53 ème Journées de Biologie Clinique Necker Pasteur. Marc DELPECH

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1 53 ème Journées de Biologie Clinique Necker Pasteur Le 17 janvier 2011 Marc DELPECH

2 Les fièvres héréditaires

3 1945 Siegal : Péritonite paroxystique bénigne 1948 Reinman : Description d un groupe hétérogène d affections cycliques 1951 Cattan : Description de la maladie périodique 1958 Heller : Fièvre Méditerranéenne Familiale, critères de diagnostic 1967 Sohar La FMF est une maladie héréditaire édi i à transmission autosomique récessive 1992 Pras : Localisation du gène sur le bras court du chromosome 16

4 Fièvre méditerranéenne familiale Autosomique récessive Accès paroxystiques fièvre polysérite monoarthrite dermohypodermite splénomégalie Amylose inflammatoire AA rein tube digestif cœur thyroïde

5 La fièvre hibernienne, renommée ultérieurement TNFRSF1A Associated Periodic Syndrome (TRAPS) Le syndrome d hyper Ig-D (HIDS) Le syndrome de Muckle et Wells (MWS)

6 Fièvres récurrentes héréditaires FMF MWS TRAPS Durée accès (j) HIDS 3-7 Douleurs abdo. Douleurs artic. Signes cut (rash) urticaire ++ rash ++ Amylose Surdité Colchicine +? - - Transmission A.R A.D A.D A.R

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9 SEFARADES A 5 G AAA9 (18) ARABES A 5 G AAA TURCS A 5 G AAA ARMENIENS A 5 G AAA ARMENIENS N6 A 6 A A ARMENIENS N6 C 5 A A DRUZES N6 C 4 A A ARABES C 5 A A

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11 Un consortium français Marenostrine Un consortium international Pyrin

12 bzip B-box coiled-coil NLS B interaction ADN-protéine: bzip

13 La famille des protéines B30-2 bzip B-box coiled-coil B30-2 marénostrine Ring F rfp, Ro/SSA Staf-50 mid1 rpt-1

14 Expression de MEFV au cours de la différentiation granuleuse (cellules HL-60) heures MEFV β actine Tidow N, 2000

15 R42W A89T L110P E148V E167D E148Q E230K T267I P369S Q440E F479L I591T R653H S675N G678E M680I M680L T681I Y688X 692delI M694V M694I 694delM K695R V704I V726A A744S R761H

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17 2 i 1 i 0 i 2 mutations 1 mutation 0 mutation 45% 15% 40%

18 Pseudo-dominance Un autre gène responsable d un syndrome similaire

19 Cazeneuve et al Am J Hum Genet :88-97

20 V726A M694V/V726A M694V/M680I M680I/V726A M694V/V726A M694V/M680I M694V M694V/M680IM680I/M680I M694V/M680I Cazeneuve et al Am J Hum Genet :88-97

21 Juifs sépharades 37% Juifs ashkénases 8% Turcs 12% Arabes 10% Arméniens Arménie 24% Californie 0%

22 Amylose AA/génotype MEFV Etude faite chez des Arméniens souffrant de FMF et d amylose AA et non traités par la colchicine M694V/M694V 10/10 M694V/V726A 1/8 M694V/M680I 2/4 M680I/V726A 2/3 V726A/V726A 1/3 Cazeneuve et al Am J Hum Genet :88-97

23 Facteurs de risque d'amylose dans la FMF malades atteints Odd's ratio p d'amylose damylose génotype MEFV M694V/M694V 9 V 58,5 (24/41) 6,8 (2,7-17,8), 0,0001 autres 24,0 (24/96) 1 sexe H 43,5 (35/80) 4,0 (1,5-18) 0,003 F 21,11 (12/57) 1 génotype SAA1 α/α 59,5 (22/37) 6,9 (2,5-19) 0,001 autres 25 (25/100) 1 Cazeneuve et al, 2000

24 Fièvre périodique avec hyper IgD 16 familles Analyse de liaison génétique Localisation du gène en 12q24 Un gène candidat codant la mévalonate kinase dont le déficit complet est la cause de l acidurie mévalonique

25 Acidurie mévalonique/hids activité de la MVK mévalonaturie normale 100% nulle HIDS 10% élevée au cours des accès acidurie <1% élevée en mévalonique permanence

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27 MUTATIONS DE LA MEVALONATE KINASE 397 aa ARNm 1,9 kb 43 kda gène > 18kb 11 exons Délétion exon 1 Délétion exon 4 acidurie mévalonique H20P T243I L264F L265P I268T N301T V310M A334T PTS 2 fixation ATP KE # E 193 D 204 #### # # # # K13X H20P H20N L39P W62X S135L A148T Y149X G202R R277CG326R T209A S272 R215QF G309S P167L I268T V377I

28 Acidurie mévalonique/hids Acidurie mévalonique HIDS

29 Acétoacétyl-CoA Acétyl-CoA HMG CoA Mévalonate kinase Mévalonate 5-Phosphomévalonate Farnésyl Cholestérol l Dolichol l Ubiquinone Hème

30 Fièvre Hibernienne 7 familles Analyse de liaison génétique Localisation du gène en 12p13 Un gène candidat codant le récepteur TNFRSF1A McDermott 1999, Cell

31 TNFRSF1A CRD1 CRD2 CRD1 S-S S-S S-S CRD3 VCPQGKYIHPQNNSI C CTKCHKGTYLYND CPGPGQDTDC R CRD4 CRD2 Y20H H22T S-S C30S C30R C33Y C33G S-S C43Y P46L S-S T50M C52F Death Domain ECESGSFTASENHLRHCLSCSKCRKEMGQVEISSCTVD RDTVC C55S L67P C70Y S86P C88R C88Y R92P C96Y R92Q

32 Dans le même article Mc Dermott et D. Kastner proposent le terme de syndrome auto-inflammatoire pour désigner les fièvres héréditaires

33 Syndrome de Muckle-Wells Accès paroxystiques fièvre 38 C urticaire arthrites conjonctivite Amylose inflammatoire AA rein tube digestif thyroïde Surdité de perception

34 Urticaire au froid familiale ou FCAS: familial cold autoinflammatory syndrome Autosomique dominante Début dans l enfance Survient plusieurs heures après une exposition générale au froid Durée en heures ou jours Éruption maculopapuleux Fièvre Arthralgies Conjonctivite

35 Syndrome de Muckle-Wells 3 familles Analyse de liaison génétique Localisation du gène en 1q44 Co-localisation avec l urticaire au Co-localisation avec l urticaire au froid familial (FCU)

36 La cryopyrine Gène CIAS1/NALP3/PYPAF1

37 Muckle et Wells (MWS) Urticaire au froid familial (FCU) Chronic neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA) / (neonatal- onset multisystem inflammatory disease) (NOMID) Génes modificateurs

38 Responsables de formes dominantes Responsables de formes récessives

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40 Structures de protéines contenant un domaine Pyrin Marenostrin/Pyrin Pyrin b zip B box B30.2 ASC Apoptosis poptosis-associated Pyrin CARD Speck-like protein containing a Caspase recruitment domain Cryopyrin Pyrin NBD LRR

41 Colocalisation pyrine/asc ASC pyrine pyrine/asc Richards N, 2001

42 Interaction pyrine/asc pyrine pyrine ASC ASC avant arrière Richards N, 2001

43 Voie de signalisation de la Pyrin/Marenostrine Marenostrin/Pyrin Pyrin b zip B box B30.2 ASC CARD Pyrin Caspase-1 activation IL-1β processing and secretion Apoptosis Inflammation

44 Voies de signalisation impliquant la Cryopyrine Pyrin ASC CARD Pyrin Cryopyrine NBD LRR Caspase-1 activation IL-1β processing and secretion Apoptosis Inflammation

45 Voies de l inflammation et de l apoptose TNFα TNFR-I IL1R-II IL-1β membrane cellulaire cascade des caspases apoptose pp - MAP3K MAP2K MAPK AP-1 NIK IKKα/ β NFκB NFκB IKββ IKβ noyau P AP-1 NFκB régulation de la transcription de gènes cibles inflammation

46 L inflammasome

47 Ils conduisent à l activation des interleukines IL-1β, IL-18 et IL-33 et donc à l inflammation

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50 R42W A89T L110P E148V E167D E148Q E230K T267I P369S Q440E F479L I591T R653H S675N G678E M680I M680L T681I Y688X 692delI M694V M694I 694delM K695R V704I V726A A744S R761H

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53 TNFRSF1A CRD1 CRD2 CRD1 S-S S-S S-S CRD3 VCPQGKYIHPQNNSI C CTKCHKGTYLYND CPGPGQDTDC R CRD4 CRD2 Y20H H22T S-S C30S C30R C33Y C33G S-S C43Y P46L S-S T50M C52F Death Domain ECESGSFTASENHLRHCLSCSKCRKEMGQVEISSCTVD RDTVC C55S L67P C70Y S86P C88R C88Y R92P C96Y R92Q

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55 Acétoacétyl-CoA Acétyl-CoA HMG CoA Mévalonate kinase Mévalonate 5-Phosphomévalonate Farnésyl Geranyl-Geranyl Cholestérol l Dolichol l Ubiquinone Hème

56 TRAPS FMF MWS/FCU/CINCA fièvres récurrentes héréditaires Maladie de maladies ldi Crohn inflammatoires multifactorielles implication de voies communes de l inflammation

57 Anti TNF : etanercept (Enbrel ), Anti-IL-1 : anakynra (Kinerel ), Canakinumab (Ilaris ),

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59 Arthrite granulomateuse, kystes synoviaux géants, uvéite, lésions cutanées, camptodactylie Maladie à transmission autosomique dominante Mutations dans la région du gène NOD2 codant le domaine NBD

60 Polymorphismes dans la région du gène NOD2 codant le domaine LRR

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62 Protéine phosphorylée sur une tyrosine Interagit avec la Pyrine Interagit avec des tyrosine phosphatases de type PEST et c-abl Les mutations E250Q ou A230Tde PSTPIP1 sont responsables su syndrome PAPA (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne), ces mutations accroissent l interaction de PSTPIP1 avec le domaine Pyrin de la protéine MEFV

63 Ostéomyélite chronique récurrente multifocale, anémie Transmission autosomique dominante Mutation du gène LPIN2 de fonction inconnue

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65 Annu. Rev. Immunol 2009, 27:

66 Premières homologies structurales caractérisées dans des protéines impliquées dans des maladies inflammatoires Marenostrin/Pyrin Maladies MEFV Pyrin b zip B box B30.2 FMF ASC Pyrin CARD Cryopyrin Pyrin CIAS1/NALP3/PYPAF1 NBD LRR MWS/FCU/CINCA NOD1 CARD NBD LRR NOD2 CARD CARD NBD LRR Maladie de Crohn, Syndrome de Blau

67 Annu. Rev. Immunol 2009, 27:

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71 150 environ chez l homme

72 Et qui donc peuvent titrer les protéines à domaine Pyrin

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74 à l immunité innée Première ligne de défense contre les agents infectieux

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76 Annu. Rev. Immunol 2009, 27:

77 Le processus inflammatoire dans la Goutte élucidé

78 Annu. Rev. Immunol 2009, 27:

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