins être évoquée devant des ballonnements abdominaux ou une diarrhée inhabituelle par rapport à la fréquence habituelle des selles. Cliniquement, elle s associe volontiers à une perte de poids intense entrant dans le cadre d une malabsorption avec, plus particulièrement, carence en vitamines du groupe B (15, 17, 18). Au-delà du diagnostic qui fait appel au breath test à l hydrogène, le traitement qui doit être mis en place sur la simple suspicion clinique, doit surtout faire appel à une variété d antibiotiques (ciprofloxacine, norfloxacine, metronidazole, amoxicilline, tétracycline, cloramphénicol ou néomycine) pour une durée de 7 à 10 jours éventuellement renouvelable. Les probiotiques n ont pas, jusqu alors, démontré d efficacité supérieure sur le score de qualité de vie adapté La diarrhée et la stéatorrhée apparaissent comme la complication digestive la plus fréquente 2 ans après un by-pass gastrique ou une dérivation bilio-pancréatique. aux symptomes digestifs (GIQLI) bien qu ils aient diminué de beaucoup l importance de la pullulation bactérienne chez les patients traités par rapport à la population contrôle (19). Bien qu elle soit plus rare, il ne faut pas non plus négliger l association d une maladie inflammatoire du côlon et/ou du grêle qui nécessitera des explorations endoscopiques (20, 21). Transit intestinal Six publications ont plus spécifiquement étudié l impact de la chirurgie bariatrique sur le transit intestinal (1, 3, 11, 22-24). La diarvation bilio-pancréatique apparaît dans la majorité des cas significativement davantage responsable de ces troubles digestifs (fréquence et consistance des selles, incontinence, impériosités, selles nocturnes) que le by-pass sauf dans une étude comparant 26 dérivation bilio-pancréatiques avec switch duodénal à 18 by-pass gastriques (24). Le fait que les patients by-pass ait un recul médian 2 fois moins important (10 mois) que les dérivations bilio-pancréatiques et que le recueil des données se soit effectué sur une période de 14 jours pourraient expliquer ces conclusions en sachant que les patients dérivation rhée et la stéatorrhée apparaissent comme la complication digestive la plus fréquente 2 ans après un bypass gastrique ou une dérivation bilio-pancréatique (39 % des patients) (23). Alors que pour Ballem (1), sur la base de questionnaires chez 763 patients consécutifs avec by-pass gastrique, les symptomes digestifs (incluant diarrhées et flatulences) étaient inchangés ou avaient tendance à s améliorer par rapport au préopératoire, Potoczna (3) avait retrouvé un impact significatif de cette procédure chirurgicale par rapport à la situation préopératoire et à l anneau gastrique. Si la majorité des patients signalait un transit normal avant chirurgie, le by-pass gastrique avait pour conséquence une fréquence 7 fois plus élevée de diarrhée ou de selles molles (46 % après by-pass contre 8 % avant) et 9 fois plus de flatulences (49 % après by-pass contre 5,6 % avant). Cependant, la déribilio-pancréatique allaient davantage à la selle que les by-pass (23,5 contre 16,5 épisodes). Dans l étude citée plus haut (3) et comparant notamment 126 by-pass gastriques et 103 dérivations bilio-pancréatiques (incluant les 2 variantes), cette dernière procédure avait entraîné 10 fois plus de problèmes de diarrhées et de flatulences chez les patients par rapport à leur évaluation préopératoire avec une dégradation de 75 % par rapport à la situation considérée comme «normale». De la même manière, une étude prospective et randomisée scandinave (11) a retrouvé, mais en ayant évalué seulement la moitié de la population de l étude initiale, une augmentation significative de la fréquence des selles après dérivation bilio-pancréatique avec switch duodénal par rapport au by-pass gastrique (4,1 ± 3,3 et 1,9 ± 1,1 selles par jour) mais aussi des épisodes d incontinence (50 au lieu de 12,5 % des opérés). Cette fréquence de 3 à 4 selles par jour se trouve également rapportée de façon unanime par les principales séries de dérivation bilio-pancréatiques (13, 22, 25-28), l opération de Scopinaro ne semblant d ailleurs pas entraîner davantage de diarrhées malgré l anse commune plus courte (donc un effet malabsorptif plus intense) et le volume gastrique également plus important (13). Un effet d adaptation du grêle est souvent évoqué bien que la littérature n aille pas dans ce sens. Il ne semble en effet pas y avoir de modification du retentissement digestif du bypass gastrique ou de la dérivation bilio-pancréatique dans les 5 ans suivant l opération (1, 3). Pathologies ano-rectales Les pathologies ano-rectales (hémorroïdes, abcès, fistules et fissures) pourraient être favorisées par une plus grande fréquence 74 Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

8 Troubles digestifs après chirurgie bariatrique des selles après la dérivation bilio-pancréatique bien que les informations soient assez limitées. Elia-Guedea (22), dans une étude portant sur 263 patients opérés selon la technique de dérivation bilio-pancréatique de type Scopinaro ou modifiée avec une anse commune plus longue, semble avoir retrouvé davantage de problèmes anaux (essentiellement fissures et hémorroïdes) chez les patients ayant eu un Scopinaro avec au global 18 % des patients se plaignant d un problème ano-rectal. En pratique clinique, on note effectivement un certain nombre de patients consultant pour fissure anale après dérivation bilio-pancréatique sans que cela d ailleurs soit nécessairement associé à une fréquence des selles élevée. Comment traiter? Une enquête alimentaire minutieuse est indispensable devant des troubles digestifs (quelle que soit leur localisation). La nécessaire et difficile adaptation des patients aux nouvelles conditions d alimentation du fait de la restriction (quelle que soit la procédure) est souvent à l origine de ces troubles digestifs. Les flatulences, quant à elles, sont un signe typique de malabsorption du lactose, fructose ou sorbitol déjà notée dans la population générale (29). Les graisses doivent être également limitées en quantité car elles sont généralement assez mal tolérées. Les flatulences Les flatulences demeurent un problème difficile à contrôler si elles persistent malgré l exclusion des aliments favorisants. La prise de probiotiques de façon régulière, voire de métronidazole, peut améliorer la tolérance. Certains patients deviennent dépendants du métronidazole pour cette raison, soit à raison d une cure de mg par jour une semaine par mois, soit de façon quotidienne à l extrême! Les diarrhées Les diarrhées peuvent être contrôlées dans la majorité des cas par un traitement par Creon U : jusqu à 3 prises par jour, mais également par le Smecta, Questran et Tiorfan selon les cas. L objectif ils ne doivent pas non plus être exagérés et leur intensité peut conduire à des traitements adaptés. Au-delà, l impact de l état psychologique des patients demeure considérable avec dans cette étude sur la dérivation bilio-pancréatique : diarrhées chroniques, vomissements et malnutrition plus fréquents chez des patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques (30). La La réintervention chirurgicale (allongement de l anse commune, restauration) dans la dérivation biliopancréatique ne constitue qu une solution extrême et rare (26). demeure de rétablir une fréquence de 3 à 4 selles par jour, mais surtout d éviter les impériosités, très gênantes au quotidien. Dans les situations aiguës de pullulation microbienne Dans les situations aigües de pullulation microbienne, l hospitalisation est souvent la seule solution afin de mettre en place le traitement par exemple par Vancomycine 2 g/j par voie veineuse. La réintervention chirurgicale (allongement de l anse commune, restauration) dans la dérivation biliopancréatique ne constitue qu une solution extrême et rare (26). Conclusions S il est indéniable que les chirurgies bariatriques comportant un court-circuit intestinal entraînent des troubles digestifs, et particulièrement des troubles du transit, la dérivation bilio-pancréatique s accompagne aussi de davantage de retentissements par rapport au bypass gastrique. Ces phénomènes doivent impérativement être évoqués en préopératoire. Toutefois, tolérance psychologique des patients joue donc (dans une certaine mesure) un rôle dans l acceptation des effets secondaire de ces procédures bariatriques. La perception du bénéfice de la chirurgie par le patient résulte d ailleurs de multiples facteurs dont, bien sûr, l importance de la perte de poids. C est ainsi que plusieurs études (3, 11), alors même qu elles soulignent l impact social négatif, notamment des flatulences (et leur caractère particulièrement nauséabond) après dérivation biliopancréatique par rapport au bypass, retrouvent une qualité de vie similaire après ces deux types de chirurgie. Ces nombreux rapports ne peuvent qu inciter à bien préparer les patients aux conséquences et à les avertir des possibilités thérapeutiques concernant les effets secondaires fréquents. n Mots-clés : Chirurgie bariatrique, Digestion, Troubles, Vomissements, Nausées, Transit, Diarrhée, Constipation, Pathologie ano-rectale Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 75

9 chirurgie Bibliographie 1. Ballem N, Yellumahanthi K, Wolfe M et al. Gastrointestinal symptom improvement after Roux-en-Y gastric bypass: long-term analysis. Surg Obes Relat Dis 2009 ; 5 : Dupim Souza AC, Franco CF, Pataro AL et al. Halitosis in obese patients and those undergoing bariatric surgery. Surg Obes Relat Dis sous presse (19/10/2011) 3. Potoczna N, Harfmann S, Steffen R et al. Bowel Habits after bariatric surgery. Obes Surg 2008 ; 18 : Suter M, Calmes JM, Paroz A, Giusti V. A new questionnaire for quick assessment of food tolerance after bariatric surgery. Obes Surg 2007 ; 17 : Poves I, Macías GJ, Cabrera M et al. Quality of life in morbid obesity. Rev Esp Enferm Dig 2005 ; 97 : Poylin V, Serrot FJ, Madoff RD et al. Obesity and bariatric surgery: a systematic review of associations with defecatory dysfunction. Colorectal Dis 2011 ; 13 : e Eypasch E, Williams JI, Wood-Dauphinee S et al. Gastrointestinal Quality of Life Index. Development, validation and application of a new instrument. Br J Surg 1995 ; 82 : Oliveira MA. Impacto da saúde bucal na qualidade de vida de usuários do sistema de saúde da Polícia Militar de Minas Gerais submetidos à cirurgia bariátrica: um ponto de partida para a aborda-gem integral [Dissertação de Mestrado]. Betim: Fundação Comunitária Tricordiana de Educação: Universidade Vale do Rio Verde de Três Corações ; malodor. J Dent 2004 ; 32 : Kellogg TA, Swan T, Leslie DA et al. Patterns of readmission and reoperation within 90 days after Roux-en-Y gastric bypass. Surg Obes Relat Dis 2009 ; 5 : Rubio MA, Moreno C. Nutritional implications of bariatric surgery on the gastrointestinal tract. Nutr Hosp 2007 ; 22 Suppl 2 : Laurenius A, Taha O, Maleckas A et al. Laparoscopic biliopancreatic diversion/duodenal switch or laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass for super-obesity weight loss versus side effects. Surg Obes Relat Dis 2010 ; 6 : Schweiger C, Weiss R, Keidar A. Effect of different bariatric operations on food tolerance and quality of eating. Obes Surg 2010 ; 20 : Marceau P, Biron S, Hould FS et al. Duodenal switch improved standard biliopancreatic diversion: a retrospective study. Surg Obes Relat Dis 2009 ; 5 : Abell TL, Minocha A. Gastrointestinal complications of bariatric surgery: diagnosis and therapy. Am J Med Sci 2006 ; 331 : Lakhani SV, Shah HN, Alexander K et al. Small intestinal bacterial overgrowth and thiamine deficiency after Roux-en-Y gastric bypass surgery in obese patients. Nutr Res 2008 ; 28 : Ishida RK, Faintuch J, Paula AMR et al. Microbial Flora of the Stomach after Gastric Bypass for Morbid Obesity. Obesity Surgery 2007 ; 17 : Carvalho Machado JD, Scalassara Campos C, Lopes Dah Silva C et al. Intestinal bacterial overgrowth after Roux-en-Y gastric bypass. Obes Surg 2008 ; 18 : Decker GA, DiBaise JK, Leighton JA et al. Nausea, bloating and abdominal pain in the Roux-en-Y gastric bypass patient: More questions than answers. Obes Surg 2007 ; 17 : Woodard GA, Encarnacion B, Downey JR et al. Probiotics improve outcomes after Roux-en-Y gastric bypass surgery: A prospective randomized trial. J Gastrointest Surg 2009 ; 13 : Dodell G, Albu J, Attia L et al. The Bariatric Surgery Patient: Lost to Follow-Up. From Morbid Obesity to Severe Malnutrition. Endocr Pract 2011 : Ziegler O, Sirveaux MA, Brunaud L et al. Medical follow up after bariatric surgery: nutritional and drug issues. General recommendations for the prevention and treatment of nutritional deficiencies. Diabetes Metab 2009 ; 35 : Elía Guedea M, Gracia Solanas JA, Royo Dachary P et al. Prevalence of anal diseases after Scopinaro s biliopancreatic bypass for super-obese patients. Cir Esp 2008 ; 84 : Ocón Bretón J, Pérez Naranjo S, Gimeno Laborda S et al. Effectiveness and complications of bariatric surgery in the treatment of morbid obesity. Nutr Hosp 2005 ; 20 : Wasserberg N, Hamoui N, Petrone P et al. Bowel habits after gastric bypass versus the duodenal switch operation. Obes Surg 2008 ; 18 : Anthone GJ, Lord RVN, DeMeester TR, Crookes PF. The Duodenal Switch operation for the treatment of morbid obesity. Ann Surg 2003 ; 238 : Hess DS, Hess DW, Oakley RS. The biliopancreatic diversion with the duodenal switch: results beyond 10 years. Obes Surg 2005 ; 15 : Scopinaro N, Marinari G, Camerini G, Papadia F. Biliopancreatic diversion for obesity: state of the art. Surg Obes Relat Dis 2005 ; 1 : Topart P, Becouarn G, Salle A. Five-year follow-up after biliopancreatic diversion with duodenal switch. Surg Obes Relat Dis 2011 ; 7 : Born P, Sekatcheva M, Rösch T, Classen M. Carbohydrate malabsorption in clinical rutine: a prospective observational study. Hepatogastroenterology 2006 ; 53 : Botella Romero F, Alfaro Martínez JJ, Molina Pacheco E et al. Influence of previous psychiatric disorders on postoperative course in patients undergoing bariatric surgery. Endocrinol Nutr 2010 ; 57 : Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

10 agenda 72 nd ADA 8-12 juin 2012, Philadelphie American Diabetes Association Renseignements et inscriptions 48 th EASD annual meeting 2-5 octobre 2012, Berlin European Association for the Study of Diabetes Renseignements et inscriptions ISPAD octobre 2012, Istanbul Global challenges for Integrated Pediatric Diabetes Care Renseignements et inscriptions AACE 21 st annual scientific and clinical congress mai Philadelphie American Association of Clinical Endocrinology Renseignements et inscriptions 29 e congrès national de la Société Française d Endocrinologie octobre 2012, Toulouse Renseignements et inscriptions AFERO 9 mai 2012, Lyon Association Française d Etude et de Recherche sur l Obésité Renseignements et inscriptions

11 DOSSIER La mesure du glucose en continu Dossier coordonné par le Dr Saïd Bekka (Chartres) Muis Alvarez - istock.com Introduction : Pourquoi s intéresser à la mesure du glucose en continu? p. 80 Pr Bruno Guerci (Nancy) 1 Le glucose dans le liquide interstitiel : quelle pertinence physiologique pour la mesure de la glycémie? p. 81 Pr Bruno Guerci (Nancy) 2 La mesure du glucose en continu dans la vraie vie : intérêts et limites p. 89 Dr Agnès Sola-Gazagnes (Paris) 3 utilisation au long cours de la mesure du glucose en continu couplée à la pompe à insuline : que nous disent les recommandations américaines? Où en sont les négociations du remboursement en France en 2012? p. 95 Dr Stéphanie Lopez (Limoges)

12 La mesure du glucose du continu DOSSIER introduction Pr Bruno Guerci* Pourquoi s intéresser à la mesure du glucose en continu? glycémique (ACG) traditionnel, même mené intensivement avec plusieurs L autocontrôle contrôles glycémiques capillaires journaliers, ne donne que des informations ponctuelles et transversales correspondant au moment de sa réalisation, et ne reflète que partiellement l ampleur du phénomène de variabilité glycémique, ses caractéristiques de survenue et/ou son évolution. Ceci est particulièrement vrai pour les épisodes hypoglycémiques, pour les excursions glycémiques post-prandiales, ou encore au cours de l activité physique. Le délai entre deux mesures d autocontrôle glycémique témoigne de l inadéquation de l information métabolique et des discordances existant entre la sensation clinique ressentie par le patient et l information glycémique. Ces facteurs peuvent conduire à un manque d observance ou à la remise en question de la nécessité d une autosurveillance glycémique (ASG) pluriquotidienne (1). Les limites de l ACG conventionnel expliquent par conséquent l intérêt du développement de capteurs dont la fonction est de mesurer en continu la concentration de glucose. Trois raisons principales expliquent le formidable engouement que représentent les systèmes de mesure du glucose en continu : Tout d abord, le fait que la majorité des patients diabétiques traités par insuline présentent une fréquence élevée d épisodes hypoglycémiques modérés ou d hypoglycémie sévère. C est également le cas lors de l intensification des stratégies de normalisation glycémique chez le diabétique de type 2, avec un risque vital en particulier chez le diabétique de type 2 à haut risque vasculaire (2, 3). L association de troubles du rythme cardiaque identifiés par holter ECG à l occasion d épisodes hypoglycémiques nocturnes enregistrés par capteur de glucose chez le diabétique de type 1 illustre bien l ampleur du problème posé au clinicien (4). En second, l exigence qui est faite au patient de me- * Université Henri-Poincaré, Nancy I ; Diabétologie, Maladies Métaboliques & Nutrition, Hôpital Brabois Adultes & CIC Inserm ILCV, CHU de Nancy surer fréquemment sa glycémie capillaire au cours de la journée et de la nuit afin de tirer un bénéfice maximum d une insulinothérapie intensifiée pour le diabétique de type 1 (DT1) ou d un choix stratégique d antidiabétiques oraux ou injectables chez le diabétique de type 2 (DT2). Enfin et surtout, une mesure fiable des concentrations de glucose sur un mode continu trouve toute sa justification lorsqu elle est associée à un système de délivrance en continu de l insuline à partir d une pompe portable ou implantable, avec en ligne de mire des systèmes experts de «boucle fermée» ou «hybride». Les premiers modèles de capteurs de glucose de type «holter» ont été développés et proposés en utilisation clinique hospitalière comme ambulatoire. Aujourd hui la mesure en continu du glucose est donc largement utilisée sans pour autant qu un consensus définitif soit établi sur les modalités d utilisation et sur les indications médicales. Pourtant certaines populations tirent un bénéfice significatif de l utilisation de ces outils modernes, mais à condition d avoir clairement identifier le degré d acceptabilité du port du capteur parfois encombrant, et la capacité du patient à gérer la masse d informations métaboliques dont il va pouvoir disposer. n Bibliographie 1. Lecomte P, Romon I, Fosse S et al. Self-monitoring of blood glucose in people with type 1 and type 2 diabetes living in France: the Entred study Diabetes Metab 2008 ; 34 : Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008 ; 358 : Miller ME, Bonds DE, Gerstein HC, et al.; ACCORD Investigators. The effects of baseline characteristics, glycaemia treatment approach, and glycated haemoglobin concentration on the risk of severe hypoglycaemia: post hoc epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010 ; 340 : b Gill GV, Woodward A, Casson IF, Weston PJ. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes--the dead in bed syndrome revisited. Diabetologia 2009 ; 52 : Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

13 La mesure du glucose en continu 1 Le glucose dans le liquide interstitiel Quelle pertinence physiologique pour la mesure de la glycémie? DOSSIER n La mesure du glucose en continu devrait idéalement s effectuer dans le milieu vasculaire afin de juger le niveau glycémique du patient. Cette technique reste trop complexe à mettre en place si bien que le choix s est porté, ces dernières années, sur un abord sous-cutané. La concentration du glucose est alors mesurée dans le milieu extravasculaire, et plus précisément dans le milieu interstitiel. Quelle est sa pertinence physiologique pour la mesure de la glycémie? Pr Bruno Guerci* Limites analytiques des capteurs de glucose Le glucose interstitiel : un choix pragmatique Le choix s est donc porté sur un abord sous-cutané afin de mesurer la concentration du glucose dans le milieu extravasculaire, et plus précisément dans le milieu interstitiel. En effet, dans des conditions physiologiques, les variations de concentrations de glucose interstitiel et vasculaire sont intimement corrélées (1). Ce choix pragmatique se heurte cependant à des obstacles techniques : il n existe pas de concordance parfaite entre les valeurs de glucose mesurées dans le milieu vasculaire et celles dosées dans le milieu interstitiel (2). Ces différences tiennent en partie à des raisons physiologiques d action de masse et de captation cel- * Université Henri-Poincaré, Nancy I ; Diabétologie, Maladies Métaboliques & Nutrition, Hôpital Brabois Adultes & CIC Inserm ILCV, CHU de Nancy lulaire du glucose sous l action de l insuline, tant en phase statique que dynamique (3) (Fig. 1). La relation entre les taux de glucose plasmatique et ceux du liquide interstitiel est donc complexe, dépendante de l état physiologique, mais également du nombre de calibrations (4). Les travaux expérimentaux Ceci a été montrée par des travaux réalisés sur le rat non diabétique, lors des variations glycémiques induites par une charge glucosée ou secondairement à une injection d insuline (4). Après charge glucosée, l augmentation du glucose interstitiel est inférieure de 30 % à celle mesurée au niveau plasmatique. Inversement, sous l action de l insuline, le glucose interstitiel baisse moins rapidement mais de façon prolongée, surestimant par conséquent la fréquence et la durée des épisodes hypoglycémiques. En pratique, plusieurs études chez l homme (5, 6) ont montré, d une part, qu il existait un retard d environ 5 minutes dans la mesure du glucose interstitiel par rapport au glucose plasmatique et, d autre part, que l amplitude des fluctuations du glucose était également différente (7). Lorsque le taux de glucose augmente, la variation du signal du glucose interstitiel est inférieure à l élévation du glucose plasmatique et, à l opposé, lorsque la glycémie plasmatique s abaisse (par exemple à l occasion d une épreuve de clamp hypoglycémique), la variation du signal du glucose interstitiel est supérieure à celle du glucose plasmatique. conséquences pratiques Ces constatations sont indépendantes du type de capteur utilisé (invasif ou non invasif ) et sont donc à prendre en compte lors de l interprétation des données glycémiques provenant de systèmes transformant le signal du glucose interstitiel. Les conditions de calibration du capteur sont donc cruciales car elles tiennent compte Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 81

14 La mesure du glucose en continu DOSSIER des variations de la glycémie et de l insulinémie à un temps donné, et sont déterminantes pour maintenir un enregistrement de qualité tout au long de la durée de vie du capteur (8). D autres paramètres peuvent interférer sur la qualité du résultat métabolique, comme le débit sanguin du tissu adipeux. Celui-ci est classiquement diminué chez le sujet obèse, le volume de liquide interstitiel est alors plus faible au niveau de la peau (9). Afin de pondérer les insuffisances des systèmes de détection du glucose interstitiel, les fabricants de capteurs de glucose ont intégré artificiellement, dans leur logiciel de traitement de l information, un décalage de quelques minutes entre le moment exact de la mesure et l affichage horaire du résultat (10, 11). Ce manque de parallélisme entre les compartiments plasmatique et interstitiel soulève finalement deux problèmes : le choix d un seuil d alerte de baisse du glucose, et secondairement l orientation des décisions thérapeutiques correctrices. Koschinsky et al. (12) ont mis en garde les cliniciens sur les risques de mauvaise interprétation des données du capteur, en insistant par ailleurs sur le rôle crucial que représente la calibration initiale du système. Les techniques de mesure du glucose en continu par capteur sous-cutané Les systèmes de mesure en continu du glucose doivent répondre à un cahier des charges bien défini. Cela fait appel à des qualités de : calibration ; linéarité ; Glucose endogène Insuline + exactitude ; délai ; spécificité de réponse du capteur ; biocompatibilité (7). Il est souhaitable que la réponse du capteur soit linéaire in vivo jusqu à 20 mm/l, que l exactitude soit proche de celle des lecteurs de glycémie, que le délai de réponse du capteur soit inférieur à 10 minutes (sachant que le pancréas répond à une variation de la glycémie dans les 3 minutes), que la spécificité de la réponse pour le glucose soit excellente et enfin que la miniaturisation et la biocompatibilité du capteur soit acceptable. C est le cas des capteurs jetables, et des systèmes totalement implantés, et de ceux dont la méthode fait appel à une détection enzymatique et ampérométrique. pourquoi et comment calibrer? La calibration constitue la difficulté majeure commune à l ensemble des systèmes de mesure. Le capteur a pour mission de transformer de manière continue une concentration de glucose en un signal dont l interprétation peut, en - Glycémie plasmatique Elimination du glucose Glucose exogène t min Glucose interstitiel Capteur de Glucose S.C. Insuline Cellule Figure 1 Modèle multicompartimental des relations glucose-insuline pour la détection du glucose par les capteurs sous-cutanés (3). retour, donner une estimation de la concentration de glucose. En théorie, un seul point de calibration devrait être nécessaire. En pratique, la sensibilité du capteur, corps étranger pour l organisme, tend à varier avec le temps, ce qui nécessite selon les cas de calibrer le capteur jusqu à plusieurs fois par jour ; la qualité de la calibration dépendant de la précision de la méthode de référence utilisée. Il s agit le plus souvent d une mesure capillaire sujette, elle aussi, à un coefficient de variation, et non d une glycémie plasmatique de laboratoire. La stabilité du capteur après son insertion doit être obtenue dans un délai rapide afin de commencer l enregistrement dès que possible. Cette stabilité et cette spécificité de mesure du glucose doivent être maintenues dans le temps pour une exactitude des résultats sur toute la durée de vie du capteur et donc de l enregistrement continu des concentrations de glucose, notamment à l occasion des variations de concentrations de glucose (4). Délai du traitement des informations L accession immédiate au résultat métabolique rencontre pour Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

15 La mesure du glucose en continu Tableau 1 Les différents systèmes de mesure du glucose en continu. Spécificités techniques en termes de durée d enregistrement, de calibration du capteur et de fréquence de mesure. Durée d enregistrement Nombre de calibrations Fréquence de mesure du glucose (glycémie capillaire) ipro2 - PRT 6 jours 2 x / jour (lecture à la 2 e heure) 5 minutes Navigator 5 jours 5 x (1, 2 -début lecture-, 12, 24, 72 h) Toutes les minutes Seven+ 7 jours (10 jours) À 2 heures puis toutes les 12 h 5 minutes Glucoday 2 jours (x2) 1x /48 h 3 minutes DOSSIER tant un écueil technique : celui du temps nécessaire à collecter et à transférer l échantillon qui sera analysé. Certains logiciels de traitement des données du capteur en tiennent compte afin de réduire ce qu il est convenu d appeler le décalage intrinsèque du capteur chiffré à plusieurs minutes. Des progrès ont été réalisés dans ce sens grâce à une amélioration de la perméabilité sélective des membranes des capteurs (13). fréquence des mesures du glucose interstitiel Une fréquence élevée des mesures est préconisée pour ne pas méconnaître, sur une courte période, une variation des concentrations de glucose de l ordre de 10 mg/dl. Ainsi, l obtention de mesures toutes les 5 minutes est souhaitable, ce que les différents modèles de capteurs de glucose permettent de réaliser. Qu est-ce que la méthode électrochimique? Seule la méthode électrochimique a fait la preuve de son intérêt et de sa fiabilité. Elle repose sur l utilisation d une électrode ou d une microfibre implantée directement dans le tissu sous-cutané à l aide d un guide d insertion ( serter ), et qui mesure ainsi la concentration de glucose dans le tissu interstitiel. Le système est porté par le patient pendant ses activités habituelles, sans modifier sa manière de vivre ni son ASG pluriquotidienne. Le patient peut également noter les divers événements survenus pendant ses journées d enregistrement (modifications de traitements, notamment les doses d insuline, prise d un repas ou d une collation, réalisation d une activité physique, survenue de symptômes évocateurs d hypoglycémie). Fiabilité et contrôle de qualité des capteurs de glucose Sources d erreurs pré-analytiques Elles sont en grande partie liées aux procédures de mise en place des capteurs de glucose qui ne seraient pas respectées. La visite initiale doit ainsi être le moment privilégié pour éduquer le patient à l utilisation du moniteur lors de l hospitalisation et/ou en ambulatoire, pour lister les procédures de l autosurveillance glycémique. Il faut insérer le capteur dans le tissu sous-cutané abdominal, s assurer que l autocontrôle glycémique est efficace et examiner les enregistrements à pratiquer. Enfin, il faut initialiser le capteur de glucose et effectuer la première calibration pendant une période de relative stabilité glycémique (14, 15). Les exigences faites au patient doivent être bien comprises et acceptées, d ou l importance de l information et de l éducation par un personnel qualifié lors de la visite initiale. L autosurveillance glycémique (ASG) doit être pratiquée de 2 fois par jour à 5 fois par semaine selon le type de capteur utilisé (Tab. 1). La tenue d un carnet ou journal alimentaire est obligatoire. De même, tous les événements marquants doivent être colligés scrupuleusement et en temps réel (insuline, prise alimentaire et horaires, activité et exercice physique, hypoglycémies, etc.). Hélas, des problèmes techniques peuvent survenir et ne permettent pas toujours d utiliser la totalité des périodes d enregistrement. Par conséquent, lorsque le capteur est utilisé à titre diagnostique, de nombreux auteurs proposent de réaliser au moins deux enregistrements successifs ou répétés, quel que soit le type de capteur utilisé (16-19). Précision de mesure des capteurs dans les zones métaboliques utiles Il serait logique d appliquer aux capteurs de glucose la même exigence de contrôle de qualité que celle que l on demande aux lecteurs de glycémies. Actuellement, il n en est rien, les capteurs de glucose appartenant aux dispositifs médicaux implantables (DMI) alors que les lecteurs de glycémie doivent répondre aux exigences du diagnostic in vitro plus strict en matière d exactitude et de précision. Des critères de fiabilité ont été proposés par les firmes commercialisant les capteurs de glucose. Ceux-ci Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 83

16 La mesure du glucose en continu DOSSIER ne constituent, le plus souvent, qu une validation interne de la qualité de l enregistrement (20). Globalement, la précision des capteurs de glucose, quels qu ils soient, est inférieure à celle des lecteurs de glycémie. Tous les capteurs ont le même objectif : donner des tendances de variations du glucose interstitiel C est donc le cas à l état basal, mais aussi lors de fortes variations de la glycémie plasmatique (8). En situation d hypoglycémie ou d hyperglycémie (expérimentation réalisée chez des témoins non diabétiques, soumis à un clamp eu- et hypoglycémique), un nouvel d état d équilibre doit se mettre en place entre le secteur plasmatique et interstitiel, d où un L objectif est de donner des tendances de variations du glucose interstitiel les plus proches des valeurs de glycémie plasmatique. les plus proches des valeurs de glycémie plasmatique. Cependant, ils diffèrent les uns des autres par certaines caractéristiques technologiques ou analytiques. Une étude a comparé ces 4 modèles, suggérant une précision plus importante du système FreeStyle Navigator, comparativement aux autres systèmes, notamment dans les valeurs basses proches de l hypoglycémie (21). que mesure-t-on exactement dans le milieu interstitiel? Différences entre glycémie plasmatique et glucose interstitiel Le différentiel qui existe entre la concentration de glucose du milieu interstitiel sous-cutané et le secteur plasmatique (Encadré) explique la nécessité de calibrer les capteurs de glucose de manière régulière dans le but de maintenir leur exactitude de mesure tout le temps de l enregistrement. De manière générale, la concentration de glucose interstitiel est inférieure à ce qui est observé au niveau capillaire ou plasmatique. décalage temporel parfois important observé entre les valeurs de glucose plasmatique et interstitiel (Fig. 3) (22). L insuline semble jouer un rôle majeur dans ces variations de concentrations entre les compartiments plasmatique et interstitiel, de par son action facilitatrice dans la captation cellulaire du glucose (8). A ce titre, il convient de prévenir le patient de ces possibles discordances, et du fait que sa valeur de glycémie capillaire doit rester la valeur de référence sur laquelle se fonder pour l adaptation du traitement. Les ajustements thérapeutiques destinés à l amélioration de l équilibre glycémique ont donc toujours été fondés sur des mesures de glucose sanguin. Pourtant, les concentrations de glucose dans le tissu interstitiel reflètent plus fidèlement les variations métaboliques qui s opèrent dans les cellules musculaires, adipocytaires et les autres cellules de l organisme comparativement au secteur vasculaire. Les variations de concentrations de glucose interstitiel lors de prise de glucides ou à l occasion de bolus d insuline sont en effet différentes selon les tissus explo- rés. D après les auteurs d un récent article, le système nerveux central subirait moins de fluctuations glycémiques comparativement au muscle et au tissu adipeux, et serait ainsi en partie protégé en situation d hypoglycémie (23). Ce phénomène pourrait également expliquer pourquoi, dans une certaine mesure, des valeurs basses de glycémies observées en périphérie (secteur plasmatique) ne se traduisent par aucune symptomatologie clinique notamment neuroglucopénique du fait de concentrations maintenues à des valeurs normales de glucose dans le système nerveux central (Tab. 2, Fig. 4). Malheureusement, la pertinence des concentrations de glucose interstitiel vis-à-vis des évènements relatifs au diabète n a pas été explorée. Ainsi, pour des raisons historiques, mais aussi techniques, les décisions thérapeutiques reposent encore à ce jour sur des valeurs de glucose sanguin, exclusivement. Calibration des capteurs de glucose Du fait d un décalage intrinsèque propre au capteur, des différences entre plasma et liquide interstitiel à l état basal et celles qui peuvent s accentuer à l occasion de fortes variations des concentrations de glucose, il est souhaitable d initialiser le capteur de glucose en période de relative stabilité glycémique. Les périodes préprandiales, notamment de fin de matinée, sont à privilégier. En revanche, les périodes post-prandiales et les situations de risque hypoglycémique sont à éviter. En effet, lorsque la pente de variation du glucose est élevée, la différence de mesure entre la concentration de glucose plasmatique et interstitielle s accentue (de 13 % et jusqu à 19 %) (24). 84 Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

17 La mesure du glucose en continu Modèle cinétique du passage du glucose dans le liquide interstitiel Rebrin et al. ont clairement décrit un modèle compartimental de cinétique du glucose entre le plasma (V1) et le liquide interstitiel (V2). Il est admis que les concentrations de glucose s équilibrent entre les différents secteurs par diffusion passive selon un rapport de concentrations existant entre le plasma et le liquide interstitiel au niveau duquel est implanté le capteur (7). Dans des conditions dynamiques où la glycémie varie fortement sous l action d une prise alimentaire, de la production hépatique de glucose ou à l occasion d une injection d insuline, le gradient entre les deux secteurs (plasma/ interstitium) augmente, ce qui nécessite de retrouver un nouvel état d équilibre dans les minutes qui suivent. Ceci explique en partie que la sensibilité du capteur soit affectée et que son exactitude par rapport à une méthode de référence soit prise en défaut (Fig. 2). La biocompatibilité des capteurs intervient également dans la stabilité de la mesure, ce qui explique qu une seule calibration est nécessaire avec le Glucoday dont la cellule de mesure du glucose se situe à l extérieur du corps et non en contact avec les tissus et éléments circulants du milieu sous-cutané. DOSSIER Figure 2 Echanges du glucose entre les volumes plasmatique et interstitiel et conséquences en termes de sensibilité du capteur (7). Arguments cliniques à l utilisation de la MGC En termes d efficacité métabolique, le recul obtenu par la publication, ces 10 dernières années, de données convaincantes sur l utilité de la MGC permet aujourd hui d espérer un remboursement de cette technique dans certaines conditions et indications bien établies. Seuls les résultats les plus significatifs sur la MGC sont développés dans ce chapitre. intérêt d un enregistrement du glucose en temps réel L étude Guard Control est la première à avoir démontré l efficacité de la MGC (Guardian RT) sur l HbA1c à 3 mois, comparée à l ASG conventionnelle chez des diabétiques de type 1 (25). L HbA1c, initialement à 9,6 %, est améliorée significativement de 0,6 % par rapport au groupe contrôle. rôle primordial de l observance au port du capteur Dans l étude JDRF (Juvenile Diabetes Research Fundation), chez des diabétiques de type 1 majoritairement traités par pompe et beaucoup mieux équilibrés au départ que dans l étude précédente, la MGC (Navigator, Guardian /Paradigm -RT, Dex- Com Seven ), comparée à l ASG conventionnelle, améliore l équilibre glycémique essentiellement dans le groupe des adultes (HbA1c - 0,50 %) qui ont utilisé le capteur le plus souvent et le plus durablement pendant les 6 mois de l étude (26). L extension de l étude à 12 mois montre, avec la poursuite d une utilisation assidue du capteur (6,5 jours/semaine), un maintien de l efficacité sur l HbA1c et une réduction de la fréquence des hypoglycémies sévères (27). Mesure du glucose en continu associée à une perfusion continue d insuline L étude RealTrend, en s appuyant sur le constat du rôle essentiel Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 85

18 La mesure du glucose en continu DOSSIER Glucose (mmol/l) Clamp euglycémie GP GI Cal Clamp HypoG HypoG = 8,3 ± 0,67 min Temps (min) conféré à l observance d utilisation du capteur, a prédéfini ce paramètre dans l analyse statistique de l étude (port optimal du capteur > 70 % du temps). Cent trente-deux patients initialement sous multi-injections ont été randomisés en 2 groupes : traitement par pompe Paradigm ou couple capteur-pompe (Paradigm REAL Time) (28). Dans l analyse per protocole (patients observant au port du capteur), la différence de réduction d HbA1c à 6 mois entre les deux groupes atteint la significativité (- 0,96 % vs - 0,55 %, p = 0,004). Dans le même esprit, mais en comparant à un traitement par multiinjections, l étude STAR-3 a été réalisée sur 12 mois (29). Quatre cent quatre-vingt-cinq diabétiques de type 1, âgés de 7 à 70 ans, ont été inclus dans l étude : la mesure du glucose en continu associée à une perfusion d insuline par pompe portable a alors montré son avantage vis-à-vis des multiinjections en termes de réduction de l HbA1c de 0,6 % supplémentaire. Cette amélioration touche la population des sujets jeunes âgés de 7 à 18 ans. L observance au port du capteur est également un élément déterminant de l efficacité du système (> 80 % du temps). Clamp HypoG Cal Retour EuG = 6,3 ± 1,1 min Figure 3 Décalage temporel entre le glucose plasmatique et le glucose interstitiel lors d études de clamps en période d hypoglycémie prolongée (22). Dix témoins non-diabétiques évalués sous clamps euglycémique (5 mm) et hypoglycémique (4,2 et 3,1 mm), avec analyse du glucose interstitiel par 2 CGMS vs glycémie plasmatique (cal = calibration du capteur). Identifier les bénéfices à long terme Au-delà des résultats bruts apportés par l ensemble des études cliniques, il convient d identifier clairement avant la décision de débuter une MGC chez un patient, le bénéfice que l on espère obtenir. Schématiquement, quatre éléments peuvent être individualisés et sont même complémentaires : l amélioration de l équilibre glycémique ; la réduction des épisodes d hypoglycémies, notamment d hypoglycémies sévères ; la réduction de la peur des hypoglycémies, élément bien souvent ignoré ou du moins négligé par les professionnels de santé ; l amélioration de la qualité de vie. Tableau 2 - Variations des concentrations de glucose dans le tissu interstitiel du SNC, du muscle et du tissu adipeux au cours des phases d hyper- et d hypoglycémies. Expérience réalisée sur une série de 9 cochons, avec mesure du glucose interstitiel par microdialyse (d après Nielsen JK, 2005) (23). SNC Muscle Tissu adipeux Valeur initiale (mg/dl) 46,9 ± 9,8 56,6 ± 16,9 56,2 ± 10,0 Hyperglycémie 10 g glucose 85,0 ± 12,8 * 97,8 ± 25,2 * 84,0 ± 14,4 * 20 g glucose 88,6 ± 9,3 * 100,7 ± 20,1 * 115,1 ± 15,2 * 50 g glucose 123,0 ± 11,3 * 206,0 ± 54,0 * 238,0 ± 20,2 * Hypoglycémie 10 IU insuline 36,4 ± 8,3 38,3 ± 11,9 * 37,0 ± 11,0 30 IU insuline 30,0 ± 7,0 30,5 ± 8,3 * 29,9 ± 4,5 50 IU insuline 32,5 ± 2,5 34,0 ± 2,8 33,3 ± 4,6 Données exprimées en moy. ± DS * p < 0.05 vs valeur initiale p < 0.01 SNC vs tissu adipeux 86 Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57

19 La mesure du glucose en continu L impact de la MGC sur la réduction des épisodes hypoglycémiques, en tant qu objectif primaire, est, de façon surprenante, une préoccupation finalement assez récente des investigateurs (30). Il s agit bien souvent d un cercle vicieux entre peur de l hypoglycémie, inertie clinique (rejet de l insulinothérapie intensive), dégradation de l équilibre glycémique et de la qualité de vie, et, à terme, risque de majoration des complications dégénératives liées au diabète (Fig. 5) (31) Glucose interstitiel mg/dl :00 CNS Muscle SC adipose tissue Injection IV de glucose Injection IV d insuline Injection IV de glucose Tissu adipeux Injection IV de glucose Injection IV d insuline 02:00 04:00 Temps - heures SNC 06:00 Muscle Injection IV d insuline DOSSIER Ces éléments positifs ne doivent pas faire oublier que, pour certains patients, la MCG est au contraire synonyme de contraintes, difficultés d interprétation des résultats, altération de la qualité de vie (alarmes fréquentes, système encombrant, etc.) et problématique dans la prise en charge financière (Tab. 3) (30). Il est indispensable d anticiper la question de l observance au port du capteur pour ne pas méconnaître d éventuelles difficultés dans l utilisation du système sur le long terme, comme l étude EVADIAC l a récemment mis en évidence avec 23 % des patients qui ne souhaitaient pas poursuivre l utilisation de la MCG après une phase probatoire de 10 jours rendue obligatoire par le protocole d étude (32). Il faut également anticiper la réaction du patient en termes d adaptation de son insulinothérapie en lui apportant certaines recettes sur l interprétation des résultats (33). Conclusion La mesure du glucose en continu est devenue aujourd hui incontournable dans les approches diagnostique et thérapeutique du diabète. Les outils à notre Figure 4 - Amplitude des variations de concentrations de glucose dans le tissu interstitiel du muscle, du tissu adipeux et du SNC mesurées par microdialyse sur une série de 9 cochons. Séries d hyperglycémies et d hypoglycémies après injection de doses croissantes de glucose et d insuline (23). Les constantes de la variabilité glycémique Le MAGE rend NECESSAIRE l adaptation des doses d insuline le MODD rend DIFFICILE cette adaptation Variabilité glycémique Hypoglycémie sévère disposition sont plus nombreux, peut-être plus performants, mais restent complexes dans l analyse que l on peut en faire. En effet, la pertinence clinique de la mesure du glucose interstitiel nécessite à terme de redéfinir les standards utilisés pour l ASG. Une éducation des patients est indispensable pour un bon usage de ces techniques et une organisation des cliniciens apparaît tout aussi Peur de l hypoglycémie Qualité de vie Complication (morbidité/ mortalité) Rejet de l insulinothérapie intensive HbA1c élevéé Figure 5 Les conséquences cliniques de la variabilité glycémique et de l inertie qui en découle (31). nécessaire pour affiner les modalités d utilisation et d interprétation des données. Ces techniques sont essentiellement réservées à des patients motivés, entraînés à l insulinothérapie intensive et disposés à prendre en compte la somme d informations fournie par les capteurs. A terme, couplée à un système performant de perfusion de l insuline, la mesure du glucose en continu devrait per- Diabète & Obésité Mars 2012 vol. 7 numéro 57 87

20 La mesure du glucose en continu DOSSIER mettre d aboutir à la boucle fermée ou hybride avec l aide de systèmes experts d algorithmes d ajustement des doses d insuline. n Mots-clés : Mesure du glucose en continu, Liquide interstitiel, Glycémie, Autosurveillance, Capteurs Tableau 3 Contraintes vécues par le patient (série de 150 patients diabétiques de type 1) lors de l utilisation de la mesure du glucose en continu sur le long terme en pratique clinique (hors protocole) (30). Cause d arrêt % «N a pas fonctionné à hauteur des attentes» 44 % Problème d adhésif, de tolérance cutanée 33 % Trop encombrant 30 % Alarmes trop bruyantes/trop fréquentes 30 % Trop difficile à utiliser 15 % Coût * 93 % * Seule cause pour 30 % des patients Bibliographie 1. Hennadil SH, Rennert JL, Wenzel BJ et al. Comparison of glucose concentration in interstitial fluid and capillary and venous blood during rapid changes in blood glucose levels. Diabetes Technology & Therapeutics 2001 ; 3 : Heinemann L. 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