Hétérogénéité pronostique des myélomes à haut risque cytogénétique : rôle de la délétion 1p32 et des trisomies 3, 5 et 21

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1 Hétérogénéité pronostique des myélomes à haut risque cytogénétique : rôle de la délétion 1p32 et des trisomies 3, 5 et 21 Jill Corre Unité de génomique du Myélome (Pr Hervé Avet-Loiseau) IUCT-Oncopole, Toulouse 17/03/2015

2 Définition des patients de haut risque (HR) Anomalies cytogénétiques les plus importantes pour définir un pronostic défavorable : Délétion 17p ( 50% des plasmocytes) survie globale médiane = 2 ans Translocation (4;14) survie globale médiane = 3.5 ans Gains 1q : Avet-Loiseau H, Attal M, et al. JCO. June 2012;30: 1949

3 Hétérogénéité pronostique des patients HR survie globale t(4;14) survie globale del(17p) Patients < 65 ans, double autogreffe Anomalies cytogénétiques ayant un impact sur la survie des patients HR? Avet-Loiseau H, Attal M, et al. Blood. April 2007;109: 3489

4 Les trisomies gomment-elles le caractère haut risque? OUI 41% des patients HR* ont aussi au moins une trisomie en FISH parmi les chromosomes 3, 7, 9 and 15 Survie globale Kumar S, Fonseca R, et al. Blood. March 2012;119: 2100 *del(17p) et/ou t(4;14) et/ou t(14;16) et/ou t(14;20)

5 Les trisomies gomment-elles le caractère haut risque? NON 48% des patients HR* ont aussi au moins une trisomie en FISH parmi les chromosomes 5, 9 et 15 Pawlyn C, Melchor L, et al. Blood. Prepublished online November 26, 2014; doi: *del(17p) et/ou t(4;14) et/ou t(14;16) et/ou t(14;20) et/ou +1q

6 Quelles sont les anomalies chromosomiques qui ont un impact sur le caractère haut risque? Objectifs de l étude: 1) Trouver les anomalies chromosomiques modifiant la survie des patients HR 2) Déterminer l impact des trisomies sur la survie Méthode : 965 patients Technique génétique sans biais = SNP-array (Affymetrix ) capable de détecter tous les anomalies de nombre de copies

7 242 patients HR* identifiés 110 patients avec del(17p) 157 patients avec t(4;14) 25 patients avec les deux anomalies Survie globale médiane = 3.3 ans vs 8.7 ans pour les patients non HR t(4;14) del(17p) t(4;14) seule survie globale médiane = 3.8 ans del(17p) seule survie globale médiane = 2.7 ans t(4;14) & del(17p) survie globale médiane = 1.8 an N at risk Years from diagnosis * t(14;16), t(14;20) et gains 1q non pris en compte

8 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients avec t(4;14) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) Survie globale HRa* 95% IC** p Del(13q14) Del(1p32) <0.001 Anomalies de structure < [10 30[ * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement et la beta2-microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

9 Proportion surviving (%) Survie globale des patients avec t(4;14) selon la del(1p32) No SANS del(1p32) del(1p32) del(1p32) AVEC del(1p32) N at risk No del(1p32) del1p Years from diagnosis

10 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients avec del(17p) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) Survie globale HRa* 95% IC** p Del(1p32) Anomalies de nombre < [4 8[ * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement et la beta2-microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

11 Proportion surviving (%) Survie globale des patients avec del(17p) selon la del(1p32) No SANS del(1p32) del(1p32) del(1p32) AVEC del(1p32) N at risk No del(1p32) del1p Years from diagnosis

12 Hyperdiploidie et trisomies

13 Fréquence des trisomies

14 Associations entre les trisomies dans le myélome Tri_3 Tri_5 Tri_7 Tri_9 Tri_11 Tri_15 Tri_17 Tri_18 Tri_19 Tri_ Modèle traditionnel multivarié de Cox : estimations biaisées et instables Sélection arbitraire des trisomies d intérêt Variables «proxy» telles que le nombre de chromosomes ou «au moins une trisomie» sont communément utilisées Survie globale HR 95%IC p Chromosomes 46 <46 [47-50] > [ ] [ ] [ ] Au moins une trisomie 0.7 [ ] Modèle de Cox pénalisé L1 : le LASSO Least Absolute Shrinkage and Selection Operator : sélectionne seulement quelques variables parmi un éventail de facteurs prédictifs hautement corrélés

15 Valeur prédictive des trisomies 3, 5 et 21 HRa* 95%IC** p t(4;14) 2.2 [ ] <0.001 del(17p) 3.1 [ ] <0.001 Trisomie [ ] Trisomie [ [ Trisomie ] ] * Hazard ratio ajusté sur le profil HR, l âge, le type de traitement et la beta2- microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

16 Survival probability (%) Survie globale selon les trisomies 3 ou 5 et la t(4;14) 100 Trisomie Trisomie Years of follow-up Years of follow-up sans t(4;14), trisomie sans t(4;14), sans trisomie t(4;14), trisomie t(4;14), sans trisomie

17 Survival probability (%) Survie globale selon les trisomies 3 ou 5 et la del(17p) 100 Trisomie Trisomie Years of follow-up Years of follow-up sans del(17p), trisomie sans del(17p), sans trisomie del(17p), trisomie del(17p), sans trisomie

18 Survival probability (%) Survie globale selon la trisomie 21 et la t(4;14) ou la del(17p) 100 t(4;14) 100 del(17p) Years of follow-up Years of follow-up Non HR, sans trisomie 21 Non HR, trisomie 21 HR, sans trisomie 21 HR, Trisomie 21

19 Valeur predictive des variables proxy après ajustement sur les trisomies relevantes 3, 5 and 21 Nombre de chromosomes 46 <46 [47-50] >50 HRa 95%IC p [ ] [ ] [ ] Au moins une trisomie 1.2 [ ] 0.18 Plus d effet significatif

20 Conclusion Quelles sont les anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie globale des patients HR? del(1p32) et trisomie 21 trisomies 3 et 5 Le SNP-array permet de prédire le pronostic des patients avec précision Besoin d une cohorte de patients HR plus conséquente, afin d améliorer encore l estimation du risque, notamment dans les sous-groupes

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23 Fréquence des anomalies chromosomiques chez les patients HR Tous les patients n=965 t(4;14) seule n=132 del(17p) seule n=85 t(4;14) et del(17p) n=25 Hyperdiploidie 52% 33% 42% 8% Del(13q14) 51% 81% 75% 92% Del(12p) 13% 35% 27% 40% Gains du chromosome 1q 39% 69% 28% 56% Del(1p32) 12% 7% 29% 24%

24 Statistical Analysis Due to high associations between trisomies L1 penalized Cox regression using the LASSO Select only few variables among a set of highly correlated predictors Analysis repeated on 500 replications obtained by bootstrapping the original data Consistent variables selection The variables selected after bootstrapping were the only ones that were non zero in at least 75% of the replication T414 Del17p Tri_3 Tri_5 Tri_7 Tri_9 Tri_11 Tri_15 Tri_17 Tri_18 Tri_19 Tri_21 Number of selection Percent Included in analysis

25 Del17p et trisomies Venn Diagram N = 962 (23 %) Trisomie % 29 3 % 7 1 % 77 8 % Délétion 17p (13 %) 6 1 % 59 6 % 3 0 % 7 1 % 1 0 % 64 7 % Trisomie 3 (36 %) 12 1 % 12 1 % % % 48 5 % Trisomie 5 (38 %) 386 (40 %) 17 Nov 2014 % of total File: C:\Users\admin-pc\Documents\DATA\HAL_Trisomy\GlobalTravail dta ( - Trisomie 3 et/ou 5 sanstrisomie 21 = = 30/125 del17p - Trisomie 21 sans trisomies 3 and 5 = 7/125 del17p

26 t(4;14) et trisomies Venn Diagram N = 884 (24 %) Trisomie % 28 3 % 5 1 % Translocation (4;14) (19 %) % 2 0 % 35 4 % 6 1 % 5 1 % 1 0 % 65 7 % Trisomie 3 (36 %) 28 3 % 7 1 % % % 45 5 % Trisomie 5 (39 %) 310 (35 %) - Trisomie 17 Nov et/ou % 5 of sans total Trisomie File: C:\Users\admin-pc\Documents\DATA\HAL_Trisomy\GlobalTravail dta 21 = = 37/168 t(4;14) ( - Trisomie 21 sans trisomies 3 and 5 =5/168 t(4;14)

27 Diagramme de Venn : relations entre trisomies 3,5 & 21 N = % Trisomie 21 (23 %) 24 2 % % 49 5 % Trisomie 3 (36%) 71 7 % % 70 7 % Trisomie 5 (38 %) 463 (48 %)

28 Fréquence des anomalies chromosomiques chez les patients HR Tous les patients n=965 Patients t(4;14) n=157 Patients del(17p) n=110 t(4;14) 16% 16% del(17p) 11% 23%

29 Effet additionnel Logarithme népérien ahr Coef. t(4;14) del(17p) Trisomie Trisomie Trisomie t(4;14) = 0.8 / del(17p) = 1,1 Tri 3 + tri 5 + tri 21 = = -0,5 Tri 3+ Tri 5 = -0,9 Tri 5 +Tri 21 = 0 Tri 3 + Tri 21 = -0.1

30 Survie globale selon trisomie 3 ou 5 ou 21 et t(4;14) Years of follow-up no T414, no T21, not5/t3 no T414, no T21, T5/T3 no T414, T21, not5/t3 not414, T21, T5/T3 T414, no T21, not5/t3 T414, no T21, T5/T3 T414, T21, no T5/T3 T414, T21, T5/T3 Attention à l interprétation! (petits sous-groupes)

31 Survie globale selon trisomie 3 ou 5 ou 21 et del(17p) Years of follow-up no del17p, no T21, not5/t3 no del17p, T21, not5/t3 del17p, no T21, not5/t3 del17p, T21, no T5/T3 no del17p, no T21, T5/T3 no del17p, T21, T5/T3 del17p, no T21, T5/T3 del17p, T21, T5/T3 Attention à l interprétation! (petits sous-groupes)

32 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie sans progression des patients avec t(4;14) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) PFS ahr* 95% CI** P-value Délétion 1p <0.001 Délétion 22q Anomalies de structure < [10 30[ * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement, la cytogénétique et la beta2- microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

33 Anomalies chromosomiques ayant un impact sur la survie sans progression des patients avec del(17p) Régression de Cox (modèle à risque proportionnel) PFS ahr* 95% CI** P-value Délétion 6q Trisomie Monosomie * Hazard ratio ajusté sur l âge, le type de traitement, la cytogénétique et la beta2- microglobuline ** 95% Intervalle de confiance

34 Trisomies sélectionnées et variable proxy «nombre de chromosomes»