Analyses en Sous-Groupes (ASG) Le point de vue du statisticien

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Aline Vachon
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1 Analyses en Sous-Groupes (ASG) Le point de vue du statisticien JM GROUIN (Université de Rouen) Nota important: les exemples et de nombreuses idées proviennent des présentations effectuées dans le cadre d un workshop EMA (nov 2011) et disponibles sur le web (en particulier, K. Caroll, A-Z et S-J Wang, FDA) 1

2 Qui est intéressé par les ASG? Régulateurs, Payeurs, Industrie Pharma, Patients ASG essentiellement les Essais cliniques de Phase III 2

3 Outline 1. But des Analyses en SG 2. Définition d un SG 3. Facteurs affectant la qualité (et la crédibilité) des résultats d une Analyse en SG 4. Considerations liées au design de l essai 5. Comment évaluer l homogénéité de l effet du traitement? 6. Crédibilité des analyses en SG 7. Quelques exemples 3

4 1. But des Analyses en SG Démontrer l homogénéité de l effet du traitement à l intérieur d un essai positif quels que soient les sous-groupes potentiellement pronostiques. (Sponsor, RA) Evaluer de façon formelle une hypothèse d efficacité dans un SG prédéfini au protocole (Sponsor) Sauver un essai négatif (Sponsor) Evaluer le bénéfice/risque dans un SG pour évaluer l intérêt d un traitement dans une sous-population potentielle (Sponsor, RA). Evaluer des problèmes a priori concernant l efficacité ou la tolérance dans certains SG spécifiques (RA) 4

5 2. Définition d un SG Définition SG: sous-ensemble de patients défini par des caractéristiques basales des patients (i.e. avant administration du traitement) : Age, Sexe, Indicateur de sévérité, ancienneté /ou histoire de la maladie, traitements antérieurs SG= Sous-ensemble de patients ou sous-population? SG pronostique de la réponse (pronostic factor). SG prédicteur de l effet du traitement (effect modifier) 5

3. Facteurs affectant la qualité (et la crédibilité) des résultats d une Analyse en SG Planification de l analyse en SG : Analyse planifiée (confirmatoire) vs post hoc (exploratoire) Biais de

6 3. Facteurs affectant la qualité (et la crédibilité) des résultats d une Analyse en SG Planification de l analyse en SG : Analyse planifiée (confirmatoire) vs post hoc (exploratoire) Biais de sélection : déséquilibre du traitement selon un facteur pronostique à l intérieur d un SG. (Stratification) Taille du SG (puissance de l analyse, précision de l estimation, représentativité du sous-groupe) Planification de la stratégie de prise en compte de la multiplicité des tests 6

7 Stratégie de prise en compte de la multiplicité des tests (suite) Plus on fait d ASG et plus le risque de trouver un effet significatif dans un SG augmente (inflation de l erreur de type I) alors qu il n y pas d effet dans la réalité dans ce SG (faux positif) 7

8 Remarque: Si on ajuste post-hoc on utilise souvent la stratégie de Bonferroni : Prix à payer: test dans un SG significatif que si p < 0.05/k où k est le nombre de SG d intérêt. Vite pénalisant si beaucoup de SG d intérêt. Mais même en utilisant cette stratégie, qui peut dire post hoc que le nombre d ASG présentées sont uniquement celles qui étaient d intérêt a priori? Donc ASG non intégrées dans une stratégie de prise en compte de la multiplicité des comparaisons de nature exploratoire. 8

9 Présentation de quelques stratégies pré-planifiées de prise en compte de la multiplicité des ASG (qui contrôlent l erreur de type I au seuil de 5%) On distingue - celles qui n ajustent pas le seuil alpha pour chaque ASG - celles qui ajustent le seuil alpha pour chaque ASG 9

10 1) Hiérarchisation des comparaisons : pas d ajustement du alpha =0.05 necessaire! Classiquement: - on montre d abord que l analyse dans la population globale de l essai est significative - et Si et Seulement Si elle l est (p < 0.05) on s autorise à analyser les résultats dans un SG d intérêt - et Si et Seulement Si les résultats dans ce sous-groupe (p< 0.05) sont sig on s autorise à analyser les résultats dans un deuxième SG d intérêt mais de deuxième importance - et Si et Seulement Si, 10

11 Exemple : essai clinique dans le myélome multiple réfractaire ou en rechute comparant inhibiteur protéase vs placebo ( en add-on de LenDex) - Test Survie globale au seuil de 0.05 dans la population globale - et Si et Seulement Si SG significatif(p < 0.05) test dans le sousgroupe prédéfini à haut risque : anomalie cytogénétique del(17) 11

12 2) Comparaisons non hiérarchisées : ajustement nécessaire du alpha pour chaque analyse - stratégie de BONFERRONI On met au même niveau la population globale et le sous-groupe d intérêt et on ajuste les alpha : Ex1: alpha=0.025 pour l analyse dans PG et alpha = pour l analyse dans le SG Ex2 : alpha=0.01 pour l analyse dans PG et alpha = 0.04 pour l analyse dans le SG (encore la règle de Bonferroni: =0.05 ) 12

13 Exemple : Essai comparant vantedanib vs placebo dans le cancer du poumon (NSCLC) : PFS alpha=0.025 dans PG et alpha = dans le SG = femmes (règle de Bonferroni: =0.05 ou 0.05/2) 13

14 Quelques Remarques sur les stratégies de comparaisons multiples des analyses en SG (CF exemple d essai clinique plus loin) 14

15 Remarque n 1 : On peut combiner les deux stratégies (hiérarchique et au même niveau) Pop globale : p < 0.05? Si oui on fait les analyses en SG Analyses SG : chaque ASG est sig que si p < 0.05/k 15

16 Meilleure que Bonferroni! Remarque n 2: Procédure de HOCHBERG Exemple: - Analyse dans PG et - Analyses dans deux sous-groupes d intérêt (SG1 et SG2) PG : p1 = 0.07 SG1: p2 =0.019 SG2 : p3= Comment cela fonctionne? 16

17 PG : p1 = 0.07 SG1: p2 =0.019 SG2 : p3= On range les seuils p par ordre décroissant: p1 > p3 > p2 On compare d abord p1 (le plus grand p ici) à 0.05 : si p < 0.05 toutes les analyses peuvent être déclarées Sig sinon (ici) l analyse dans la pop globale est NS et on passe à la suivante On compare ensuite p3 (le deuxième plus grand) : si p3 < 0.05/2 =0.025 l analyse dans SG2 est Sig mais aussi celle dans SG3. C est le cas ici! Remarque: si on avait appliqué la procédure de Bonferroni, aucune analyse sig! p1, p2 et p3 tous > 0.05/3 =

18 - Remarque n 3: Stratégies adaptatives (elles contrôlent le risque de type I). Exemple : intérêt pour - La Population globale et - Un sous-groupe En cours d essai, un comité indépendant lève l aveugle et regarde la taille de l effet dans la PG et le SG: en fonction de ce qui est observé, on peut continuer l essai sans modification, arrêter le recrutement dans la PG ou dans le SG, ou enrichir le SG Règles de décision pré-planifiées, erreur de type I contrôlée à 0.05 (prix à payer, plus de patients ) 18

19 Remarque n 4 : Plusieurs analyses en SG, faux positifs mais aussi faux négatifs! Exemple : - 5 SG de même effectif, puissance égale à 90% de détecter une différence globale (supposée de signe positif). - Pas de différence réelle d effet entre les groupes (pas d interaction traitement SG) - Probabilité d observer une différence de signe opposé dans au moins un des 5 SG est de 1/3 (Li, Drug Inf J, 2007) 19

20 4 Quelques Considérations liées au design Hypothèse basique dans les essais cliniques: effet du traitement suppose a priori homogène parmi les patients de la population ciblée par l essai clinique. Si cette hypothèse ne tient pas, implications sur le design de l essai: stratification et puissance suffisante dans chacun des sous-groupes (ou plan adaptatif) Hypothèse d homogénéité à contrôler post hoc ( exigée par les RA). Or l effet du traitement peut varier selon des SG. La preuve de l efficacité dans chaque SG à la charge du sponsor 20

21 5. Comment évaluer l homogénéité? Forest Plot des effets du traitement selon les SG : description - Exigence que chaque SG exhibe un certain niveau d effet peut-être problématique: Quel est ce niveau? Qui décide de ce niveau.) Test d interaction traitement x SG : De valeur limitée! Puissance faible pour détecter l hétérogénéité (seuil pris souvent à 10% à cause de cela) Test non adéquat ( absence of evidence is not evidence of absence) 21

22 Et s il y a de l hétérogénéité observée (forest plot + p interaction < 0.10) Est-ce que l hétérogénéité est réelle? Problème de la multiplicité des analyses (plusieurs ASG) Plausibilité de cette hétérogénéité - Effet différentiel anticipé a priori - Plausible mais non anticipé - Non plausible, génère une hypothèse d hétérogénéité pour les futurs essais Cohérence avec les autres endpoints Réplication sur un autre essai 22

23 6. Crédibilité et caractère persuasif des analyses en SG 23

24 From K Caroll A.Z. 24

25 7. Quelques exemples A) Essais confirmatoires conçus pour évaluer prospectivement un effet dans un sous-groupe B) Analyses en SG dans un essai positif de phase III 25

26 A) Essais confirmatoires conçus pour évaluer prospectivement un effet dans un sous-groupe 26

27 Vandetanib vs placebo HR=0.79 ; [0.70 ; 0.90] p <0.001 Vandetanib vs placebo HR=0.79 ; [0.62 ; 1.00] p =

28 p logrank =0.11 p COX =0.042 p logrank =0.07 p COX =

29 B) Post hoc subgroup analyses in a positive PIII trial 29

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