IMMUNOTHERAPIE Evolution ou Révolution... DR CALLA -CH MANOSQUE CONGRES FEDERATION LE 25/11/2017

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1 IMMUNOTHERAPIE Evolution ou Révolution... DR CALLA -CH MANOSQUE CONGRES FEDERATION LE 25/11/2017

2 IMMUNOTHERAPIE Evolution ou Révolution... DR CALLA -CH MANOSQUE CONGRES FEDERATION LE 25/11/2017

3 EVOLUTION THERAPEUTIQUE! CHIRURGIE! RADIOTHERAPIE! CHIMIOTHERAPIE! THERAPIES CIBLEES! IMMUNOTHERAPIE

4 CHIMIOTHERAPIE! THERAPIE SYSTEMIQUE : alteration de l'adn AGIT AU NIVEAU DE DIFFERENTES PHASES DU CYCLE CELLULAIRE! EMPECHE LA DIVISION CELLULAIRE! UTILISE EN TRAITEMENT EN PHASE NEO- ADJUVANTE ADJUVANTE! UTILISATION EN POLY-CHIMIOTHERAPIE METASTATIQUE

5 Signaux de prolifération?? Image: Genentech Multidisciplinary Oncology & Therapeutic Innovations INSERM U911 CRO2 Marseille - France

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7 Les 7 étapes du cycle immunitaire antitumoral 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. cancerimmuno.roche.fr 2013;39:1-10.

8 Étape 1 : Libération des antigènes Les néo-antigènes produits par les cellules tumorales sont libérés et captés par les cellules dendritiques. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

9 Étape 2 : Présentation antigénique Les cellules dendritiques présentent les antigènes captés via le complexe majeur d histocompatibilité (CMH) aux lymphocytes T (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

10 Étape 3 : Activation lymphocytaire En réponse aux antigènes tumoraux reconnus comme étrangers, les lymphocytes T cytotoxiques sont activés. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

11 Étape 4 : Migration lymphocytaire Les lymphocytes T cytotoxiques activés migrent vers la périphérie de la tumeur. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

12 Étape 5 : Infiltration lymphocytaire Les lymphocytes T cytotoxiques pénètrent le micro-environnement tumoral. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

13 Étape 6 : Fixation à la cellule tumorale Une découverte majeure, la liaison PD-1/PD-L1 : Une des principales voies d échappement tumoral au système immunitaire Via une interaction récepteurs lymphocytaires antigènes, les lymphocytes T activés reconnaissent et se lient aux cellules tumorales. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

14 Étape 7 : Cytolyse tumorale Les cellules tumorales cibles sont détruites par apoptose. (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

15 Futures stratégies d associations immuno-oncologiques (1) cancerimmuno.roche.fr 1. Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10.

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18 IMMUNOTHERAPIE CLASSE THERAPEUTIQUE! INTERFERON ALPHA UTILISE DANS LE CANCER REIN ET MELANOME! INTERLEUKINE TRAITEMENT EN ASSOCIATION AVEC IFN DANS CANCER REIN

19 QUELS TRAITEMENTS? A CE JOUR...! LE CANCER TEND DE MOINS EN MOINS A DEVENIR UNE PATHOLOGIE AIGUE.! EVOLUTION VERS UNE CHRONICISATION.! METTRE EN PLACE DES THERAPIES MOINS AGRESSIVES POUR PERMETTRE UNE MEILLEURE TOLERANCE -TRT DE MAINTENANCE.

20 QUELS TRAITEMENTS? A CE JOUR...! UTILISATION EN PHASE METASTATIQUE! DEUXIEME LIGNE DE TRAITEMENT! SITES : MELANOME-CANCER POUMON CANCER REIN! ORL EN INDICATION RECENTE! EN ATTENTE : VESSIE

21 MELANOME! LES IMMUNOTHERAPIES DANS CETTE INDICATION ONT MODIFIE LE PRONOSTIC DU MELANOME METASTATIQUE.! NOMBREUSES IMMUNOTHERAPIES EN DEVELOPPEMENT! DES TRAITEMENTS ASSOCIANT PLUSIEURS IMMUNOTHERAPIES

22 CANCER ORL! RESULTAT ETUDE PHASE 3 NIVOLUMAB AC anti-pd1 Comparaison à CHIMIO! NIVOLUMAB augmente façon significative la survie : 5,1 mois vs 7,5 mois! Taux de Survie à 1an 16,6% VS 36%! Taux de Patients non progressifs : 9,9% VS19%

23 CANCER ORL! RESULTAT ETUDE PHASE 3 NIVOLUMAB AC anti-pd1 Comparaison à CHIMIO! NIVOLUMAB augmente façon significative la survie : 5,1 mois vs 7,5 mois! Taux de Survie à 1an 16,6% VS 36%! Taux de Patients non progressifs : 9,9% VS19%! OBTENTION AMM mais pas ENCORE DISPONIBLE

24 CANCER POUMON! NIVOLUMAB : EFFICACITE DANS LE CANCER EPIDERMOIDE REGRESSION TUMEUR 20% DES CAS STABILISATION 20% DES CAS TOTAL DE 40% DE REPONSES! EXPRESSION DE PDL1 SONT PLUS REPONDEURS RESULTATS DIFFERENTS SELON NIVEAU EXPRESSION PDL1

25 CANCER POUMON! TAUX DE SURVIE A 5 ANS 20% SI PDL1 INF A 1%! TAUX DE SURVIE A 5 ANS 43% SI PDL1SUP A 50%! DUREE DE TRAITEMENT 2 ANS DANS L'ETUDE CEPENDANT PAS D'ARRET DANS L'UTILISATION ACTUELLE! NIVOLUMAB QUADRUPLE LA SURVIE DANS LE CANCER DU POUMON

26 CANCER POUMON! PEMBROLIZUMAB NECESSITE EXPRESSION PDL1 SUP A 50% UTILISATION POSSIBLE EN 2 EME LIGNE SUIVI MOYEN DE 11,2 MOIS! SURVIE SANS PROGRESSION 10,7 MOIS! SUPERIORITE PAR RAPPORT A LA CHIMIOTHERAPIE! ETUDES EN COURS POUR 1ERE LIGNE

27 CANCERS UROTHELIAUX! IMMUNOTHERAPIE CANCER DE VESSIE POUR LES TVNIM : BCG STIMULATEUR IMMUNITE ; PAS EFFICACE POUR LES TUMEURS INFILTRANTES! ATEZOLIZUMAB:ETUDE PHASE 2 PROMETTEUSE TAUX DE REPONSE 15% POUR LES PATIENTS N'EXPRIMANT PAS PD1! BONNE TOLERANCE DU TRAITEMENT

28 CANCERS UROTHELIAUX TAUX DE REPONSE 27% POUR LES PATIENTS EXPRIMANT PD1! OBTENTION AMM! CEPENDANT PAS DE POSSIBILITE DE PRESCRIPTION! MALGRE ABSENCE D'AUTRE THERAPIE...

29 CANCER REIN! ETUDE CHEKMATE :EVALUATION IMMUNOTHERAPIE VS SUTENT! 1000 PATIENTS! SUIVI 25,2 MOIS! TAUX DE REPONSE 42% VS 27%! DUREE DE REPONSE NON ATTEINTE POUR IMMUNOTHERAPIE VS 18,2 MOIS! MEDIANE DE SURVIE NON ATTEINTE POUR IMMUNOTHERAPIE VS 26 MOIS SUTENT! MEILLEURS RESULTATS CHEZ SUJETS DE MAUVAIS PRONOSTIC

30 BIO MARQUEURS PREDICTIFS DE LA REPONSE! EXPRESSION PD1 ET PDL1! CERTAINES THERAPIES -PAS DE DOSAGE DE BIO MARQUEURS! MEILLEURS RESULTATS POUR TUMEURS EXPRIMANT PDL1

31 ! TROUBLES ENDOCRINIENS! HYPOPHYSITE EFFETS SECONDAIRES TROUBLES NON SPECIFIQUES : ANEMIE-CEPHALEES- TROUBLES VISUELS RECHERCHE PROBLEME HYPOPHYSAIRE! HYPOCORTICISME-HYPOTHYROIDIE- HYPOGONADISME- DIABETE INSIPIDE HYPOPROLACTINEMIE INSUFFISANCE SURRENALIENNE

32 EFFETS SECONDAIRES! FATIGUE -ASTHENIE-DOULEURS FAIBLESSE MUSCULAIRE! MYOCARDITE! DIARRHEE : pouvant etre severe COLITE HEMORRAGIQUE! HEPATITE! REACTIONS CUTANEES

33 EFFETS SECONDAIRES! FATIGUE -ASTHENIE-DOULEURS FAIBLESSE MUSCULAIRE! MYOCARDITE! DIARRHEE : pouvant etre severe COLITE HEMORRAGIQUE! HEPATITE! REACTIONS CUTANEES

34 IMPACT FINANCIER! COUT D'UN MOIS DE TRAITEMENT 8000 EUROS! ACTUELLEMENT 11 PATIENTS TRAITES SUR LE DEPARTEMENT 04! DEJA TRAITES 29 PATIENTS AU TOTAL! RESULTATS PARTIELS : 7 repondeurs 7 échecs 10 patients en cours

35 CAS CLINIQUE N 1! Mme M... agée de 58 ans Découverte en 12/2014 Lésion cérébrale! Mise en évidence Lésion Poumon+Métas foie + ganglions +surrénale! Chimio pendant 5 mois! Progression en AOUT 2015! Décision de traitement par NIVOLUMAB

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37 CAS CLINIQUE N 2! Mr C... agé de 80 ans Cancer rein opéré en 2000 Récidive ganglionnaire en 2001! Trts par Thérapie ciblée Multiples lignes : SUTENT-INLYTA VOTRIENT -! Trt jusqu'en 2017 puis échappement thérapeutique

38 CAS CLINIQUE N 2! Echappement traitement AMM CANCER REIN OBTENUE! Mise en route traitement par NIVOLUMAB en 04/2017! Progression Ganglionnaire Diffuse! APRES 3 mois de TRAITEMENT

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41 MERCI POUR VOTRE ATTENTION.