Centre de coordination

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1 Réunion du 25 juin 2014 Centre de coordination N. RINCHEVAL Laboratoire de Biostatistique - IURC Montpellier, 641 Av. D.G. Giraud Montpellier

2 Ordre du jour Bilan du centre de coordination (B Combe, N Rincheval) Quelques chiffres Sorties de protocole et diagnostics autres (bilan et modèles de survie) Bilan visite de monitoring janv Gel de base 8 ans Visite téléphonique sept. 2014, saisie et gel des données 9 ans Suivi à 11 ans (base de données, séquences thérapeutiques ) Validations et rémunérations Bilan radio (A Saraux, B Fautrel) Lecture M60 Point radio M84 et M120 Bilan du CRB (J Benessiano) Divers (Newsletters ) Blog ESPOIR Bilan financier

3 En quelques chiffres au 06/05/2014 Nombre de screenés : 971 Nombre d inclusions : 814 Nombre de dossiers saisis par visite: Dossiers saisis ,5 1 1, Années de suivi 286 patients non suivis, soit 35.1% 99 diagnostics autres à 2 ans et plus soit 12.2%

4 Nombre patients qui ont pris au moins une fois une biothérapie sur 7 ans Biothérapie avec ou sans traitement de fond classique Sans aucun traitement de fond 186 patients soit 22,88 % 137 patients soit 16,85 % 490 patients soit 60,27 % Avec traitement de fond classique

5 Nombre de patients par type de traitement de fond sur 7 ans q Traitements classiques Methotrexate : 551 (67.8%) Hydroxychloroquine : 172(21.2%) Sulfasalazine : 148 (18.2%) Leflunomide : 140(17.2%) Sels or : 33 (4%) Azathioprine : 5 (0.6%) Tiopronine : 4 (0.5%) Cyclophosphamide : 3 (0.4%) Penicillamine : 2 (0.2%) Mycophénolate : 1 (0.1%) q Biothérapies AntiTNF Etanercept : 104 (12.8%) Adalimumab : 98 (12.1%) Infliximab : 19 (2.3%) Certolizumab : 2 (0.2%) Autres Rituximab : 29 (3.6%) Abatacept : 10 (1.2%) Anakinra : 2 (0.2%) Tocilizumab : 9 (1.1%) Sels or 3,12% Azathioprine 0,47% Cyclophosphamide 0,28% Leflunomide 13,22% Mycophenolate 0,09% Tiopronine 0,38% Penicillamine 0,19% rituximab 10,91% abatacept 4,55% anakinra 0,45% tocilizumab 3,64% certolizumab 0,91% Sulfasalazine 13,98% MTX 52,03% infliximab 6,82% adalimumab 35,91% Hydroxychloroquin e 16,24% etanercept 36,82%

6 Répartition des traitements de fond pour les patients ACR-EULAR + à M0 venus à 7 ans Biothérapie avec ou sans traitement de fond classique Sans aucun traitement de fond 22 patients soit 4,89 % 148 patients soit 32,89 % 280 patients soit 62,22 % Avec traitement de fond classique

7 Répartition des traitements de fond pour les patients ACR-EULAR + à M0 venus à 7 ans Sels or 3,45% q Traitements classiques Methotrexate : 365 (81.1 %) Hydroxychloroquine : 102(22.7 %) Leflunomide : 101(22.5 %) Sulfasalazine : 93 (20.7 %) Sels or : 24 (5.3 %) Azathioprine : 5 (1.1 %) Tiopronine : 3 (0.7 %) Penicillamine : 2 (0.4 %) Cyclophosphamide : 0 Mycophénolate : 0 Azathioprine 0,72% Sulfasalazine 13,38% Penicillamine 0,29% Leflunomide 14,53% Tiopronine 0,43% MTX 52,52% infliximab 6,82% q Biothérapies rituximab 10,91% AntiTNF Etanercept : 81 (18 %) Adalimumab : 79 (17.6 %) Infliximab : 15 (3.3 %) Autres Rituximab : 24 (5.3%) Abatacept : 10 (2.2%) Tocilizumab : 8 (1.8 %) Certolizumab : 2 (0.44 %) Anakinra : 1 (0.2 %) abatacept 4,55% anakinra 0,45% tocilizumab 3,64% adalimumab 35,91% certolizumab 0,91% Hydroxychloroquine 14,68% etanercept 36,82%

8 HLA-DRB1*SE ØAllèles à haut risque : *0401, *1303 ØAllèles à risque intermédiaire : *0101, *0102, *0404 *0405, *0408, *1001, *1402, *1406 HLA-SE Fréquence % Aucun allèle Au moins un allèle TOTAL

9 Point sur les diagnostics autres et les sorties de protocole

10 Point sur les perdus de vue et décès Centres Nombre de patients (changements de centre pris en compte) Nombre total de non suivis janvier 2014 Nombre total de non suivis et % (*) Autres diag. Décès Retrait de consentement Perdus de vue Refus, déménagement Amiens (61.1%) 22 (61.1%) 7 2 (+1) 2 11 Bordeaux (58.3%) 22 (61.1%) Brest (47.2%) 25 (47.2%) Lille (28.3%) 15 (28.3%) Montpellier (12.9%) 16 (18.8%) St Antoine (55.3%) 22 (57.9%) Avicenne 6 3 (50%) 3 (50%) Pitié 45 7 (15.6%) 7 (15.6%) Cochin (36.7%) 30 (38%) Bicêtre (45.5%) 20 (45.5%) Bichat (29.7%) 10 (27%) Lariboisière 3 2 (66.7%) 1 (33.3%) Rouen (24.4%) 20 (24.4%) Strasbourg (31.5%) 25 (34.2%) Toulouse (44.2%) 34 (44.2%) Tours (22.4%) 14 (20.9%) TOTAL (34.3%) 286 (35.1%) 99 (12.2%) 28 (+1) (3.4%) 1 37 (4.5%) 121 (14.9%) (*) % calculé par rapport au nombre d inclusions auquel on a enlevé les changements de centre (+1) patient autre diagnostic puis décédé, comptabilisé uniquement dans les autres diagnostics

11 Autres diagnostics Diagnostics TOTAL Spondylarthropathie 11 Rhumatisme psoriasique 22 Entérocolopathie 1 Arthrite virale (parvovirus), HCV, Lyme 5 Sclerodermie 1 Wegener 1 Lupus 8 Gougerot Sjogren 9 Arthrose 16 Connectivite de Sharp 1 Fibromyalgie 8 Syndrome des antiphospholipides 1 Rhum. Paranéoplasique (Lymphome malin non Hodgkinien), sarcome Chondrocalcinose 1 Pseudo polyarthrite rhizomélique 2 Tendinopathie 1 Algodystrophie 2 Polyalgie 1 RS3PE 1 Sarcoïdose 1 Syndrome de Goodpasture 1 Pathologie mécanique 1 Goutte 1 TOTAL 99 3

12 Motifs de décès Motifs Nombre Septicémie 1 Salmonellose 1 Castleman 1 Carcinome bronchique avec métastases retro-orbitaires 1 Cancer médiastin, embolie pulmomaire 1 Cancer gorge 1 Cancer ovaire 1 Cancer sein 2 Myélome 1 Adénocarcinome pancréatique 1 Cancer rein métastasé 1 Métastases hépatiques 1 Lymphome de Burkitt 1 Tumeur cérébrale 1 Hémorragies sous arachnoïdiennes et dégénérescence du SN liée à l alcool 1 Hémorragies digestives 1 Fibrose pulmonaire sévère avec HTAP 1 Pneumonie interstitielle 1 Arrêt respiratoire hypoxique 1 Problèmes cardiaques 1 Infarctus massif 1 AVC 1 Rupture anévrisme abdominal 1 Suite à amputation pied diabétique 1 Accident de la route 2 Inconnu 2 TOTAL 29

13 Procédure de mise à jour sur les patients «non suivis» Utiliser le point précédent pour la mise à jour (fiche envoyée début septembre 2014 pour la prochaine réunion) Refaire le point sur tous les patients Ne pas mettre le même n patient dans deux catégories différentes Envoyer votre fiche par FAX au centre de coordination avant la date fixée. Bilan effectué 2 fois/an

14 Courbe de Kaplan Meier probabilité de suivi 1 0,95 0,9 0,85 0,8 0,75 0,7 0,65 0,6 0,55 0, années Le suivi médian est de 9.05 (0-10.7) Années de suivi Probabilité de suivi IC 2 ANS 0.91 [ ] 5 ANS 0.84 [ ] 7 ANS 0.78 [ ] 10 ANS 0.73 [ ] 24/06/10

15 Modèle de COX Variables principales M0 : q Centre q Sexe q Anti-CCP q DAS Introduction de ces variables dans le modèle de COX sous 2 conditions : q significativité à 15% avec le test du Log-Rank q à hasard proportionnel : Modèle de COX

16 Test du Log-Rank CENTRES CENTRES 2 ANS 5 ANS 7 ANS 10 ANS AMIENS 0.87 [ ] 0.59 [ ] 0.55 [ ] 0.51 [ ] Test du Log-Rank BORDEAUX 0.71 [ ] 0.61 [ ] 0.57 [ ] 0.46 [ ] BREST 0.95 [ ] 0.88 [ ] 0.84 [ ] 0.62 [ ] LILLE [ ] 0.90 [ ] 0.75 [ ] MONTPELLIER 0.95 [ ] 0.89 [ ] 0.86 [ ] 0.81 [ ] ST ANTOINE AVICENNE 0.80 [ ] 0.60 [ ] 0.60 [ ] 0.60 [ ] PITIE 0.98 [ ] 0.95 [ ] 0.91 [ ] 0.87 [ ] COCHIN 0.93 [ ] 0.87 [ ] 0.76 [ ] 0.67 [ ] p < BICETRE 0.72 [ ] 0.64 [ ] 0.64 [ ] 0.64 [ ] BICHAT LARIBOISIERE 0.86 [ ] 0.81 [ ] 0.78 [ ] 0.78 [ ] ROUEN 0.96 [ ] 0.89 [ ] 0.86 [ ] 0.82 [ ] STRASBOURG 0.89 [ ] 0.83 [ ] 0.78 [ ] 0.76 [ ] TOULOUSE 0.90 [ ] 0.87 [ ] 0.85 [ ] 0.72 [ ] TOURS 0.98 [ ] 0.94 [ ] 0.87 [ ] 0.87 [ ]

17 Test du Log-Rank REGROUPEMENT DE CENTRES CENTRES 2 ANS 5 ANS 7 ANS 10 ANS Test du Log-Rank AMIENS BORDEAUX 0.80 [ ] 0.60 [ ] 0.56 [ ] 0.49 [ ] BREST STANTOINE COCHIN BICETRE 0.87 [ ] 0.78 [ ] 0.72 [ ] 0.63 [ ] LILLE BICHAT STRASBOURG TOULOUSE 0.91 [ ] 0.86 [ ] 0.79 [ ] 0.75 [ ] p < MONTPELLIER PITIE ROUEN TOURS 0.96 [ ] 0.91 [ ] 0.87 [ ] 0.84 [ ]

18 Test du Log-Rank SEXE SEXE 2 ANS 5 ANS 7 ANS 10 ANS FEMME 0.91 [ ] 0.83 [ ] 0.79 [ ] 0.74 [ ] HOMME 0.92 [ ] 0.83 [ ] 0.76 [ ] 0.70 [ ] Test du Log-Rank p = DAS 28 DAS28 2 ANS 5 ANS 7 ANS 10 ANS Test du Log-Rank DAS [ ] 0.84[ ] 0.80[ ] 0.78[ ] 3.2 < DAS [ ] 0.81[ ] 0.76[ ] 0.71 [ ] p = DAS > [ ] 0.86[ ] 0.80[ ] 0.74[ ] ANTI-CCP ANTI-CCP 2 ANS 5 ANS 7 ANS 10 ANS NEGATIF 0.89 [ ] 0.80 [ ] 0.73 [ ] 0.66 [ ] POSITIF 0.94 [ ] 0.88 [ ] 0.86 [ ] 0.82 [ ] Test du Log-Rank p <0.0001

19 Modèle de COX Variables significatives à 15% avec test Log-Rank et à hasard proportionnel : Ø Anti-CCP, Ø regroupement de centres Modèle de COX Variables Hazard ratio [IC] p-value Anti-CCP (0 versus 1) 2.16 [ ] < Groupe centre (1 versus 4) 4.63 [ ] < Groupe centre (2 versus 4) 2.75 [ ] < Groupe centre (3 versus 4) 1.88 [ ]

20 Monitoring et gel des visites de 8-9 ans

21 Corrections et gel de la visite 8 ANS MONITORING GEL Ø Les corrections ont été réalisées avec les centres du 12 février au 10 mars 2014 Ø Pas de difficulté particulière Ø Corrections des données cliniques et biologiques par C. Daien Ø Gel de la visite des 8 ans réalisé dans le courant du mois de juillet Ø Données disponibles début septembre Remarque : les séquences thérapeutiques seront disponibles dès que les centres auront fini la saisie.

22 Contrôle de la saisie à 9 ANS Centres Nombre d inclusions Nombre de visites saisies Nombre de visites en attente Nombre de visites à justifier ou à saisir Visites non faites Amiens Bordeaux Brest Lille Montpellier St Antoine Avicenne Pitié Cochin Bicêtre Bichat Lariboisière Rouen Strasbourg Toulouse Tours TOTAL Nombre estimés de patients dont les données seront statistiquement exploitables : = 528

23 Gel de la base de données M108 = 9 ans Calendrier prévu v Envoi de toutes les QUERIES durant l été vmonitoring TELEPHONIQUE : aide sur les corrections restantes v Toutes les corrections sont demandées pour FIN NOVEMBRE avec retour des fichiers complétés contact parrain en novembre/décembre 2014 le cas échéant v Gel de base des visites 9 ans données disponibles fin février 2015

24 Travail des centres avant monitoring Visites 9ANS saisies avant le 15 juillet. Corrections des données manquantes et incohérences à partir des listings envoyés fin juillet Liste des problèmes rencontrés lors des corrections à effectuer sur la base

25 Monitoring par téléphone Maintenance de la base de données : Compresser la base Déplacer ou supprimer les visites saisies par erreur Corrections des données : Vérification des justifications des visites non faites Uniformisation DCI et posologies des traitements Corrections des incohérences restantes (cohérence du suivi..) + vérification de la qualité des données cliniques et biologiques avec le Dr C. Daien Recherche des données manquantes (EVA, critères ACR, diagnostic médecin ) Biologie : Sérums 10 ans manquants Radios : Radios manquantes. Possibilité de dupliquer? Suivi des patients : Calendrier de suivi des patients Prendre RV pour septembre-octobre avec le centre de coordination

26 Suivi 11 ans et plus

27 Masque de saisie Mise à disposition : le 18 avril 2014 Quelques rappels : q Concerne uniquement les visites de 11 à 20 ans q Consignes de remplissage fournies au centre q Envoi hebdomadaire pour sauvegarde q Gestion simultanée des 2 masques pendant 2 ans N.B. : le résumé des séquences thérapeutiques sera réalisé par le centre de coordination pour la visite à 11 ans. Le centre doit récupérer les raisons d arrêt de traitements.

28 Examens à réaliser à 11 et 12 ans (rappel) QUOI QUAND DETAIL OU SANG à jeun 11 et 12 ans Biologie standard NFS : leucocytes, lymphocytes, neutrophiles, éosinophiles, hémoglobine, hémoglobine glyquée, VGM Plaquettes, VS, CRP, ASAT, ALAT, Créatinine, Glycémie à jeun, Triglycérides, Cholestérol total, HDL Cholestérol, LDL cholestérol, Ferritinémie, Dosage vitamine D, Facteur rhumatoïde, Anti-CCP Réalisé par le laboratoire de votre CHU ou labo de ville SERUMS 11 et 12 ans AUCUN PRELEVEMENT RADIOS 12 ans seulement - Mains + poignets de face - Pieds de face (pas de pieds ¾) - Rachis cervical (face, face bouche ouverte, profil flexion et profil extension) Etiquetées avec initiales et n visite Envoi en recommandé à BREST dans la semaine

29 Rémunérations et validations des visites 2014 Ø Réalisées avec les bases de données du 06/05/2014, Ø Les comptes rendus et les factures avant fin juin, ØLa prochaine rémunération et validation aura lieu dans un an. Selon la procédure établie en juin 2006, avec nouvelle rémunération de juillet 2012 (soit 160 )

30 Bilan radiographique

31 Point sur les radios archivées à Brest Visites Radios Archivées à Brest INCLUSION MOIS AN MOIS ANS ANS ANS 537 7ANS ANS 243 Visites pour lesquelles les radios 10 ANS sont irrécupérables : ü14 visites faites mais radios non faites ü260 visites non faites =274 Visites pour lesquelles les radios 10 ANS sont récupérables : ü41 visites faites dont les radios seraient à envoyer ü106 visites non saisies et sans radio ü149 visites à faire dans l année à venir =296

32 Liste des radios à 10 ANS en attente de réception Centres N patient Total Bordeaux 02/014, 02/018, 13/025 3 Brest 03/029, 03/031, 03/033 3 Lille 04/035 1 Montpellier 05/025, 05/043, 05/044, 05/046, 05/048, 05/049, 05/052, 05/053, 05/059 9 St Antoine 06/030 1 Pitié 07/002, 07/003, 07/004, 07/006, 07/007, 07/008, 07/009, 07/010, 07/014, 07/015, 07/017, 07/020, 07/022, 07/023, 07/024, 07/ Cochin 08/025, 08/027, 08/031, 08/041 4 Strasbourg 12/022, 12/030, 12/035, 12/039 4 Penser à réaliser les radios à 10 ans et à les envoyer régulièrement.

33 Point sur la numérisation Centres Visites numérisées Amiens Bordeaux Brest Lille Montpellier St Antoine/Avicenne Pitié Cochin Bicêtre Inclusion > 7 ans terminée 10 ans au fur et à mesure des envois Bichat/Lariboisière Rouen Strasbourg Toulouse Tours

34 Envois des clichés v Envoyer de préférence les radios en recommandé et régulièrement Evite l égarement des radios et permet de donner une preuve d envoi v Joindre la feuille de route (même type que celle pour la bio) Evite les erreurs de saisie du n patient, des initiales et de la visite v Essayer de séparer les clichés de chaque patient Limite les erreurs et permet un gain de temps pour le classement RAPPEL : radios réalisées à 10 ans (pas de radios à envoyer à 9 et 11 ans)

35 CRB de Bichat

36 Prélèvements stockés au CRB (rappel) ØADN : Il reste en moyenne 493µg (793 patients) ---> 9 patients n ont plus d ADN ØSérums M0 : Il reste en moyenne 20 aliquotes

37 Prélèvements à 10 ans (M120) Faire 10 aliquotes de sérums, Conservés sur place à -80 C Envoyés ultérieurement au CRB Bichat sous carboglace La feuille de route doit être remplie et envoyée de façon systématique. Centre n : Date de prélèvement N patient Initiales Nature Nbre d aliquotes 1) / / / 200 / / / / / / / /00 / / / /. / / / Sérum / / / heure de prélèvement : heure de congélation :

38 Prélèvements à 10 ans (M120) 813 patients inclus 246 (30,2%) prélèvements déjà reçus au CRB 286 (35.2%) visites non réalisées (autre diagnostic, décès, refus, perdu de vue, visites sautées ) 32 (4%) patients non prélevés au moment de la visite 249 (30.6%) sérums attendus

39 Cession Sérum ESPOIR Utilisateur Date de demande Nature Nombre Date d envoi Nom du projet Martin Sept-2005 M /09/2005 Saraux Aout-2006 M /09/ Gottenberg Sept-2006 M /09/ Gottenberg Mars-2008 M /03/ Nicaise Avril-2008 M /04/ Chiocchia Déc-2008 M /02/ Dougados Juin-2009 M0, M6, M12, M18 M24,M /09/ Vittecoq Nov-2009 M /12/ Sellam Févr M /02/ Nogueira Janv-2011 M6, M /02/ Miceli Mai-2011 M /05/ Mariette Déc-2011 M /12/ Audo Févr-2012 M /02/ Dieudé Déc-2012 M /12/ Gamon Mars-2014 M /04/

40 Cession ADN ESPOIR Utilisateur Date de demande Nature Nombre Date d envoi N du projet Miceli Oct-2006 ADN (500ng) /10/ Constantin Févr-2007 ADN (1µg) /04/ & Dieudé Janv-2008 ADN (250ng) /01/ Dieudé/ Constantin Eliaou Juil-2009 ADN (30µg) /08/ & Juil-2009 ADN (500ng) /09/09 HLAG-DRB1 Miceli Fev 2014 ADN /09/

41 Cessions en attente au CRB Projet de R. Audo (convention signée ) et projet L. Semerano (convention non signée) : Pour R. Audo : 694 M0+M12 envoyé 15/02/ envoi prévu des sérums M0 restants à L. Semerano Pour L. Semerano : 119 M0 en attente - demande sérums test stockés pendant 5 ans et 10 ans. Projet pour C. HUA (convention signée fev 2014) Aliquots de sérum, En attente de liste patients.

42 Courriers ESPOIR

43 Lettre n 10 aux patients Lettre n 10 : Transmise aux centres le 12 février 2014, Ecrite par C. Le Bourlout et N. Menage

44 Lettre n 11 aux patients Lettre n 11 : Transmise aux centres le, Ecrite par C. Roubille Qui écrit la lettre n 12? En cours de finalisation

45 Newsletter n 27 Ecrite par P. Dieudé Envoi le 16 juin 2014 Qui écrit la newsletter n 28?

46 Maintenance du site internet ESPOIR ( Site mis à jour : --- > ensemble des publications sont en ligne.

47 Réunion scientifique du 25 juin 2014 Laboratoire de Biostatistique - IURC Montpellier, 641 Av. D.G. Giraud Montpellier

48 Données qui ont enrichi la base(1/2) q Sérums FR IgM, FR IgA, Anti-CCP, CRP anti-mcv et AhFiba Lambda, Kappa, BAFF Cytokines (IL-1Ra, IL-6, IL-10, MCP-1, IL-4, IL-17, INFg, TNFa, IL-1b, IL-2 ) VHC Ag-Hbs Adiponectine, Insuline, Leptine, Visfatin (calcul HOMA) Anti-CCP, CCPlus, FR IgA ACPA anti-α36-50 et anti-β60-74 FADD

49 Données qui ont enrichi la base (2/2) q Génétique RECUPERATION LE JOUR DE LA REUNION DE L ENSEMBLE DE LA BASE mmp1 et mmp3, diplotype Gènes (PTNPN22, TNFR2, PDCD1, CTLA4, PADIA4, MCH2TA, RANKL ) HLA q Imagerie IRM M0 Radio (M0/ M0-M6-M12/M0-M24-M36) Echo (M0,M12, M24)