LE PROCESSUS de CANCERISATION. Dr Jacqueline DUFFOUR ONCOGENETIQUE

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1 LE PROCESSUS de CANCERISATION Dr Jacqueline DUFFOUR ONCOGENETIQUE

2 Le cancer une maladie de l ADN p q

3 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers

4 Le Processus de Cancérisation Le Processus métastatique L angiogénèse Le processus de migration cellulaire Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses Les molécules cytotoxiques En amont, au niveau et en aval de l ADN Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l immunothérapie

5 La Transformation cellulaire Le cancer est lié à la prolifération anarchique et incontrôlée des cellules résultant d une perturbation de l homéostasie tissulaire L Homéostasie tissulaire est Un Fragile équilibre entre: La prolifération cellulaire La différenciation ou la spécialisation irréversible des cellules L élimination Par sénescence Par apoptose La transformation néoplasique résulte d une perturbation de ce fragile équilibre

6 I- La Transformation cellulaire Cet équilibre est maintenu par signaux (facteurs de croissance, hormones, cellules voisines, matrice extracellulaire ) sous la responsabilité de gènes La rupture de cet équilibre Prolifération cellulaire incontrôlée Insensibilité aux signaux extérieurs Les causes de cette rupture: Anomalies des gènes contrôlant la vie et la prolifération des cellules Le cancer est en tout 1 er lieu une maladie de l ADN et l environnement est associé à ce processus

7 1-2 Caractéristiques d une tissu cancéreux Le passage d un tissu normal à un tissu cancéreux passe par diverses étapes: Tissu Normal Dysplasie Cancer in situ La Transformation Cellulaire C invasif Métastase

8 La Transformation Cellulaire 1-2 Caractéristiques d une cellule cancéreuse Le passage d une cellule normale à une cellule cancéreuse passe par diverses étapes: 1- Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération 2- Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs Transduction du signal et activation du cycle cellulaire 3- Résistance à l apoptose 4- Prolifération illimitée: immortalité Réactivation de la télomérase 5- Capacité à induire l angiogénèse 6- Capacité d invasion tissulaire et de diffusion métastatique

9 1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire

10 1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire

11 1 et 2 - Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et anti-prolifération Transduction du signal cellulaire et activation cycle cellulaire

12 La cellule cancéreuse 3/ Apoptose la cellule devient enflée la membrane cellulaire éclate Perte de contact avec autres cellules condensation à la fois du noyau et du cytoplasme mitochondries et noyau intacts Modifications mitochondries Condensation noyau Corps apoptotiques La nécrose est une mort cellulaire dite «accidentelle» l'apoptose est considérée comme une mort cellulaire «ordonnée»,

13 1-2 La cellule cancéreuse 3/ Résistance à l apoptose Arrêt du cycle cellulaire p53 - p21 bcl-x bcl-2 bax fasr Absence d ancrage Mitochondrie Apoptose caspases cytochrome c dégradation de l ADN Mort des cellules Bcl2 dérégulé (+++) Apoptose population cancéreuse par insuffisance de destruction

14 La cellule cancéreuse 4/ Immortalisation Immortalisation = Maintien de la faculté de proliférer si milieu adéquat Agents extérieurs Evénements mutationnels aléatoires Les télomères Extrémités des chromosomes constituées de séquences répétées dont l intégrité est assurée par la télomérase Activité de la télomérase Perdue après la naissance (sauf cellules hémato) Rôle: assurer la stabilité de l extrémité des rom Perte physio raccourcissements des télomères jusqu à longueur critique Au delà = les cellules ne sont plus capables de se X Sénescence Réactivation de la télomérase Immortalisation cellules (mais de cellules ± en bon état)

15 La cellule cancéreuse 5/ L Angiogénèse Definition Formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants (capillaires et veinules) = néovascularisation Une tumeur solide ne peut pas se développer au-delà d une certaine taille (1 à 2 mm 3 ) en l absence de néovascularisation» Judah Folkman Angiogénèse normale développement embryonnaire, croissance, cicatrisation, menstruations Angiogénèse pathologique hémangiome polyarthrite rhumatoïde rétinopathies vaso-prolifératives développement tumoral

16 La cellule cancéreuse 6/- Capacité d invasion tissulaire et de diffusion métastatique. Interactions cellule-environnement Interactions cellule-environnement perturbées Perte de l inhibition de contact Capacité de croissance des cellules transformées Molécules en cause: Protéines de la matrice extracellulaire = Intégrines: reconnaissent fibronectine, collagène, thrombospondine (en rapport avec les récepteurs membranaires) Protéines exprimées par les cellules voisines Cadhérines: protéines transmembranaires reconnaissent les cellules voisines grâce à des molécules intracellulaires de liaison (β caténines reliées au cytosquelette) Elles contribuent à une meilleure adhérence des cellules entre elles Gènes codant pour ces molécules d adhérence = gènes suppresseurs de tumeurs

17 1-2 Etapes de la cancérisation Le cancer est du à une prolifération clonale (à partir d une seule cellule) Le développement d une tumeur survient par étapes successives une seule altération de l ADN ne suffit pas. C est l accumulation de plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants qui permettent le développement du cancer Le génome des cellules cancéreuses s éloigne de plus en plus de celui des cellules normales Avantage sélectif des cellules tumorales/cellules normales Développement de /s populations cellulaires ayant acquis des modifications génétiques supplémentaires conférant à ce clone un pouvoir sélectif (meilleur pouvoir de prolifération de survie ou invasif) Cet avantage sera transmis aux cellules filles Instabilité génétique et cancer Une cellule normale possède divers systèmes de contrôle de l intégrité de de son génome La cellule cancéreuse est caractérisée par une instabilité génétique ( nombreuses anomalies chromosomiques) liée à une déficience des systèmes de surveillance et de réparation du génome permettant à la cellule d accumuler les altérations de l ADN

18 1-2 Etapes de la cancérisation Conséquences Plus un cancer est dépisté tôt, plus les chances de guérison Au fur et à mesure du développement naturel d un cancer, la chimiothérapie perd progressivement ses chances d efficacité: + une tumeur se développe - la fraction de cellules engagées dans le cycle cellulaire est grande + la diversité phénotypique avec apparition de clones ± différenciés ± chimio-résistants Une chimiothérapie a donc d autant plus de chances d être efficace qu elle est appliquée précocement

19 II-Bases moléculaires de la cancérogénèse

20 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers

21 II-Bases moléculaires de la cancérogénèse Le cancer résulte d une anomalie intrinsèque de la cellule résultant d altérations de son génome (ADN) Ces anomalies de l ADN peuvent être d origine génétique ou épigénétique Ces anomalies génétiques peuvent être dues à l intervention de facteurs exogènes ou endogènes (d exposition) Une lésion au niveau de l ADN va entraîner une mutation ayant une certaine spécificité pour l'agent Ex 1: agents alkylants atteinte fréquente de l'o6 de la guanine aboutissant à une mutation G->T Ex 2: hydrocarbures polycycliques une mutation base purique vers T Ex 3: radicaux oxydants (ou encore rayons UV) une double mutation CC-> TT

22 II-Bases moléculaires de la cancérogénèse La présence des ces anomalies génétiques à l origine du cancer surviennent dans les cellules somatiques (90%) Si ces anomalies génétiques surviennent dans les cellules germinales (10% des cas) Cancer héréditaire Près de 300 gènes mutés sont mis en cause dans le processus de cancérisation

23 II- Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies intrinsèques II-1-1 Les altérations génétiques survenant au cours de la transformation maligne: II Diverses lésions génétiques Mutations Délétions chromosomiques Translocations Amplifications et réarrangements géniques Modifications de l expression ou de la fonction biochimique des gènes touchés II Les différents gènes en cause II-1-2 Les altérations épigénétiques

24 II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II Diverses lésions génétiques Altérations au cours de la réplication (accidentelles ) Altérations en dehors de la réplication (physique, chimique, biologique ) Mutations Par substitution, c est à dire remplacement d un nucléotide par un autre Par délétion, c est à dire suppression d un ou de plusieurs nucléotides Par insertion, c est à dire addition d un ou de plusieurs nucléotides Les délétions et insertions de 1 ou 2 nucléotides, décalant le cadre de lecture (codons) de 3 nucléotides, aboutissant à la suppression d un acide aminé dans la protéine exprimée de grande longueur, pouvant supprimer l expression d un ou de plusieurs exons, voire d un gène entier.

25 Bases moléculaires de la cancérogénèse Conséquences Mutations sans changement du cadre de lecture Silencieuses (codons codant pour le même AA ou de même famille) Faux-sens (AA différent) Non-sens (codon stop) Mutations au niveau des introns Souvent sans conséquences mais parfois empêchent l excision-épissage et la fixation de facteurs de régulation Mutations pouvant modifier l expression d un gène séquence régulatrice de la transcription Initiation de la transcription Mutations avec décalage du cadre de lecture Graves car protéine complètement différente (non fonctionnelle)

26 Bases moléculaires de la cancérogénèse Ces altérations génétiques Activent les gènes qui stimulent la croissance cellulaire et la prolifération (Oncogènes) = tous les points de contrôle de la division cellulaire Inactivent les gènes qui l inhibent (Gènes suppresseurs de tumeurs GST) Inactivent des gènes qui réparent l ADN et maintiennent l intégrité du génome Plusieurs altérations génétiques (sur différents gènes) sont nécessaires pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse Etapes multiples de la cancérogénèse

27 II-Bases moléculaires de la cancérogénèse II-1 Anomalies génétiques intrinsèques II Les différents gènes Oncogènes et proto-oncogènes Gènes suppresseurs de tumeurs Gènes gardiens de l intégrité du génome (de réparation de l ADN)

28 ONCOGENES et Gènes SUPPRESSEURS de Tumeur

29 Gènes et cancer ONCOGENES GENES SUPPRESSEURS mutations dominantes gain de fonction mutations récessives perte de fonction

30 ORIGINE DES ONCOGENES le plus souvent dérivent de gènes cellulaires normaux ou proto-oncogènes ("c-onc") rarement origine virale= formes altérées de gènes d origine cellulaire (proto-oncogènes), capturés et modifiés par les rétro-virus ("v-onc")

31 Oncogènes viraux Virus oncogènes: Virus à ARN: HTLV (lymphomes à cellules T et leucémies) HIV (sarcome de Kaposi) Virus à ADN HPV Papilloma V (cancer du col utérin) EBV Herpes V ( mononucléose, Mal de Hodgkin, paludisme Lymphome de Burkitt) HBV Hépatite V (hépatocarcinome)

32 Proto-oncogènes et oncogènes Rôle: Transduction du signal cellulaire Facteurs de croissance: EGF, FGF, PDGF. Récepteurs de FC EGFR, PDGFR, FGFR. Les transducteurs du signal de prolifération Protéines G RAS, RAF, SRC, RET. Les Facteurs de transcription: Myc, Jun, Fos..

33 Transduction du signal

34 Oncogènes

35 MUTATIONS PONCTUELLES Oncogène Mutation Tumeur Oncoprotéine H-ras domaine vessie GTPase d activité K-ras ATPase pancreas, GTPase - domaine de colon, liaison aux poumon N-ras nucléotides LMC GTPase ret domaine EC Men 2A récepteur tyrosine kinase ret activité kinase Men 2B récepteur tyrosine kinase met activité kinase cancer papillaire du rein (héréditaire) kit activité kinase sarcome gastrique, cdk-4 interaction mélanome avec p16 récepteur tyrosine kinase récepteur tyrosine kinase contrôle du cycle cellulaire MEN Multiple Endocrine Neoplasie + FMTC (cancer médullaire de la thyroide)

36 Oncogènes

37 AMPLIFICATION GENIQUE Grand nombre de copies d un proto-oncogène normal hyper-expression de la protéine Récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase HER-2neu (c-erb2): sein, estomac, ovaires EGFR (c-erb1): glioblastome, cancer colorectal famille myc carcinome bronchique à petites cellules: N-myc, L-myc neuroblastome (+/- glioblastome): N-myc Facteur pronostic

38 Oncogènes

39 Oncogènes

40 TRANSLOCATIONS oncogène tumeur fonction c-myc lymphome de Burkitt facteur de transcription bcr-abl LMC TK trk cancer récepteur TK papillaire thyroïde ret PDGFR LMC bcl-1 cycline D1 PRAD-1 cycline D1 bcl-2 lymphome B adénome p.thyroïde lymphome folliculaire cycle cellulaire

41 Gènes et cycle cellulaire Couples cyclines-cdk (cycline dependent-kinase) ou déclenchent la prolifération Par cascades de phosphorylation Inhibiteurs des couples cycline-cdk ou régulent la prolifération G0 G1sous l effet de Facteurs de croissance par levée de l inhibition exercée par la protéine Rb (non phosphorylée)

42 Gènes suppresseurs de tumeurs APC, CDH1, CDH13, CDKN2A, DAPK1, ESR1, FHIT, GSTP1, HOXA1, IGF2, MGMT, NEUROG1, PDLIM4, PTEN, RARB, RASSF1, RB, RUNX3, SOCS1, TIMP3, TP73, VHL, WIF1.

43 Gènes suppresseurs de tumeurs Vérrouillage du cycle cellulaire Gène RB (13q) Phase G1 Prot RB (N al = H P liée à E2F) _ Phase S Protéine RB H phosphorylée Protéine RB phosphorylée Facteur de transcription E2F libération de E2F Activation cycle cellulaire Rétinoblastome: tumeur embryonnaire de la rétine

44 Gènes suppresseurs de tumeurs gène RB CDKN2A P16 CDK4 P14 contrôle cellulaire via p 53 CDK4 Si muté cycle c/

45 Gènes suppresseurs de tumeurs Gène APC Localisé en 5q21 (15 exons, 8532 pb) Protéine APC, /s-membranaire Maintien de la ségrégation chromosomique normale au cours de la mitose Rôle dans la stabilité des jonctions inter-cellulaires Contrôle indirect du cycle cellulaire (induit la dégradation de la caténine)

46 Base moléculaire de la polypose adénomateuse familiale associée au gène APC Mutation germinale délétère d un allèle du gène APC Inactivation somatique de l allèle fonctionnel restant Perte de la fonction APC Activation constitutive de La voie de signalisation Wnt/ -caténine/apc c-myc p21 Cycline D1 Carcinogenèse colorectale

47 Gène APC/E-Cadhérine et β Caténine La formation du complexe β -caténine-apc-g3 β S entraîne une diminution du pool intracellulaire de β -caténine libre empêchant sa liaison au facteur de transcription Tcf liaison β -caténine à la E-cadhérine favoriserait la migration des cellules épithéliales coliques vers le sommet des villosités. G3 β s : glycogène 3 β synthase ; β cat : β -caténine ; APC : Adenomatous Polyposis coli.

48 Gènes suppresseurs de tumeur et Cycle cellulaire Cancer Hyperactivité des régulateurs + (cyclines et cdk) Amplification du gène de la cycline D1 ou A Altération des gènes codant pour cdki (p16 ou 21) Ex: mutation dans gène codant pour p16 ou MTS1 (CDKN2A) Ex: mutation dans le gène codant pour p 21 transactivée par la protéine p53 permettant le blocage du cycle en G1 Altération de la protéine Rb qui en libérant le facteur E2F accélère le passage de G1 en S

49 Interactions virus-gènes Papillomavirus (HPV) Cancer du col de l utérus Protéine virale E7 inhibe la fixation de la protéine Rb aux facteurs de transcription Protéine E6 inhibe p53 et l apoptose Protéines E1A et E1B de l adénovirus inactivent p53 et/ou RB Le gène de la cycline A est muté (mutation insertionnelle par le virus de l hépatite B) dans les cancers primitifs du foie (allongement de la ½ vie de la cycline A accumulation de cette cycline A)

50 E7 prévient l inhibition de E6 par INK4A ou CDKN2A Interaction virus gènes coopération INK4A bloque Fonction de E6 E6 immortalisation E6 bloque l apoptose Induite par l expression de E7 immortalisation Inactivation INK4A E7 coopération Inhibition de p53 et d apoptose Activation télomérase Activation src kinases Stimulation Phase S Inactivation p21 et p27 Libération E2F Induction d instabilité chromosomique proliferation proliferation Amplification centrioles progression Effet synergique sur l immortalisaton cellulaire progression

51 Gènes contrôlant l intégrité du génome (+/- réparation ADN)

52 Gènes contrôlant l intégrité du génome Ils limitent le taux de mutation de l ADN Ce sont des gènes de réparation de l ADN au cours de la division cellulaire (notamment les erreurs de replication) Cancer du sein et de l ovaire: BRCA1 et 2 Cancers colorectaux: MMR MLH1, MSH2 et MSH6 Ataxie télangiectasie et prédisposition aux leucémies ou lymphomes: gène ATM: détection des cassures de l ADN La Protéine p53 participe indirectement à cette fonction: elle permet de réparer l ADN et en cas d échec provoque l apoptose

53 Gènes contrôlant l intégrité du génome Rôle de P 53 Bloque le cycle cellulaire en phase G1/S en cas de lésions de l ADN (en induisant la transcription du gène CIP/WAF1 inhibiteur du cycle cellulaire) pour permettre les réparations de l ADN Induit l apoptose (transcription du gène pro-apoptotique BAX: Bcl2- associated X protein) si altérations trop importantes pour être réparées

54 Gènes suppresseurs de tumeurs

55 Gènes de réparation DSB MMR

56 Gènes de réparation DSB: cassure double brin

57 SYSTÈME MMR (MisMatch Repair) = Système de réparation des mésappariements

58 SYSTÈME MMR (MisMatch Repair) Réparation déficiente accumulation de nombreuses séquences de microsatellites Microsatellites: séquences faites de répétitions (x20) en tandem de nucléotides ubiquitaires dans le génome (AAA) ou (CACA..) Ces séquences répétitives sont particulièrement fragiles et lors de la réplication de l ADN, elles peuvent être raccourcies ou rallongées En l absence de réparation post-réplicative efficace dans la tumeur, les erreurs persistent et se transmettent lors de la réplication suivante émergence et persistance d allèles de taille différente au niveau des cellules tumorales = instabilité des microsatellites Si ces erreurs de réplication surviennent dans des régions non codantes pas de conséquences graves Détection de l instabilité des MS (MSI) dans les tumeurs au niveau de marqueurs (Bat 25 Bat 26 = zones introniques de l ADN avec 25 ou 26 A ou NR 21, NR 22, NR 24, MONO 27) Si ces erreurs surviennent dans des gènes intervenant dans le contrôle de la prolifération cellulaire et/ ou l apoptose (TGFβ, MSH3 et 6, Bax) altération de leur fonction

59 Instabilité des microsatellites

60 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers

61 Phénomènes épigénétiques Définitions Modifications de l expression des gènes, non liées à des modifications de la séquence de l ADN Des cellules de deux tissus différents ont le même génome mais elles diffèrent par leur épigénome = Ensemble des modifications épigénétiques : méthylation de l ADN et/ou modifications des histones modulation de l expression des gènes (avec parfois extinction de leur expression) Cible = nucléosome (ADN + histone) Méthylations aberrantes de l ADN au niveau des ilots CpG Modifications post-traductionnelles des extrémités des histones

62 Phénomènes épigénétiques En situation normale: 1/ Méthylation des ilots CpG Normalement la plupart des CpG en dehors des ilots sont méthylés/ CpG ilots non méthylés Ilots CpG +++ non méthylés au niveau des promoteurs des gènes 2/ L acétylation des histones chromatine relâchée, accessible aux complexes de transcription (FT, HAT (protéines acétylant les histones, CA co-a transcriptionnels) En situation tumorale: 1/ Méthylation inversée: H méthylation le long du génome H er méthylation au niveau des promoteurs CpG méthylés = reconnus par des protéines MBD qui vont empêcher la transcription (donc l expression de certains gènes) Dans le cas de gènes suppresseurs de tumeur ou de gènes de réparation ADN prolifération++ et cancer

63 Phénomènes épigénétiques FT=F de transcription HAT=Protéines acétylant les Histones Promoteur Chromatine relâchée HDAC= désacétylation Des histones Transcription DNMT= Méthylation de l ADN Inaccessibilité aux complexes de transcription

64 Phénomènes épigénétiques 2/ Modifications des Histones

65 Phénomènes épigénétiques: Gènes concernés par l inactivation au niveau des promoteurs

66 Phénomènes épigénétiques L âge est à l origine d hyperméthylation des promoteurs (cancer colo-rectal) Les facteurs environnementaux pourraient induire des modifications épigénétiques +++ dont certaines pourraient se transmettre aux générations suivantes (une partie de la descendance des hollandaises victimes de la famine de 1944, de taille beaucoup + petite) Alcool? Stress? Etat psychologique?

67 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers

68 EPIDEMIOLOGIE CANCERS Facteurs endogènes *Génétiques (5-10%) *Hormonaux (12%) ENVIRONNEMENT CANCER AGE Pollution Atmosph (0.5%) Professionnel (2%) M Biologiques (15%) Bactéries: Hélicobacter P, Virus: HBV, HPV, EBV Parasites: Schistosomes Comportement Tabac (24%) Alcool (7%) Alimentation (20%?) UV

69 Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l ADN Carcinogènes chimiques HAP (tabac, pétrole..) amines aromatiques (colorants, caoutchouc) agents alkylants Aflatoxine B1 Nitrosamines Chlorure de vinyl Virus HTLV, HIV, Ebstein Barr (EBV) (lymphome de Burkitt) HPV, HBV Radiations ionisantes: Rx et UV Créations d adduits Mutations la plupart des produits chimiques ont besoin pour cela d une activation métabolique Dans ce cas, des intermédiaires électrophiles tels que les époxydes ou les ions carbonium sont les responsables ultimes des lésions induites sur divers sites nucléophiles de l ADN

70 Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l ADN Carcinogènes chimiques Benzopyrène N-Nitrosodiméthylamine Sites primaires des lésions sur l ADN induites Chimiquement Mono-adduits Ponts intra ou inter-brins

71 II-2-1-Agents initiateurs: lésion définitive de l ADN Produit Lésion génotoxique Aflatoxines (B1) (Aspergillus Flavus) Amines aromatiques (2-Acétylaminofluorène) Adduits de grande taille Adduits de grande taille Chlorure de vinyle Mono-adduits Chimiothérapies (mitomycine, Cisplatine, Cyclophosphamide) Mono-adduits, pontages intra et interbrins Nickel Mono-adduits et cassures simple brin

72 Bases de la cancérogénèse: II-2-anomalies extrinsèques II-2-2-Agents promoteurs: Favorisent l expression d une lésion génétique préalablement induite par un agent initiateur TPA (esters de phorbol activité protéines kinases C) (12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate) Accélération de la prolifération. Donc la cellule dispose d un temps plus court pour la réparation de l ADN réparation incomplète Phénols? Hormones: oestrogènes Activation de la transcription par recrutement de coactivateurs Parasites: paludisme + EBV Lymphome de Burkitt? Autres contaminants chimiques (dioxines?)

73 Exemple d agents promoteurs: Hormones et RECEPTEURS NUCLEAIRES

74 Bases de la cancérogénèse: anomalies extrinsèques Agents Promoteurs: Xénobiotiques et récepteurs AhR (récepteur cytosolique au groupement aryl des hydrocarbures) Dioxine AhR interférences avec Protéines régulatrices: Src, NFkB, Rb AhR ARNT (Ah Receptor Nuclear Translocator) Dimérisation et Fixation sur XenobER transcription d divers gènes Enzymes impliqués dans métabolisme des xénobiotiques dont les dioxines (cytochrome p 450) Métabolisation des HAP Produits encore + cancérigènes (stress oxydant) Métabolisation des oestrogènes effet anti-oestrogénique

75 Potentiel de cancérogénicité Classe Description du potentiel cancérigène IARC EPA 1 A Cancérigène humain 2A B Cancérigène humain probable 2B C Cancérigène humain possible 3 D Non classé comme cancérigène 4 E Non Cancérigène Preuve faite pour l humain Evidence limitée de cancérogénicité chez h mais suffisante chez animaux labo Evidence limitée de cancérogénicité chez h et absence d évidence suffisante chez animaux labo Aucune évidence pour que le produit soit cancérigène mais pas de données de non cancérogénicité Aucune évidence de cancérogénicité chez h et chez animaux labo

76 Potentiel de cancérogénicité Etudes de cancérogénicité chez l homme Indications de cancérogénicité suffisantes Relation de cause à effet établie entre l exposition et la survenue de cancers dans le cadre d études méthodologiquement valides (absence de biais) Indications de cancérogénicité limitées Une association positive mise en évidence mais la validité de l étude est mise en doute (biais ne peuvent être exclus avec certitude) Indications de cancérogénicité insuffisantes Validité des études remise en question Pas de données disponibles Indications d une absence de cancérogénicité Pas d association positive entre exposition et cancers mise en évidence sur un grand nombre d études

77 Potentiel de cancérogénicité: CMR C M R

78 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal et cancer broncho-pulmonaire Les prédispositions génétiques aux cancers

79 II-3- Caractères multi-étapes des cancers II-3-1 Étapes de la transduction du signal de prolifération

80 Schéma de synthèse. Cancérogénèse colorectale

81 II-3-2 Cancérogénèse dans le cancer colorectal sporadique Deux schémas de cancérogénèse différents 1/La voie majoritaire: (85% des CCR) liée une instabilité chromosomique Tumeurs aneuploïdes avec perte d hétérozygotie (LOH) Elément initiateur: inactivation du gène APC Puis plus tard mutation de K- RAS Et inactivation de p53 2/L instabilité génétique à l échelle nucléotidique (15% CCR) Liée à une inactivation de certains gènes de réparation de l ADN (MMR) Ces mutations confèrent un phénotype mutateur qui prédispose à la survenue de mutations dans des gènes comportant des répétitions de nucléotides ( caténine, Bax, récepteur du TGF ) et impliqués dans la prolifération cellulaire perturbations du contrôle de la prolifération

82 Cancérogénèse colique par instabilité chromosomique GSK: sérine-thréonine glycogène-kinase Caténine + TCF4 (Facteur de transcription) activateur de Myc

83 Cancérogénèse colique par instabilité chromosomique 2-Voie K RAS Gènes RAS: H RAS, K RAS, N RAS Gènes RAS code pour protéine p 21 transduction du signal prolifération Protéines RAS liées à GTP: activées Protéines RAS liées à GDP: inactivées (grâce aux protéines G et Ras) car la protéine RAS a une homologie de séquence avec la protéine G Si mutation RAS: perte de l activité GTPase des protéines RAS

84 Cancérogénèse colique par instabilité chromosomique 3- Voie TGF TGF + Récepteurs I et II phosphorylation SMAD2 Translocation de ce complexe dans le nx hétérodimère SMAD2/SMAD4 Transcription de gènes inhibant le cycle cellulaire (gène MTS2) En fait TGF induit une accumulation de Rb sous forme non phosphorylée (bloquant facteur de transcription E2F) Si inactivation du gène TGF (ou son récepteur) (tumeurs MSI) ou mutation des gènes SMAD 2 et 4 (tumeurs LOH+) carcinogénèse

85 4- Protéine P 53

86 Cancérogénèse colique par instabilité chromosomique P 53 4

87 Altérations génétiques et épigénétiques des cancers colorectaux MSI.

88 II-3-3 Cancérogénèse broncho-pulmonaire β Caténine Prolifération EGF Myc Ras Rb p14arf Différenciation p53 Apoptose Mutagénèse/lésions ADN

89 II-3-3 Cancérogénèse broncho-pulmonaire

90 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal et cancer broncho-pulmonaire Les prédispositions génétiques aux cancers

91 II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers Ce qui caractérise un cancer héréditaire Représente 5 à 10 % environ des cancers L âge précoce de survenue du cancer La présence de nombreux ATCD familiaux: plusieurs membres de la famille atteints sur plusieurs générations Multiplication des localisations (ensemble ou décalées dans le temps)

92 II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers Si mutation génétique dans cellule somatique (colon, sein, rétine ) Forme sporadique de cancer (90% des cancers) Si mutation dans cellule germinale (spermatozoïde, ovule) Forme héréditaire de cancer (10% des cancers)

93 Transmission II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers 1-Polypose Adénomateuse Familiale: (PAF) Mode autosomique dominant à forte pénétrance à expressivité variable: polypes colo-rectaux duodénaux lésions rétiniennes Responsable de 1% des cancers colo-rectaux Clinique Manifestations coliques Polypes adénomateux multiples: 100 x1000 dans le côlon et le rectum Manifestatations extra-coliques Lésions rétiniennes (taches blanches) visibles au fond d œil (70% des cas) = Hypertrophie de l épithélium pigmentaire rétinien (CHRPE) Adénomes gastriques ou duodénaux Tumeurs desmoïdes et conjonctives Tumeurs de la thyroïde, du cerveau

94 PAF Polypose adénomateuse familiale Mutation du gène APC Gène APC: gène suppresseur de tumeur Formes atténuées Formes classiques Exon 15 Formes profuses T desmoïdes

95 2- Le syndrome de Lynch (HNPCC) Prédisposition au cancer colorectal non polyposique Deux localisations à risque: Côlon et rectum Utérus (endomètre) risque de C Estomac, voies urinaires, intestin, ovaires et voies biliaires Lié à une altération d un des gènes MMR de réparation de l ADN (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2)

96 Altérations génétiques et épigénétiques des cancers colorectaux MSI.

97 II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers

98 II-4 Les prédispositions génétiques aux cancers

99 III/ Le PROCESSUS METASTATIQUE

100 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers Le Processus métastatique L angiogénèse Le processus de migration cellulaire Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses Les molécules cytotoxiques En amont, au niveau et en aval de l ADN Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l immunothérapie

101 III-1/ L Angiogénèse Définition: formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir de vaisseaux existants (capillaires et veinules) Une tumeur solide ne peut pas se développer au-delà d une certaine taille (1 à 2 mm 3 ) en l absence de néovascularisation» Judah Folkman Switch angiogénique: passage de la phase latente à la phase agressive

102 Processus de l angiogénèse L Hypoxie est l élément déclencheur de la translocation HIF α et β (Hypoxia Inducible factor) promoteurs des gènes VEGF et PDGF L angiogénèse est contrôlée par une balance d'inducteurs (VEGF+++, FGF, PDGF, IGF, angiopoiétine 2 ) et d'inhibiteurs (thrombospondine, endostatine, angiostatines, angiopoiétine 1 ) synthèse de facteurs pro-angiogéniques +++ L'activation des cellules endothéliales Migration suivie d'une phase proliférative Différenciation des cellules en une structure de type capillaire réseau vasculaire nécessaire au développement des tissus tumoraux (Cellules endothéliales, péricytes, cellules musculaires lisses) Oncogènes activés: Ras,src p 53 désactivée

103 La cellule cancéreuse L Angiogénèse Néovaisseau Péricyte FGF+++ angiopoiétine-1 Tie-2 thymidine phosphorylase Cellule endothéliale matrice extracellulaire Cellule mésenchymateuse L'angiopoïétine-1 assure ainsi la perméabilité et la maturité des vaisseaux sanguins ( angiogénèse) Cellule musculaire lisse L'angiopoïétine-2 peut induire la perte de contact entre les cellules endothéliales et les cellules voisines déstabiliser ainsi le vaisseau sanguin dégrader la membrane basale des v x ainsi que la matrice extracellulaire environnante.

104 Tumor angiogenesis

105 La cellule cancéreuse L Angiogénèse F a c t e u r s e t r é c e p t e u r s d e c r o i s s a n c e e n d o t h é l i a l e F a c t e u r R é c e p t e u r D i s t r i b u t i o n t i s s u l a i r e F G F - 1 ( a c i d e ) F G F R - 1, 2, 3, 4 c e r v e a u, r e i n, o s, r é t i n e, c o e u r, a u t r e s F G F - 2 ( b a s i q u e, ) F G F R - 1, 2 c e r v e a u, r e i n, r é t i n e, c o e u r, t e s t i c u l e s, m o n o c y t e s, a u t r e s V E G F - A V E G F R - 1, V E G F R - 2 ( f l t ) h y p o p h y s e, m u s c l e, p o u m o n, p r o s t a t e, c o e u r, m o n o c y s, a u t r e s V E G F - B i n c o n n u m u s c l e, p o u m o n, p r o s t a t e, p a n c r é a s, a u t r e s V E G F - C V E G F R - 2 / V E G F R - 3 c o e u r, p l a c e n t a, o v a i r e, i n t e s t i n, a u t r e s H G F ( s c a t t e r f a c t o r ) c - m e t p o u m o n, f o i, p e a u, a u t r e s E G F e c t o d e r m e, r e i n, e s t o m a c T G F - E G F R ( c - e r b B ) m o n o c y t e s, k é r a t i n o c y t e s, a u t r e s A n g i o p o i é t i n e ( a n g - 1 e t a n g - 2 ) T i e 2 e m b r y o g e n è s e Le VEGF a se lie à 2 types de récepteurs: FLK1 (ou KDR ou VEGFR2) la Neuropiline (Nrp1) qui est un co-récepteur pour VEGFR2 (très présent dans les cellules endothéliales) FLT1 (ou VEGFR1)

106 III-2/ Le processus de migration des cellules

107 II-2 Le processus de migration cellulaire II-2-1 Transition Epithélium-Mésenchyme Existe déjà à l état physiologique Embryogénèse (tube neural crête neurale) Cicatrisation Dans la cancérogénèse, cette transition est sous la dépendance de molécules d adhérence intercellulaire expression de la E-cadhérine dans les cellules épithéliales et dans les cellules mésenchymateuses Modifications du cytosquelette Perte des cytokératines (cellules épithéliales) Vimentine dans cellules mésenchymateuses qui deviennent flexibles) Sécrétion de protéases et de la motilité cellulaire Grâce à l intervention de facteurs adjuvants HGF: Hépatocyte Growth Factor Composants de la matrice extra-cellulaire Facteur TWIST(anti-apoptotique) ou SNAIL (de transcription)

108 II-2 Le processus de migration cellulaire Transition Epithélium-Mésenchyme Difficile à mettre en évidence Phénomène observé in vitro (Thiery JP. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression.nat Rev Cancer 2002;2: In vivo (Cancer colorectal à la périphérie de la tumeur) (Jass JR, Barker M, Fraser L, Walsh MD, Whitehall VL, Gabrielli B, et al. APC mutation and tumour budding in colorectal cancer. J Clin Pathol 2003;56:69-73 Une fois transformées les cellules mésenchymateuses tumorales ne sont pas des cellules normales (n expriment plus les kératines et expriment la vimentine) Il semble que des modifications génétiques ne soient pas nécessaires à ce processus L environnement de la tumeur (facteurs sécrétés par la matrice extracellulaire) suffit La tumeur utilise un programme déjà présent (l embryogénèse, cicatrisation)

109 II-2 Le processus de migration cellulaire II-2-2 Rôle +++ du stroma Action sur l angiogénèse et sur l invasion tumorale Sécrétion de tous les facteurs ci-dessus Cellules stromales concernées: Fibroblastes Macrophages Cellules endothéliales L action des cellules stromales est modifiée par les cellules tumorales: Les fibroblastes modifiés sont protumorigènes (mécanisme non encore élucidé: modifications épigénétiques des cellules stromales?) II-2-3 Rôle des cellules souches Dans le processus métastatique, seule la migration d une cellule souche cancéreuse pourra provoquer dans le tissu hôte la croissance d une métastase Ces cellules sont rares, résistantes à l apoptose et aux traitements chimiothérapiques et nécessitent un µ environnement particulier pour leur survie Les autres cellules pourront accéder dans les tissus-hôtes mais seront capables de se X un nombre limité de fois seulement II-2-4 Influence des facteurs épigénétiques = modifications réversibles ( des modifications génétiques qui sont irréversibles)

110 II-2 Le processus de migration cellulaire Les cellules souches cellule différenciée sans potentiel de division cellule tumorale sans potentiel de division nombre limité de divisions nombre limité de divisions nombre illimité de divisions cellule souche normale cellule souche cancéreuse nombre illimité de divisions Mq (CD133, CD44) permettant de sélectionner les cellules souches Cellules normales Cellules cancéreuses

111 II-2 Le processus de migration cellulaire II-2-5 Déterminisme du tropisme pour un tissu métastatique? Avancées grâce à la signature transcriptionnelle des tumeurs (par des puces à ADN) Signature transcriptionnelle : combinaison d expression particulière de milliers de gènes simultanément Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nature Genet 2003;33:49-54 Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005;436: Explication mécanistique Piégeage par les capillaires (Foie) 2-Facteur chimio-attracteur produit par les cellules cibles 3-Molécules particulières véhiculées par les cellules endothéliales et reconnues par les cellules tumorales (ZIP code vasculaire) 4-Environnement favorable crée par le tissu cible (niche prête à accueillir les cellules tumorales). Cellules osseuses libèrent TGFβ ou la PTH-RP qui stimulent les cellules cancer sein et prostate II-2-6 Problème des µ métastases (cellules tumorales isolées) Elles se divisent peu sont inaccessibles aux chimiothérapies Comment expliquer qu un si petit nombre de cellules dormantes puissent donner naissance à des métastases? II-2-7 Rôle des polymorphismes dans la progression tumorale Caractéristiques personnelles de l ADN constitutionnel/adn tumoral chez les malades

112 II-2 Le processus de migration cellulaire Micrométastases Balance Mitose/destruction par système immunitaire Balance Mitose/Apoptose Evasion immunitaire Switch angiogénique Macrométastase

113 Le Processus de Cancérisation La Transformation Cellulaire Caractérisation d une cellule cancéreuse Etapes de la cancérisation Bases moléculaires de la cancérogénèse Anomalies intrinsèques Génétiques Les diverses lésions génétiques Les différents gènes impliqués dans l oncogénèse (oncogènes, gènes suppresseurs de tumeur, de réparation de l ADN..) Epigénétiques Hyperméthylation des promoteurs de certains gènes Modifications des histones Anomalies extrinsèques Facteurs de risque initiateurs Chimiques, physiques, biologiques Facteurs de risque promoteurs Chimiques, hormones, parasites Caractères multi-étapes des cancers Étapes de la transduction du signal de prolifération Exemples: cancer colorectal Les prédispositions génétiques aux cancers Le Processus métastatique L angiogénèse Le processus de migration cellulaire Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses Les molécules cytotoxiques En amont, au niveau et en aval de l ADN L hormonothérapie Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l immunothérapie

114 IV Les bases moléculaires des thérapies anticancéreuses 1-Les molécules cytotoxiques En amont, au niveau et en aval de l ADN 2-L hormonothérapie 3-Les molécules cytostatiques: thérapies ciblées 4-Perspectives thérapeutiques La thérapie génique et l immunothérapie

115 IV 1-Les molécules cytotoxiques 1 /Agissent en amont de l ADN En perturbant le métabolisme de l ADN (anti-métabolites) = Analogues structuraux (5-FU) 2/Ont pour cible l ADN En interagissant directement avec l ADN lui-même (alkylants, intercalants et inhibiteurs enzymatiques) = Sels de platine, anthracyclines, Irinotecan 3/Agissent en aval de l ADN En agissant sur le fuseau et les micro-tubules (Dérivés de l if: taxanes) Concernent des cellules en division cellulaire

116 1 /Action en amont de l ADN Après sa pénétration dans la cellule, le 5- FU se lie aux sucres ribose ou déoxyribose pour former un pseudo nucléotide, phosphorylé sous forme de 5-FUTP ou 5- FdUMP. Le 5-FUTP est incorporé dans le mrna, dont l action est inhibée par la présence du fluor. Ainsi, cette action n est pas dépendante du cycle cellulaire. Le 5-FdUMP (seule voie de la 5-FdUrd) inhibe de façon irréversible la thymidilate synthétase, aboutissant à une déplétion de thymidine monophosphate indispensable pour la synthèse du DNA. Cette seconde action est cycle dépendante (plus importante dans la phase S). L acide folinique augmente la quantité de folates présents dans la cellule et permet des réponses tumorales plus importantes, malgré une toxicité accrue.

117 2/Action directe sur l ADN Réactions chimiques avec l ADN Agents ALKYLANTS (électrophiles) et apparentés Modifications structurales de l ADN Agents INTERCALANTS Coupures au niveau de l ADN Inhibiteurs des Topoisomérases

118 Agents ALKYLANTS (électrophiles) Interaction avec l ADN par des liaisons covalentes Réplication impossible Exemples: Moutardes à N: Cyclophosphamide: Endoxan (aplasie sévère) Ifosfamide: Holoxan Agents apparentés: ponts inter-brins Réplication impossible Sels de platine Cisplatine (estomac, pancréas) Carboplatine (ovaire, poumons, ORL) Oxaliplatine (C digestifs) Aziridines (ATB): mitomycine C Agents INTERCALANTS Molécules caractérisées par plusieurs noyaux aromatiques condensés, de dimension et structure telles qu'elles provoquent stabilisation des coupures double brin et donc: - un empêchement de la progression des ARN et ADN polymérases - une inhibition de la réplication et de la transcription Ce sont des antibiotiques: Anthracyclines Adriamycine (doxorubicine) MDR Toxicité cardiaque +++ Epirubicine: -active mais - toxique

119 Molécules entraînant des coupures au niveau ADN = Inhibiteurs enzymatiques Les ADN topoisomérases permettent l accessibilité à l ADN des enzymes de réplication et de transcription Ce sont des enzymes assurant la spiralisation/déspiralisation de l'adn après avoir créé des coupures transitoires de l'un (I) ou des deux (II) brins, puis leur ligation, permettant une relaxation des forces de torsion générées au moment de la réplication Inhibiteurs topo-isomérase II Inhibiteurs intercalants = Anthracyclines Inhibiteurs NON intercalants: pas d action directe sur l ADN (stabilisation du complexe Topoisomérase II-ADN) Etoposide: VP16 (lymphome, C bronchique) Inhibiteurs topo-isomérase I: La topo-isomérase I permet des coupures simples-brins indispensables à la réplication de l ADN Irinotécan: C colorectaux Topotécan: C Ovaire

120 3/ACTION en AVAL de l ADN (sur le fuseau et les micro-tubules) ALCALOIDES de la PERVENCHE poisons du fuseau: se fixent sur la tubuline et inhibent la polymérisation en µ tubules Vincristine(Oncovin*) (1960) Vinblastine (Velbé*) Vindésine (Eldisine*) Vinorelbine (Navelbine*) TAXANES Stabilisent le fuseau en se fixant sur les microtubules et inhibent leur dépolymérisation (1990) Paclitaxel (Taxol*) (écorce) Docétaxel (Taxotère*) (épines) hypersensibilité ++

121 IV-2 L HORMONOTHERAPIE Tumeurs hormono-dépendantes sein oestrogènes prostate androgènes (tumeurs endocrines digestives) Hormone + récepteur nucléaire activation de la transcription synthèse protéique prolifération 2 stratégies : inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène blocage du récepteur

122 HORMONOTHERAPIE Hypothalamus LH-RH FSH/LH Hypophyse ACTH Ovaires Testicule Oestrogènes Progestérone Testostérone Oestrogènes Surrénales Androstène dione Testostérone SEIN PROSTATE

123 HORMONOTHERAPIE SEIN: SUPPRIMER Sécrétion d oestrogènes Castration chirurgicale: ovariectomie (plus pratiquée) Administration de progestatifs Acétate de médroxyprogestérone : rétrocontrôle - au niveau des cellules gonadotropes hypophysaires, blocage de la sécrétion d oestrogènes Administration d analogues de la LH-RH : bloquent les récepteurs au niveau de l hypophyse entraînerait une inhibition de la sécrétion de FSH/LH production de stéroïdes par les gonades en 2/3 semaines Buséréline (Bigonist), goséréline (Zoladex) uniquement dans le cancer de la prostate (en cours d évaluation dans le cancer du sein) Inhibiteurs compétitifs: Tamoxifène (Sein) MDV3100 (Prostate) En phase pré-ménopausique: anti-oestrogènes: Tamoxifène En phase post-ménopausique: Anti-oestrogènes et anti-aromatases

124 HORMONOTHERAPIE SEIN: Anti oestrogènes Tamoxifène: Effet antagoniste (recrutement de co-répresseurs) =inhibiteur compétitif des oestrogènes au niveau du récepteur à l oestradiol dont l action est plus complète =Au niveau du sein, vagin et SNC Effets agonistes (co-activateurs) = au niveau os, foie, endomètre = Complications thromboemboliques ( Antithrombine III dans le foie) = le risque de cancer de l endomètre Prévient la déminéralisation osseuse ( os) ce traitement supprime ± complètement la production ovarienne d oestrogènes, mais laissent persister une production surrénalienne ou tumorale qui peut être

125 HORMONOTHERAPIE Le TAMOXIFENE Rappel sur les récepteurs nucléaires et les oestrogènes Domaine LBD (en 12 hélices) AA 351: permet le recrutement des co-activateurs

126 HORMONOTHERAPIE SEIN: Inhibition de la biosynthèse des stéroïdes surrénaliens chez la femme ménopausée, principale source d oestrogènes = Antiaromatases Aromatase: transforme les androgènes des tissus périphériques en oestrogènes circulants Antiaromatases 1 ère génération action irréversible sur l aromatase et insuffisance surrénalienne Aminoglutéthimide: Orimétène (non stéroïdienne) Antiaromatases 2 ème génération Formestane (Lentaron); ne nécessite pas d H Cortisone: (stéroïdienne) Antiaromatases de 3 ème génération: Létrozole (Fémara) et anastrozole (Arimedex) sont des anti-aromatases sélectifs agissent sur la réductase du cytochrome P450 (action réversible) A comparison of letrozole and tamoxifène in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: (BIG) avantage au letrozole

127 IV-3 Les THERAPIES CIBLEES

128 Les THERAPIES CIBLEES: les cibles

129 Les Thérapies Ciblées Cetuximab Erbitux Trastuzumab Herceptin Rituximab Mabthera Bevacizumab Avastin Inhibiteur sélectif de EGF-R (Erlotinib) Tarceva Imatinib Glivec Inhibiteurs multikinases Petites molécules inhibant VEGF-R et d autres kinases (ITKs) (Sorafenib Nexavar Sunitinib Sutent ) Lapatinib Tyverb (Anti Her1 et Her2) Rituximab Mabthera Ac anti CD20 des L cytes B (LNH)