Biothérapie. C.Verstuyft DCEM1 CHU Bicêtre

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1 Biothérapie C.Verstuyft DCEM1 CHU Bicêtre

2 Médicaments = PA, Substance naturelle active isolée dans la nature, Chimie Biothérapie = Biotechnologie «Le PA vient d une cellule humaine et ce sont des micro-organismes qui vont le fabriquer»

3 Biothérapie Plan 1) Introduction 2) Principe 3) Production de protéines médicaments 4) Avantages et inconvénients 5) Domaines d applications 6) Exemples : a) EPO b) Ac monoclonaux 7) A retenir : Nombreuses molécules en devpt. Etude clinique : reste à évaluer : Bénéfice / Risque

4 1) Introduction Fin XIX ème s. : Introduction des biotechnologies dans le domaine de la santé : 1ère entreprises de biotech aux USA, programme américan public de recherche sur le cancer : Biotechno secteur à part entière Actuellement grand «BOOM» dans les nouvaux médicaments et vaccins issus du génie génétique. 3 grands groupes de produits issus des biotech : - les protéines recombinantes (EPO, IFN,Insulines) - les Ac monoclonaux : 30% des nouveaux médicaments avec AMM dans les 10 ans à venir - et la nouvelle génération de produits

5 Anticorps utilisés en Immunothérapies AMM jusqu en 2006

6 Intérêt Thérapeutique Macromolécule non synthétisable par voie chimique ou extraite en quantité insuffisante Ex : Erythropoïétine (EPO) - Glycoprotéine de 165AA synthétiqée apr le rein - Trace dans les urines trop peu pour extraire - Production insuffisante chez l IRC Anémie Alternative thérapeutique: Pb de sécurité virale Ex : Somatotropine (GH) - Protéine de 191 AA synthétisée par l hypophyse - Avant : extraite de cadavre humain maladie de Creutzfeld-Jakob Protéine Chimère Ex Ac «humanisés» et immunothérapie - Création de novo d AC monoclonaux - Fab murin / FC humain

7 Les biothérapies : Concept des Immunothérapies ciblées Développement «d outil biologique» dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire. 2 pré-requis : avoir la capacité de créer des «outils biologiques» en particulier des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion (ex : recepteur soluble) Savoir identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au «cœur»de la maladie, si possible, éviter les effets collatéraux.

8 Stimulus MECANISMES D ACTION DES ANTICYTOKINES Anticytokines ayant pour cible «initiale» les cytokines de l inflammation, TNF Niveaux d action possibles des anticytokines et quelques exemples CELLULE PRODUCTRICE DE LA CYTOKINE CELLULE CIBLE DE LA CYTOKINE SYNTHESE SECRETION N CYTOKINE CIRCULANTE RECEPTEUR MEMBRANAIRE SIGNALISATIONN NFkB NFkB MAPkinase Inhibiteurs de la synthèse transcriptionnel : glucocorticoides, inhibiteurs de PDE4 post-transcriptionnel : thalidomide Inhibiteurs de la sécrétion(pro-il1b IL1b) Fixation à un : anticorps anticytokine ex. anticorps antitnf récepteur soluble de la cytokine ex. R. soluble du TNF Antagoniste compétitif Anticorps antirécepteur ex. Il-1ra Inhibiteurs du NFkB : glucocorticoides, sulfasalazine Inhibiteur de MAPK : guanylhydrazone Synthèse de plus de cytokines primaires Synthèse de cytokines secondaires (immunitaires, inflammatoires, chimioattractantes, du tissu conjonctif ) Synthèses enzymatiques Induction de molécules d adhésion etc

9 Exemple d outil biologique dans les maladies inflammatoires Mécanisme d action Bloquer une cytokine pro-inflammatoire (TNFalpha, IL-1) en utilisant soit un Ac monoclonal «inhibiteur artificiel», soit un récepteur soluble Inhibiteur capable de neutraliser une cellule : Eliminer lymphocyte B malins (lymphomes), LB autoréactifs (lupus, PR..) Neutraliser l activité d une cellule, en inhibant ses capacités de coopération Exemple molécule Adalimumab (anti TNF-alpha) Infliximab (anti TNF-alpha) Anakinra (inhibiteur IL1) Etanercept Rituximab Abatacept Proteine de fusion (CTLA-4-Ig) : bloque les Lymphocytes T dans les maladies autoimmunes (Pr, Lupus, ) Protéine recombinante ayant des pouvoirs antiinflammatoires ou immunomodulateurs Bloquer un mécanisme important de l inflammation, bloque le recrutement des cellules proinflammatoires (inh de chémokines, inh de proteine d adhesion) ou angiogénèse Favoriser un mécanisme régulateur (apoptose des cellules lymphocytaires anormalement activées) IL-10 humaines recombinante utilisée dans la PR En cours de développement dans les maladies inflammatoires

10 Cytokines cibles EFFETS UTILES EN CLINIQUE : propriétés et applications thérapeutiques Effets résultant de leur stimulation Applications Effets résultant de leur inhibition Applications TNFa / Il1b Propriété antitumorale du TNFa des manifestations locales et générales de l inflammation et des phénomènes en aval. Ce qui se traduit par : antalgie, immunosuppression, diminution des activités macrophagiques) Maladies chroniques inflammatoires : PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasique Asthme et BPCO Liens avec etanercept, infliximab, thalidomide, inhibiteurs de PDE4 Cytokines Th1 Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral de l immunité chez les immunodéprimés. ril-2: adénocarcinome rénal métastatique // taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôlée rifng : granulomatose septique chronique // Inhibition de l expansion des lymphocytes T activés Polarisation des lymphocytes T vers le type Th2. Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l IL2. Prévention du rejet aigu de greffe. Maladies chroniques autoimmunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..) Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée à de l IL2. Liens avec anticalcineurines, anticorps anti-il2 Cytokines Th2 Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1 ril10 : relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR. Quelques résultats dans le psoriasis Diminuer la composante Th2 d une maladie chronique inflammatoire, telle que l asthme. En bleu sont indiquées les applications thérapeutiques, des cytokines et des anticytokines, les mieux documentées. Ex. Essai d anticorps anti-il5 dans l asthme

11 Cytokines cibles Effets résultant de leur stimulation Applications Effets résultant de leur inhibition Applications Facteurs de croissance hématopoiétique G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophiles GM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes (polynucléaires, monocytes) Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radioinduite. Mobilisation des cellules souches hématopoiétiques en vue d une autogreffe Anémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite [Réduire la croissance d une tumeur, cytokine dépendante ] Facteurs de croissance pour -Les vaisseaux et tissu conjonctif -Les cellules tumorales Réparation tissulaire Cicatrisation AC antirécepteurs de l EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimant ce récepteur (cancer mammaire) AntiVEGF : de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation Lien avec le chapitre cancérologie Interférons de type I IFNa : de la clairance virale, Immunorégulation Antiprolifération Traitement des hépatites B et C chroniques Leucémie myéloide chronique, mélanome, carcinome rénal Maladie de Behcet IFNb : antiviral Immunomodulateur Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme =?)

12 Eléments de surveillance des cytokines recombinantes Clinique Examens complémentaires Cas particuliers Interférons alpha -état neuropsychique -bilan ophtalmologique avant et pendant le TT -fonction respiratoire -PA pendant le TT et les jours suivants Interféron bêta -état neuropsychique -NFS, plaquettes -Bilan hépatique Interféron gamma G-CSF et GM-CSF Epoetines et darbepoetine -volume de la rate -rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT -PA très régulièrement -Survenue de thrombose -Fonctionnement de la fistule AV -NFS, plaquettes -Iono sang, protides, glycémie, -Enzymes hépatiques, bilirubine, TP -créatinine -radio pulmonaire si signes cliniques -ECG avant le TT, au moins -TSH avant le TT, au moins -NFS, plaquettes -Bilan hépatique et rénal -AC anti-ifngamma -éventuellement échographie à la recherche d une splénomégalie -NFS + plaquettes + cf myélodysplasie, leucémie -Hématurie, protéinurie -Albuminémie (GM-CSF) -Myélogramme et caryotype 1/an, si TT des neutropénies chroniques sévères -Densité osseuse si TT > 6 mois -bilan martial avant et pendant le TT -NFS dont Hb, et croissance myéloide, -Si besoin, recherche d AC anti-érythropoiétine -plaquettes au moins 1/semaine -Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie -Bon niveau d anticoagulation pendant la dialyse Surveillance accrue si -Affection cardiaque -Cancer à un stade avancé -ATCD neuropsychiques Surveillance accrue si -apparition de symptômes dépressifs Surveillance accrue si -drépanocytose -ATCD affection respiratoire Eléments venant en plus de ceux préconisés, spécifiques à chaque maladie, au cours de laquelle la cytokine est administrée. Abréviations : AC : anticorps // ATCD : antécédents // Hb : hémoglobine // ECG : électrocardiogramme // iono sang : ionogramme sanguin // NFS : numération formule sanguine // PA : pression artérielle // TP : taux de prothrombine // TT : traitement

13 2) Principe Le génie génétique rend possible la fabrication de molécules complexes impossibles à extraire industriellement car les concentrations sont trop faibles (ex: EPO, IFN ). Fabrication par transfert du gène dans un organisme facile à cultiver (microorganisme, plante ). Opération appelée «clonage» du gène» et crée un OGM. Ensuite, la production en masse de l OGM et la purification de la protéine font appel à des techniques industrielles éprouvées.

14 2) Principe génome possédant le gène d intérêt protéine d intérêt organisme exprimant naturellement la protéine d intérêt gène d intérêt vecteur sauvage vecteur d expression organisme génétiquement modifié exprimant la protéine d intérêt Quel organisme choisir? protéine d intérêt Système d expression

15 Quel organisme choisir? Production de protéines médicaments Système unicellulaire Bactéries Système pluricellulaire Plantes transgéniques Levures Animaux transgéniques Cellules de mammifère Autres

16 Choix de l organisme l (1) ORGANISME Bactérie Escherichia coli Levure & Champignon Saccharomyces cerevisiae Cellule de mammifère CHO, C-127, NSO Cellule humaine AVANTAGES extrêmement bien connu -petit génome - rendement important (g/l) - peut être cultivé à grande échelle - modification posttraductionnelle possible -petit génome - bon rendement (cg/l) - maturation proche de la protéine naturelle - mêmes avantages que les cellules de mammifère mais profil de glycosylation identique à la protéine naturelle INCONVÉNIENTS - absence de modification posttraductionnelle - glycosylation frustre et non identique aux cellules mammifères - culture difficile et coûteuse - croissance lente - faible rendement (mg/l) - mêmes inconvénients que les cellules de mammifère, et peu de recul en sécurité virale Tableau 1: Avantages et inconvénients des organismes

17 Choix de l organisme l (2) Plante transgénique AVANTAGE - Alternative de production - Modifications post-traductionnelles - Capacité de production importante - Sécurité virale? - Coût / rendement attractif Animal transgénique - Alternative de production - Modifications post-traductionnelles - Capacité de production importante - Récolte facile - Rendement intéressant INCONVENIENT - Glycosylation - Paramètres de culture non maîtrisables - Risque de contamination - Biologique - Physico-chimique - Risque de dissémination - Opinion publique - Sécurité virale - Barrière d espèce? - Risque de contamination - Biologique - Physico-chimique - Développement difficile - Maturation animale longue - Clonage? - Opinion publique Tableau 2: Avantages et inconvénients des organismes

18 Choix du vecteur Promoteur EcoRI HindIII EPO BamHI EcoRI Gène d intérêt (EPO) Gène de régulation (promoteur) Gène de sélection (DHFR) Vecteur d expression DHFR XhoI

19 3) PRODUCTION DE PROTEINES MEDICAMENTS Production en milieu confiné Recherche et développement, production industrielle Commercialisation de protéines médicament depuis près de 20 ans OGM : bactéries, levures, cellules de mammifère Système clos : limiter le contact des OGM avec l ensemble de la population et de l environnement

20 Immunisation avec l antigène choisi, puis en fusionnant les LyB de ces souris produisant les anticorps désirés. Produit de fusion conserve 2 caractéristiques essentielles provenant des cellules parentales : Ac contre un Ag donné, et une immortalité Production d un anticorps monoclonal Lignées cellulaires de myélome Cellules myélomateuses HGPRT - Ig - Fusion cellulaire et culture en milieu de sélection Screening des hybridomes pour la production de l Ac désiré Expansion Cellules BHGPRT + Ig+ Hybridome sélectionné Anticorps monoclonal Classe des IgG (IgG1)

21 4) Avantages et inconvénients nients des protéines médicaments en fonction de leur origine ORIGINE AVANTAGE INCONVÉNIENT EXEMPLE Synthèse chimique -petits peptides -pas de contamination biologique -complexe, non rentable pour gros peptide - pas de glycosylation desmopressine Extraction à partir de fluides ou tissus animaux - non synthétisable par chimie - source alternative aux biotechnologies - quantité trop faible pour extraire - contamination biologique - albumine, FVIII, FIX, protéine C - anticorps -FSH/LH/hCG Protéine issue des biotechnologies - protéines non extractibles - source alternative aux extractifs - protéines chimères -compromis entre qualité et quantité - EPO, IFN, G- CSF, GH - anticorps monoclonaux -FSH/LH - FVIII

22 Tableau 4 : Exemples de médicaments ayant fait l objet d une demande d autorisation sur le marché européen 5) Domaines d applications SYSTEME D'EXPRESSION GENE D'INTERET INDICATION SPECIALITE BACTERIEN tpa thrombose RAPILYSIN IFN α2b / IFN α2a hépatite INTRONA / ROFERON IL-2 carcinome PROLEUKIN E.Coli G-CSF neutropénie NEUPOGEN insuline diabète HUMALOG somatropine déficit hypophysaire UMATROP / NORDITROPIN FONGIQUE S.Cerevisae insuline diabète NOVORAPID hirudine anticoagulant REFLUDAN Hep.A + Hep.B vaccin TWINRIX MAMMIFERE EPO anémie EPREX / NEORECORMON facteur VIII hémopholie A REFACTO α-galactosidase maladie de Fabry FABRAZYME rituximab lymphone non hodgkinien MABTHERA BHK facteur VII a déficit en facteur VII NOVOSEVEN Chinese hamster ovary CHO Cellule humaine EPO anémie DYNEPO protéine C activée anticoagulant XIGRIS

23 6) Exemples : a) Insulines analogues rapides optimisées Par génie génétique, production des protéines identiques à l insuline à quelques AA près et possédant des propriétés cinétiques particulières : dissociation après injection souscutanée très rapide, permettant un pic d action plus précoce que l insuline ordinaire sous-cutanée. Molécule Modification Effet Délai d Action Aspart Substitution de la Pro Répulsion des mol. qq min en 28 sur la ch. B de d insuline contrastant l insuline avec la tendance de l insuline ordinaire de s autoassocier Max : 1h Lispro Lys et Pro (B28 etb29) qq min Max : 1h

24 6) Exemples : b) Erythropoïétine (EPO) Protéine d interet: EPO Proteine glycosylée (165 AA) 3 N-linked and 1 O-linked Création de produits inédits, inconcevables sans les biotechnologies

25 6) Exemples : c) Immunothérapie et Différents types d anticorps monoclonaux thérapeutiques Région variable Partie souris = zone d interaction avec l antigène (CDR) Charpente humaine Murine mab (suffix=omab : anticorps entièrement d origine souris) Ex : Muromomab-CD3 Chimérique Ab (suffix=ximab : anticorps chimérique, région variable «souris» Ex : Rituximab Human Ab anticorps humanisé, CDR «souris» Ex :Trastuzumab Schwartz RS. N Engl J Med, 2003

26 1 e Anticorps monoclonaux Anti-CD20 : Ritumimab Indications (Vidal) Lymphomes non hodgkiniens : Lymphome folliculaire non hodgkinien, Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B Leucémie lymphoïde chronique Polyarthrite rhumatoïde

27 Modes d action présumés du rituximab rituximab CD20 Cell. lymphomateuse B CD20 Addition isolée d un anticorps monoclonal anti- CD20 CD20 Rituximab : Ac monoclonal anti CD20 Formation de dimères CD20- anticd20

28 Modes d action présumés du rituximab rituximab CD20 APOPTOSE Cell. lymphomateuse B CD20 Emission d un signal d activation CD20 rituximab

29 Modes d action présumés du rituximab rituximab CD20 CD20 CDC APOPTOSE Cell. lymphomateuse B CD20 rituximab Complément C1q L Ac monoclonal fixé sur sa cellule cible peut également activer le complément, qui entraîne une lyse directe de la cellule

30 Modes d action présumés du rituximab rituximab CD20 Cellule tueuse possède un recepteur FC de l Ac mc. Reconnaissance induit activation de la cellule tueuse, libération des substances toxiques pour la cible. Cytotoxicité dépendante d Ac CD20 APOPTOSE Cell. lymphomateuse B CD20 FcγR effecteurs cytotoxiques (macrophages, NK) ADCC CDC rituximab FcγR Complément C1q

31 Immunothérapie et Maladie Inflammatoire : le TNFα (1) Identifié en 1975 comme substance reproduisant les effets de nécrose tumorale du LPS Cytokine dont le rôle est central dans les processus inflammatoires Participe à l activation du système immunitaire lors des processus infectieux ou néoplasiques (effet bénéfique) Rôle délétère dans les processus inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, entérocolopathies inflammatoires)

32 le TNFα (2) Synthétisé par divers stimuli (inflammation, LPS, virus ) Libéré par de nombreuse cellules, principalement celles du système réticuloendothéliale (monocytes/macrophages) Se fixe du 2 types de récepteurs TNFR1 ou P55 : médiateur des effets délétères TNFR2 ou P75 : médiateur des effets immunomodulateurs

33 Le TNF α a de très nombreux effets directs et indirects Rev Med Interne 2000;21;872-88

34 Synthèse du TNFα Synthèse sous forme de pro hormone Transcription Clivage par l enzyme de conversion du TNFα (ECTA) Libération de TNF Traduction ECTA Libération de la forme soluble active Fixation sur 2 types de récepteurs (P55 et P75)

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36 Anti TNF et Polyarthrite Rhumatoïde Les Grandes étapes du traitement Les antagonistes du TNFα (1) Trois possibilités de s'opposer au TNF : production (ex. thalidomide, dexamethasone) Neutralisation après sa production (anticorps monoclonaux) Blocage des cibles (recepteurs solubles) Trois médicaments actuellement commercialisés 2 anticorps monoclonaux anti TNF : Infliximab (Remicade ), adalimumab (HUMIRA ) 1 récepteur soluble du TNF : Etanercept (ENBREL )

37 Les antagonistes du TNFα (1) Transcription Libération de TNF Traduction ECTA Antagonistes du TNF

38 Les antagonistes du TNFα Molécules qui lient et neutralisent l activité du TNFα Semin Arthritis Rheum 2004;34 (suppl 1);19-22

39 Infliximab (Remicade ) Structure Anticorps monoclonal Chimérique IgG1 humain/souris Mécanisme d action Liaison de grande affinité avec les formes solubles et transmembranaires du TNFα Formation de complexes stables avec le TNFα humain d où perte de bio activité du TNFα Partie variable d un anticorps de souris Partie constante d une IgG1 humaine

40 Infliximab (Remicade ) Indications (Vidal) Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Maladie de Crohn Rhumatisme psoriasique Psoriasis

41 Infliximab (Remicade ) Modalités d administration Injection IV sur 2 heures Posologie : 3-5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines, puis traitement d entretien toutes les 8 semaines Pharmacocinétique Essentiellement vasculaire distribué dans le compartiment Élimination? Demi-vie 10 jours

42 Infliximab (Remicade ) Effets indésirables (1) Essentiellement réactions liées à la perfusion Chocs anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité retardée Réactions au site d'injection, oedème, douleur, frissons/tremblements, mauvaise cicatrisation Infections Infections bactériennes, virales et fongiques, infections opportunistes (tuberculose) Les défenses de l'hôte contre l'infection peuvent être altérées par l'infliximab La suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection tels que la fièvre

43 Infliximab (Remicade ) Effets indésirables (2) Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs Aggravation d une insuffisance cardiaque Affections démyélinisantes (SEP) Lupus induit Formation d auto-anticorps

44 Infliximab (Remicade ) Contre-indications Tuberculose ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections opportunistes Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA) Antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab

45 Infliximab (Remicade ) Diminution de la CRP dans la maladie de Crohn D après NEJM 1997;337:1029

46 Adalimumab (Humira ) Structure Anticorps monoclonal Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois IgG 1 humaine recombinante Mécanisme d action Liaison au TNFα d où neutralisation de sa fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs p55 et p75 situés à la surface cellulaire Partie variable humaine Partie constante d une IgG1 humaine TNFα

47 Adalimumab (Humira ) Indications (Vidal) Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme psoriasique

48 Adalimumab (Humira ) Modalités d administration Injection SC Posologie : 40 mg toutes les 2 semaines Pharmacocinétique Distribution lente, T max 5 jours Biodisponibilité : 64% Demi-vie 14 jours

49 Adalimumab (Humira ) Effets indésirables Réactions liées à la perfusion Réactions au site d'injection : érythème et/ou prurit, saignement, douleur ou tuméfaction Infections Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites et infections urinaires Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs Allergie rare

50 Adalimumab (Humira ) Contre-indications Hypersensibilité Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV)

51 Etanercept (Enbrel ) Structure Protéine de fusion Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois Dimère fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et le domaine Fc de l'igg1 humaine Mécanisme d action Inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface Partie constante d une IgG1 humaine TNFα Récepteur TNFR2 humain

52 Etanercept (Enbrel ) Indications (Vidal) Polyarthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme psoriasique Psoriasis

53 Etanercept (Enbrel ) Modalités d administration Injection SC Posologie : 25 mg 2 fois/semaine, puis traitement d entretien toutes les 8 semaines Pharmacocinétique Distribution lente, T max 48 heures Biodisponibilité : 76% Demi-vie 70 heures Concentrations sériques identiques pour 25 mg 2/sem et 50 mg 1/sem

54 Etanercept (Enbrel ) Effets indésirables (1) Infections Très fréquent : Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites, cystites, infections cutanées Peu fréquent : Infections graves (pneumonies, cellulite, arthrites septiques, septicémies) Rare : Tuberculose Réactions au site d injection Saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement

55 Etanercept (Enbrel ) Effets indésirables (2) Troubles hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie, pancytopénie, aplasie) Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs Aggravation d une insuffisance cardiaque Affections démyélinisantes (SEP) Lupus induit Formation d auto-anticorps

56 Etanercept (Enbrel ) Contre-indications Hypersensibilité Septicémie ou risque de septicémie Infection évolutive, y compris les infections chroniques ou localisées

57 Lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde Quantification des lésions articulaires Erosions Pincements articulaires

58 Etanercept (Enbrel ) Effet de l étanercept sur les lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde

59 Tolérance des anti TNFα Prix des anti TNFα Médicament Prix unitaire Posologie moyenne REMICADE 561 (100 mg) 300 mg/injection (3-5 mg/kg) HUMIRA 525 (40 mg) 40 mg/injection ENBREL 126 (25 mg) mg/injection

60 Abatacept Orencia Indications (Vidal) En association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres traitements de fond incluant au moins un anti-tnf. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.

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62 Clinique Examens complémentaires Cas particuliers infliximab etanercept anakinra Daclizumab et basiliximab -surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, pendant le TT et les 6 mois suivants, et cicatrisation des plaies -surveillance accrue si apparition d une infection -à terme, surveillance tenant compte du risque carcinologique -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, et cicatrisation des plaies -surveillance accrue si apparition d une infection -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose -surveillance accrue si apparition d une infection -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose -symptômes d hyeprsensibilité (cutanés, muqueux, généraux) -IDR avant TT -Examens en fonctions des points d appel clinique -AC antinucléaires et si positifs AC antidna -IDR avant TT -NFS, plaquettes, transaminases régulièrement -AC antinucléaires et si positifs AC antidna -NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins 1/mois -IDR avant TT -glycémie à jeun (daclizumab)

63 Biothérapie et Cancer : Anticytokines dans l Angiogenèse - Processus biologique avec des composantes multiples -Etape clé dans la croissance de la tumeur -Etape progressive : Paroi vasculaire devient perméable et dilatée, Dégradation de la matrice extracellulaire, Recrutement de cellules.

64 VEGF ligand: au centre de la voie de l angiogénèse 1/ Activateurs en amont stimule la production de VEGF 2/ Fixation du VEGF au recepteur sur les cellules endothéliales 3/ L angiogenese est activée par interaction VEGF A avec VEGFR-2 4/ D autres variants du VEGF ligans et R jouent un role secondaire

65 Conclusion - A retenir Biotechnologie : Production de macromolécules ne pouvant pas être synthétisées par voie chimique ou extraite en quantité suffisante Bénéfice/Risque : Champ d application à différentes pathologies jusque là dépourvue de médicaments très efficace / Sécurité virale et alternative thérapeutique Recherche permanente «d outil»biologiques MAIS mécanismes d action secondaire pas toujours prévisible dans les sous populations Vigilance et pharmacovigilance +++ Suivre les PRECAUTIONS d EMPLOI Demain.médicaments du futur.