Phase I Trial of Anti-VEGF/ Anti-angiopoietin 2 Bispecific Antibody RG7716 for Neovascular AMD

Dimension: px

Commencer à balayer dès la page:

Download "Phase I Trial of Anti-VEGF/ Anti-angiopoietin 2 Bispecific Antibody RG7716 for Neovascular AMD"

Gabriel Blanchette
il y a 5 ans
Total affichages :

PhD-Clinical Development, Neuroscience, Ophthalmology, and Rare Diseases, Disease Therapeutic Area, Roche

1 Phase I Trial of Anti-VEGF/ Anti-angiopoietin 2 Bispecific Antibody RG7716 for Neovascular AMD Usha Chakravarthyet Al -Eye and Ear Clinic, Royal Victoria Hospital, Belfast, United Kingdom Dietmar Schwab, PhD-Clinical Development, Neuroscience, Ophthalmology, and Rare Diseases, Disease Therapeutic Area, Roche Pharma Research and Early Development, Roche Innovation Center, Basel, Switzerland. L. Debillon, Dr Ohayon Service du Pr SOUIED

2 Rationnel VEGF traitement de référence dans la DMLA exsudative Problème : injections répétées pour maintenir AV Perte du gain de vision au cours du temps si récidive Nécessité de nouvelles thérapies

Angiopoïétine 1 et 2 Angiopoiétine 1 : Stimule la phosphorylation du Récepteur Tie2 Stabilise la vascularisation Angiopoiétine 2 : Inhibe la phosphorylation de Tie2 Antagoniste de l angiopoiétine 1

3 Angiopoïétine 1 et 2 Angiopoiétine 1 : Stimule la phosphorylation du Récepteur Tie2 Stabilise la vascularisation Angiopoiétine 2 : Inhibe la phosphorylation de Tie2 Antagoniste de l angiopoiétine 1 (compétition) Favorise le recrutement de péricytes + cellules musculaires lisses Supprime l exsudation des vaisseaux Déstabilise l endothélium Provoque l exsudation Rends la cellule endothéliale plus sensible au VEGF

4 Angiopoïétine 1 et 2

5 Anticorps RG 7716 Immunoglobuline (Ig G) Anticorps monoclonal liant simultanément le VEGF et l angiopoiétine 2 (CrossMAb) 2 antigen-binding domains différents

6 Méthode : Design de l étude Etude multicentrique Non randomisée Ouverte En groupe parallèles Menée de décembre 2013 à Février 2015

7 Critères d inclusion / exclusion Inclusion Exclusion > 50 ans Hémorragie sous rétinienne impliquant la fovéa ou >50% de la zone totale de la lésion Diagnostic confirmée de DMLA NVC non liés à la DMLA MAVC entre 20/40 et 20/400 (Snellen) Preuve d exsudation lié à un NVC Liquide intrarétinien / DSR / DEP 3 IVT d anti VEGF dans les 6 derniers mois (dernière IVT depuis plus de 4 semaines avant inclusion) Déchirure de l EP maculaire Fibrose importante Atrophie impliquant la fovéa PDT ou laser dans les 3 mois précédent IVT de corticoïdes ou implant dans l année précédente

8 Méthode : Groupes Dose unique Doses multiples 0,5mg 1,5mg 3mg 6mg 3mg 6mg 0 M1 M2 Consultation de suivi à J3, J7, S2, S4, S8 et S12 Cs à J+7 post IVT et S2, S4, S8 et S12 après la dernière

(pharmacocinétique) recueil des traitements concomitants Angiographie

9 Méthode : protocole A chaque consultation : constantes MAVC effets indésirables PIO LAF sensibilité aux contrastes SD OCT bilan sanguin (pharmacocinétique) recueil des traitements concomitants Angiographie fluo/icg à S4 et S12 pour le groupe dose unique et à S8, S12 et S20 dans le groupe injections multiples

10 Critère principal Evaluer la sécurité d IVT simple ou multiple de RG7716 chez des patients atteints de DMLA exsudative

11 Critères secondaires Evolution de la MAVC par rapport à baseline Evolution de l épaisseur centrale de la rétine par rapport à baseline Pharmacocinétique

12 Résultats : 24 patients inclus 12 (groupe dose unique) 12 (groupe doses multiples) 3 (0,5mg) 3 (1,5mg) 3 (3mg) 3 (6mg) 6 (3mg) 6 (6mg)

13 Résultats : caractéristiques des patients

14 Résultats : Sécurité et tolérance

15 Résultats : effets secondaires oculaires Effets secondaires mineurs Sauf un événement moyennement sévère (groupe MD, 3mg) : douleur oculaire résolutive sous paracétamol Une BAV inexpliquée : perte de 27 lettres après 112 jours ; liquide intrarétinien remontée de 14 lettres sans traitement supplémentaire.

16 Résultats : effets extra-oculaires

17 Résultats : pharmacocinétique

18 Résultats : acuité visuelle

19 Résultats : CST

20 Discussion 50-66% des patients < 20/40 patients en échec de traitement par anti-vegf «classiques» gain d AV Cibler 2 molécules de la voie de l angiogénèse simultanément pourrait être plus efficace Mais échec du Fovista

21 Discussion : sécurité Sur modèle de souris mutée sans angiopoiétine 1 et 2 a montré que l inhibition de la voie de Tie2 conduisait à un phénotype de glaucome congénital. Mais RG7716 hautement sélectif pour angiopoiétine 2 Dans l étude : augmentation de PIO davantage lié au volume injecté qu au produit (0,1mL dans le groupe 6mg) Risque théorique de baisse de la PA car activation de Tie2 entraine une libération de NO (vasodilatation) pas d effet systémique majeur

22 Discussion : efficacité Possible amélioration de l AV et de la CST liée à la fréquence des IVT Possible effet d une dose plus importante d anti-vegf car 6mg de RG7716 = 2mg Ranibizumab Patients traités depuis longtemps par anti-vegf avec réponse médiocre pourrait avoir une expression d angiopoiétine 2 prédominante

23 Conclusion Points forts : Pas d effet secondaire grave Semble efficace sur des patients sévères Physiologie intéressante Limites Pas une étude d efficacité Lien des effets infésitables laissés à l appréciation des investigateurs Peu de patients

24 Merci de votre attention

Documents pareils

AJO/ BJO/ Retina Oct 2014 Par Wilfried Minvielle

AJO/ BJO/ Retina Oct 2014 Par Service du Professeur E. Souied Ophtalmologie Centre Hospitalier Intercommunal de Creteil Objectif Déterminer l inocuité du laser diode micropulse transfovéolaire dans l'œdème