Pathologies. auto-inflammatoires systémiques

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1 Pathologies auto-inflammatoires systémiques

2 Définition Classification physiopathologie NLR Inflammasome Pathologies IL-1b dépendantes Intrinsèques: CAPS (clinique-génétiquetraitement) extrinsèques

3 1. Définition Classification physiopathologie NLR Inflammasome Pathologies IL-1b dépendantes Intrinsèques: CAPS (clinique-génétiquetraitement) extrinsèques

4 Pathologies autoinflammatoires: Pathologies inflammatoires systémiques absence de réaction immune T spécifique et B spécifique cellules de immunité innée Pathologies autoimmunes: Composante inflammatoire importante Immunité adaptative: réponse T et/ou B spécifique

5 Autoimmunité (I. adaptative) Autoinflammation (I. Innée) Maladies autoinflammatoires polygéniques Maladies autoimmunes monogéniques FMF TRAPS HIDS Cryopyrinopathies Syndrome de Blau PAPA syndrome Gout, crystalopathies Maladie de crohn Maladie de Behçet PFAPA Maladie de Still Arthrite rhumatoide Diabète type I Dermatomyosite Sclérodermie Lupus ( ) ALPS IPEX APECED Maladies autoinflammatoires monogéniques Maladies autoimmunes polygéniques

6 1. Définition 2. Classification (génétique/clinique/physiopathologie) NLR Inflammasome Pathologies IL-1b dépendantes Intrinsèques: CAPS (clinique-génétiquetraitement) extrinsèques

7 2/ classifications 2.1 En fonction de la génétique: Pathologies autoinflammatoires monogéniques versus maladies complexes polygéniques 2.2 En fonction de la clinique: Fièvres récurrentes (FMF, TRAPS, cryopyrinopathies, PFAPA, ) versus pathologies granulomateuses (BLAU) ou pyogéniques (PAPA) 2.3 En fonction de la Physiopathologie:

8 2.1 En fonction de la génétique Transmission autosomique récessive: FMF (pyrine/marenostrine) Population méditerranéenne Épisode de fièvre et DOULEUR ADBO Bref: 48h-72h Hyper IgD syndrome (mévalonate kinase) 5 à 7 j début précoce Aphtes, adp, rash DIRA (Deficiency of interleukin 1 receptor antagonist)

9 Transmission autosomique dominante: TRAPS FCAS/MWS/CINCA (CIAS1-cryopyrine) Fièvre périodique associé à mutation de NALP12 Syndrome de Blau (NOD2) PAPA syndrome (Pyogenic arthritis pyoderma gangrenosum acne) (CD2BP1, CD2 binding prot 1)

10 Formes polygéniques Maladie de Still PFAPA Maladie de Bechet

11 2.2 En fonction de la clinique Fièvres récurrentes avec inflammation localisée aux niveaux de différents organes (peau, articulations, séreuses..) Formes granulomateuses

12 2.3 En fonction de la physiopathologie 1) Pathologies par excès d activation de l IL1-β ou inflammasomes dépendantes 2) Pathologies par excès d activation de NF-kB 3) Pathologies par anomalie du folding proteique perspectives thérapeutiques nouvelles

13 La famille des NLR Immunité innée: détection RAPIDE mais PEU SPECIFIQUE d une grande variété de pathogènes Toll-like recepteurs NOD-like recepteurs: (TLR1 à 9) NLR PAMPs LRR Mbrane plasmique TIR LRR NF-kB Facteurs de transcription Cytokines pro-inflammatoires Interferon de type I

14 NALPs NOD IPAF NALP1 NALP2 to 14 NOD1 NOD2 CIITA IPAF NAIP Pyrin NACHT NAD FIIND CARD BIR AD CARD Or Pyrin Domaine d oligomérisation LRR LRR NB-ARC WD-40 TIR

15 NLR et pathologies humaines NALP1: SNPs associés a vitilgo généralisé et autoimmunité NALP3 cryopyrin FCAS Muckle-Wells syndrome CINCA/NOMID syndrome NALP12/NLRP12 : fièvre récurrente héréditaire AD NALP7/NLRP7: mole hydatiforme (AR) NOD2: Susceptibility to crohn s disease Blau syndrome

16 Inflammasome DAMPs: ATP libre, UV Acide urique, crystaux de silice et d asbeste, aluminium NALP3 inflammasome Cell membrane NALP1 NIAP INACTVE NALP3 ROS? CARDINAL PAMPs: ARN bacterien,mdp IL1β And IL18 PYD NACHT NAD NALP3 Activation PYD NACHT NAD FIIND PYD CARD CARD CARD CARD Caspase 1 activation ASC PRO-CASPASE 1 Pro-IL1β And pro IL18

17 1. Définition 2. Classification physiopathologie NLR Inflammasome 3. Pathologies IL-1b dépendantes Intrinsèques: CAPS (clinique-génétiquetraitement) extrinsèques

18 3/ Pathologie IL-1b dépendantes Pathologies IL1-β dépendantes intrinsèques CAPS Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques monogéniques (FMF, PAPA, DIRA, HIDS) complexes (Goutte, pseudo goutte, diabète type 2)

19 Pathologies IL1-β dépendantes intrinsèques CAPS CRYOPYRINOPATHIES AD AD/de novo sévérité de novo/ad FCAS MWS Absence de facteurs CINCA/ NOMID déclenchants Risque amylose/surdité Épisodes récurrents Déclenchés par le froid Atteinte articulaire sévère Inflammation SNC Risque amylose/surdité

20 FCU/MWS/CINCA Familial Cold Urticarial syndrome Muckle-Wells syndrome syndrome Chronique Infantile Neurologique Cutané et Articulaire Pseudo-urticaire Rash érythémateux Maculo-papuleux Migratoire NON prurigineux infiltrat péri-vasculaire à POLYNUCLEAIRES

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23 Urticaire familiale au froid (FCAS) Historique: Description en 1940 par Kile et Rusk pathologie autosomomique dominante épisodes récurrents de fièvre associé à un rash et des arthralgies déclenchement par l exposition au froid

24 Description des accès inflammatoires: Age de début: Précoce (premières semaines de vie ou dès la naissance) Facteurs déclenchants Exposition généralisée au froid air conditionné +++, air humide, saison délai 30 min à 10h Signes cliniques épisodes paroxystiques inflammatoires Durée maximum 24 heures

25 Signes biologiques Syndrome inflammatoire biologique pendant les poussées paroxystiques Pronostic Globalement bon Cas exeptionnels d amylose Diagnostic différentiel Urticaire au froid acquis

26 symptômes durant les épisodes paroxystiques éruption cutanée fièvre arthralgies conjonctivite sueurs somnolence céphalées sentation de soif nausées fréquence 100% 89 à 100% 93 à 100% 42 à 85% 39 à 72% 39 à 67% 50 à 58% 33 à 67% 44 à 56% Adapté de Hofman et al

27 Syndrome de Muckle-wells Historique: Description en 1962 par T. Muckle et M. Wells affection autosomique dominante épisodes récurrents de fièvre + éruption urticarienne se compliquant d une surdité +/- amyloïdose rénale

28 Description clinique Age de début: Précoce ++mais quelques cas à début tardif Facteurs déclenchants Rien de précis ou Influence climatique, changement de temps, chaleur Signes cliniques Épisode inflammatoire de durée et fréquence variable poussées inflammatoires bien définies, cycle cyrcadien+++

29 Signes cutanés Fièvre Signes articulaires Signes occulaires Signes biologiques Complications Pemanent ou en poussée Élevée, modérée, absente Sensation de malaise, fatigue Arthralgies ou arthrites Mono ou pauci articulaire Non érosive Conjonctivite Uvéite Syndrome inflammatoire en poussée ou permanent Surdité de perception (70%) Amyloidose (25%)

30 CINCA/NOMID Historique Première description syndromique par AM Prieur De novo (familial AD) rash atteinte articulaire méningite aseptique

31 Typiquement, maladie chronique non cyclique symptômes permanents Début précoce +++, dès la naissance ou pré-natal (prématurité, dysmaturité, infiltrat du placenta et des membranes à polynucléaires) Signes cutanés Fièvre : rare, absente Fatigue chronique

32 Signes articulaires Arthralgies/arthrites 70 % des cas Arthropathies Hypertrophiantes 30% des cas Grosses articulations: Genoux+++, chevilles, coudes, poignets Contractures, douleurs Impotence fonctionnelle

33 Contractures Douleurs Impotence fonctionnelle remaniements épiphysaires et métaphysaires des os longs hypertrophie des cartilages de croissance

34 Aspect radiologique 2 ans 6 mois 3 ans 9/12

35 5 ans 6 ans 8 ans

36 Atteinte du système nerveux central Méningite chronique à polynucléaires Symptomes variables: Céphalées, vomissement (HTIC) OP au fond d oeil Retard mental Convulsion Macrocranie, retard fermeture de la fontanelle

37 Ponction lombaire Augmentation de la cellularité (polynucléaires) Augmentation de la protéinorachie Augmentation de la pression d ouverture du LCR Imagerie cérébrale: Inflammation des méninges Calcifications Atrophie cérébrale

38 Atteinte neuro-sensorielle Ophtalmologique: Oédeme papillaire, Papillite Atrophie optique, Cécité (25%) Uvéite (30%) Conjonctivite Surdité de perception: début dans l enfance ou adolescence très fréquente (> 80%) Amyloidose (20-30%) Syndrome inflammatoire biologique permanent Retard de croissance staturo-pondéral ++

39 Episods of fever, skin rash Cold triggering Articular involvement Neurological involvement Growth failure Failure to thrive Dysmorphism Deafness amyloidosis FCAS MWS CINCA/NOMID

40 Gène CIAS1 Expression dans les PNN et les monocytes CRYOPYRINE/ PYPAF1/NALP3 pyrin domaine de «mort» LRR NBS/NACHT Site de fixation pour l ATP Hétérogénéité génétique: rares cas de FCAS/ MWS non mutés, 40% de CINCA non mutés formes mosaiques

41 V198M L264F Q306K H358R E354DA374N L305P L353P A352V G301D A439V A439T F523L F523C F443L R488K E627G G569R CRYOPYRINOPATHIES T859C PYRIN CINCA FCAS MWS R260W R260P R260L V262A D303G D303N NBS/NACHT I334V T348M F309S V351M V351L T436I T436N M406I T405P LRR Y570C G755A L632 F573S F M662T Mutation gains de fonction CIAS1 (NALP3) FIIND PYD NACHT PYD NACHT CARD PYD CARD CARD CARD IL1/18

42 Cell membrane INACTVE CRYOPYRIN Bacterial RNA, MDP, uric acid crystals CARDINAL IL1β And IL18 PYD NACHT NAD Cryopyrin Activation PYD NACHT NAD FIIND PYD CARD CARD CARD CARD Caspase 1 activation ASC PRO-CASPASE 1 Pro-IL1β And pro IL18 Cryopyrin inflammasome

43 Implications thérapeutiques Compréhensions physiopathologiques Dysrégulation de la production d IL-1 IL-1 récepteur antagoniste: efficacité +++

44 ANAKINRA (KINERET) IL-1RA recombinant IL-1RA ½ vie courte 1 Injection sous cutanée /j

45 FCAS MWS CINCA/NOMID Hawkins P et al, NEJM 2003 Hoffman et al, Lancet 2004 Goldbach-Mansky et al, NEJM 2006 dose 1 mg/kg/j 100 mg/j 3 à 5 mg/kg/j Sd inflam Surdité de perception amyloidose

46 Rilonacept :IL1-Trap Étude randomisée dans FCAS MWS adultes (47 patients) : bonne efficacité, 1 injection/sem effets secondaires: réactions locales 2 décès! Approuvé par le FDA pour FCAS/MWS AZC885-Canakinumab: Ac monoclonal anti 1L1- injection/2 mois! AMM dans FCAS/MWS

47 Rilonacept (IL1-Trap, Arcalyst) 47 patients adultes atteints de CAPS rilonacept 160 mg /sem. SC Hoffman et al, Arth Rheum 2008

48 FCAS MWS Infections peu sévères 10%-1 décès pneumocoques! Approuvé par le FDA pour traitement FCAS/MWS

49 Canakinumab (Ilaris) Canakinumab 35 patients (9-34 ans) atteints de CAPS (FCAS-MWS) canakinumab 2 mg/kg /8 sem. SC

50 Complete response rate (%) Day 8 94 Day 15 Before injection 24 h after injection Median CRP (mg/l) Part 1 * baseline Start of part 2 Canakinumab Canakinumab or placebo Start of part 3 ** End of study Canakinumab Canakinumab Placebo Bonne tolérance mais Prudence AMM > 4 ans

51 Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques FIEVRE MEDITERRANEENNE FAMILIALE Mutation MEFV (pyrine/merenostrine) AR Population méditerranéenne Accès fébrile Inflam. des séreuses Risque d amylose Pyrine B-Box Zinc finger Coiled coil domain B30.2

52 Fonction pro-inflammatoire Mutation gain de fonction Pyrine Pyro ptosome IL1/18 apoptose 2 théories opposées FIIND Pyrine PYD NACHT CARD PYD CARD CARD CARD IL1/18 Fonction anti-inflammatoire Mutation perte de fonction ASC

53 Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques PAPA Syndrome Mutation CD2BP1/PSTPIP1 Pyrine Pyro ptosome Interaction avec la pyrine Mutation gain de fonction CD2BP1 FIIND Pyrine PYD NACHT PYD CARD CARD CARD CARD IL1/18 ASC

54 Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques DIRA Défaut en interleukin 1 recepteur antagonist N Engl j M, 360, 2009

55 Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques Acetyl CoA Mevalonic acid HIDS Défaut en mévalonate kinase Mevalonate kinase 5-Phosphomevalonic Acid Acides isoprenoiques RAC1 PI3K PKB IL1/18 cholesterol

56 FMF/PAPA sd/ FCU-MWS-CINCA FMF Mutation avec perte de fonction Trigger PAPA syndrome Mutation avec Gain de fonction Pyrine/ marénostrine CD2BP1 Activation De caspase 1 Production D Il1β cryopyrine inflammasome Modulation de Nf-kB HIDS FCU MWS CINCA apoptose Mutation avec gain de fonction

57 Pathologies IL1-β dépendantes extrinsèques Mole idatiforme récurrente AR- mutation NRLP7? CRMO SAPHO (synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis) Syndrome de majeed (LPIN2)? IL1/18 Hyperglycémie Stress métabolique IL1β Apoptose cellules β pancréas Diabète type 2 Asbeste silicose Goutte Pseudo-goutte

58 conclusions «age d or» des maladies autoinflammatoires! concept récent en plein essor Trouble de l homéostasie de l immunité innée Étude de maladies monogéniques rares élargissement du champ des connaissances Perspectives thérapeutiques nouvelles

59 Définition Classification physiopathologie NLR Inflammasome Pathologies IL-1b dépendantes Intrinsèques: CAPS (clinique-génétiquetraitement) extrinsèques