Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie. A. Demory 05/02/16

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1 Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie A. Demory 05/02/16 1

2 Absorption éthanol: -diffusion lente dans l estomac % d absorbation dans le Jejunum/duodenum Ingestion de nourriture modification de la cinétique de l absorption: -pic plus tardif -pic moins élevé 2

3 Distribution de l éthanol Rapide aux organes très vascularisés: cerveau, poumons, foie Distribution dans l eau libre sans liaison aux protéines plasmatiques =>volume de distribution = volume eau libre Variation distribution masse grasse/maigre =>variation selon le sexe =>varition selon l âge 3

4 Métabolisme de l éthanol Élimination hépatique de 80% de l éthanol ingéré 2 oxydations successives 1. éthanol transformé en acétaldéhyde par 3 voies enzymatiques : - isoenzyme (CYP2E1) du cytp450 - ADH - voie accessoire de la catalase 2. Oxydation en acétate par ALDH 4

5 Facteurs influençant le métabolisme ADH et ALDH: polymorphisme génétique Variations de l affinité pour éthanol 50% de la population asiatique a une activité ALDH déficiente voire nulle intolérance CYP2E1: Inductible par l éthanol, en partie compensé par diminution de l activité de l ADH, chez consommateurs excessifs ou chroniques 5

6 Maladie(s) alcoolique(s) du foie Différents types d atteinte: 1. Stéatose 2. Stéato-hépatite alcoolique 3. Fibrose hépatique 4. Cirrhose alcoolique 5. Hépatite alcoolique aiguë 6. CHC Progression non chronologique Coexistance de différentes lésions 6

7 La stéatose Se développe chez 90% de consommateurs excessifs (> 60g/j d alcool) Asymptomatique En général réversible si abstinence mais 5-15% progresse vers la fibrose malgré l abstinence Exposition persistante majoration du risque de progression vers stéatohépatite alcoolique, fibrose (20-40%), cirrhose 7

8 La stéato-hépatite alcoolique Inflammation hépatique caractérisée par: 1) Infiltrat inflammatoire à PNN 2) lésions hépatocytaires: - Ballonisation - Corps de Mallory Risque accru de développement de fibrose 8

9 Cirrhose alcoolique Stade ultime de progression de la fibrose Fibrose chez 40-60% des personnes avec ingestion >40-80g/j d alcool pendant une moyenne de 25 ans Cirrhose développée chez 8 à 20% des patients avec une sétatose 9

10 Fibrose F1 Fibrose F4 irrhose/index.phtml 10

11 Pronostic de la cirrhose Suivi sur 15 ans de 100 patients avec cirrhose alcoolique Mortalité au cours de la première année: 18% à 1 mois de l inclusion 28% à 3 mois 36% à 6 mois 49% à 12 mois Mortalité à 5 ans 71% Mortalité à 10 ans 84% Mortalité à 15 ans 90% => Pronostic vital mis en jeu par les complications de la cirrhose: dans la première année 55% mortalité en lien avec les hémorragies et le coma hépatique, 22% malignité (CHC ou autre) Scand J gastroenterol 2004 H.Bell et al 11

12 Complications de la cirrhose étude de cohorte Danoise évaluant l évolution clinique des Cirrhose Alcoolique 466 patients entre A l inclusion: 24% sans complications 55% uniquement ascite 6% uniquement rupture de VO 4% ascite + rupture de VO 11% encéphalopathie Prévalence élevée de complications au diagnostic 12

13 Mortalité après l apparition d une complication Médiane de survie: Sans complication: 48 M Rupture de VO: 48 M Ascite: 37 M Ascite+rupture VO: 13 M Encéphalopathie : 2,4 M (Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

14 Risque de développer d autres complications liées à la cirrhose. Risque de mortalité liée à ces complications.

15 Les complications de la CA sont prédictives du risque de décès à 1 an MAIS non prédicitives du risque de développer une autre complication L histoire naturelle de la CA est non prévisible

16 Cause de décès prédominante: la cirrhose alcoolique (Clinical Course of Alcoholic Liver Cirrhosis: A Danish Population-Based Cohort Study; Jepsen et al. Hepatology May 2010)

17 Cirrhose et CHC Incidence du CHC: -2,6% par an -Incidence cumulative: 13,2% à 5 ans, 23,2% à 10 ans Etude univariée des FDR significatifs: -âge 55ans -plaquettes< Progression rapide possible => Importance du depistage, en particulier dans les groupes à risque Annual Incidence of Hepatocellular Carcinoma Among Patients With Alcoholic Cirrhosis and Identification of Risk Groups, Mancebo et al, Clinical Gastroenterology and hepatology,

18 Co-morbidités de la cirrhose Development and Validation of a Comorbidity Scoring System for Patients With Cirrhosis, Jepsen et al. Gastroenterology 2014 Etude pour établir un score de co-morbidité pour les patients avec une cirrhose. 1 cohorte de CA Danoise suivie entre de 466 patients (+ cohorte en population générale + cohorte cirrhose sur VHC) 18

19 Augmentation de 2,1% (95%: 0,3-4,1) de capacité de discrimination par rapport à un ajustement sur le sexe et âge Performance presque identique entre Circom score et Charlson Index

20 Intérêt du Circom score: sa simplicité

21 Facteurs de risque et de vulnérabilité Lien consommation alcool/cirrhose: Risque de cirrhose est lié de manière exponentielle à la consommation quotidienne d alcool RR =1 pour <20g/j RR =3,6 (H) et RR=4,13 (F) pour 20-40g/j RR = 4,65 (H) et RR=21,6 (F) pour 40-60g/j Péquignot et coll., 1978 Tuyns et coll.,

22 RR=1 pour 1-6 verres/sem ; Pour CA: RR<1 significatif entre 7-13 verres/sem pour F ; RR<1 significatif entre verres/sem pour H Prediction of Risk of Liver Disease by Alcohol Intake, Sex, and Age: A Prospective Population Study; Hepatology May 1996, Becker et al.

23 Les patients obèses développent plus de cirrhose 60% vs 35% p<0.01 Résultats comparables pour la stéatose et l HAA p<0.05 Excess Weight Risk Factor for Alcoholic Liver Disease Hepatology 1997 Naveau et al. 23

24 Alcool et hépatites virales Probabilité de développer une cirrhose chez patients OH était plus importante si associée à HIV-HCV co-infection: 19 vs 28 ans HCV: 29 vs 43 ans HBV: 46 vs 75 ans Hémochromatose: 61 vs 75 ans A comparison of fibrosis progression in chronic liver diseases, Poynard et al. Hepatol

25 L hépatite alcoolique aiguë Survient chez environ 20% des personnes alcooliques sur une cirrhose sous jacente chez plus de 50% de ces patients Régression significative des lésions uniquement chez les abstinents mais cirrhose observée chez 30% des abstinents La consommation d alcool a une influence majeure sur la progression de l HAA MAIS une aggravation secondaire est possible chez les malades devenus abstinents Diagnostic histologique d HAA est associé avec un risque de décès de 40% à 5 ans Degré de fibrose corrélé à la survie Score pronostique histologique En l absence de traitement: 50% de mortalité si Maddrey 32 25

26 L hépatite alcoolique aiguë 26

27 Survie cumulée Hépatite alcoolique Aiguë sévère Forme létale de la MAF Survie J28 des patients HAA Données individuelles de 3 RCTs Mortalité spontanée J28 HAA Données groupes placebo Méta analyses 100% 75% Méta-analyses Groupes placebo (DF 32) Mortalité J28 50% 25% Groupe placebo (n=102) Jours 65,1±4,8% Daures et al, GCB % Christiensen et al, Gut % Mathurin et al, J Hepatol ,9% Rambaldi et al, APT % Mathurin et al, Hepatology ,9% Mathurin et al, J Hepatol 2002

28 Conclusion MAF: stéatose, HAA et cirrhose alcoolique Réversibilité non systématique à l arrêt de l alcool Mortalité importante de la cirrhose alcoolique même si non compliquée Nécessité de dépister le CHC Facteurs de vulnérabilité et facteurs de risques ont une part importante pour le développement de la cirrhose 28